Нови принципи и препоръки на Европейската лига срещу ревматизма - European League Against Rheumatism – EULAR за лечение на подагра бяха публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases.

Нови принципи и препоръки на Европейската лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism – EULAR) за лечение на подагра бяха публикувани в списание *Annals of the Rheumatic Diseases. Работната група гласува единодушно за ревизия на всички елементи на указанията от 2006, в резултат на което предходните препоръки са променени, за да включат новите налични медикаменти и натрупаните данни за утвърдените терапии.

Общи принципи на лечение:

Всеки пациент с подагра трябва да бъде информиран за патофизиологията на заболяването, възможността за ефективна терапия, асоциираните съпътстващи заболявания, принципите на лечение на подагрозния пристъп (острия подагрозен артрит) и елиминиране на уратните кристали чрез доживотно поддържане на ниски стойности на серумните нива на пикочната киселина (SUA - serum uric acid) под таргетните стойности. Установено е, че лечението на подаграта все още не е оптимално в голяма част от пациентите. Резултатите от скорошни проучвания показват, че помалко от половината от болните получават урат-понижаваща терапия (ULT - urate-lowering therapy), а тези които провеждат лечение са на недостатъчно ефективна доза.  
Допълнително, едно обсервационно проучване показва, че адекватното обучение на болните увеличава придържането към ULT, което води до по-висок процент (92%) на ефективно лекувани пациенти за 12 месеца. Поради това, обучението на болните с подагра, което в предходните препоръки е било обединено с насоките за промяна в начина на живот, е отделено в самостоятелен принцип.  
Всеки пациент с подагра трябва да получи адекватна консултация за начина на живот – при необходимост редуциране на тегло, избягване на алкохол (особено бира и концентрати), подсладени напитки, прекомерен прием на месо, животински вътрешности и морска храна. Трябва да се препоръчва консумацията на нискомаслени млечни продукти и редовни физически упражнения.
След издаването на предишните препоръки, няколко проучвания потвърдиха, че редуцирането на теглото (чрез диета или бариатрична хирургия при високостепенно затлъстяване) е ефективно за намаляване на нивата на SUA. Нещо повече, редовната физическа активност може да намали свързаната с хронична хиперурикемия смъртност.

Допълнително, доказано е, че прекомерният прием на месо и алкохол повишава риска както за влошаване на хиперурикемията, така и за появата на остър пристъп на подагра. Идентифицирани са и други модифицируеми рискови фактори като подсладени напитки, богати на фруктоза храни и портокалов или ябълков сок. Обратно, според епидемиологичните проучвания, консумацията на кафе и череши се асоциира негативно с развитието на подагра, а черешите може да намалят и честотата на острите подагрозни пристъпи. Изследванията откриват и обратна връзка между приема на млечни продукти и уратните нива, особено на обезмаслено мляко и нискокалорично кисело мляко, което вероятно се дължи на урикозуричните им свойства.  Всеки пациент с подагра трябва да се проследява за асоциирани съпътстващи заболявания и сърдечносъдови рискови фактори, като бъбречна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, инсулт, периферна артериална болест, затлъстяване, хиперлипидемия, артериална хипертония, диабет тип 2 и тютюнопушене, чието лечение трябва да бъде неразделна част от комплексната терапия на подагра.

Редица проучвания показват, че хиперурикемията и подаграта (уратната артропатия) се асоциират с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). В едно популационно проучване в САЩ, честотата на ХБЗ (стeпен =/>2) при пациенти със SUA >/=594.9 mcmol/l и при болни с подагра е съответно 86 и 53%. Ето защо, скоростта на гломерулната филтрация (GFR) трябва да бъде изчислена към момента на диагнозата ХБЗ и да се мониторира редовно, заедно с измерването на SUA.

Препоръка 1: Острите пристъпи на подагра (възпалителна уратна артропатия) трябва да бъдат лекувани възможно найрано, като пациентите трябва да бъдат обучени да започнат самостоятелно лечение още при първите признаци на тяхната поява. Изборът на медикамент се основава на наличието на противопоказания, предишни прилагани лечения, време на започване на терапията след началото на пристъпа и броя и вида на засегнатите стави. Препоръчва се стратегията “хапче в джоба” (pill in the pocket) за лечение на острия подагрозен артрит при добре информираните пациенти.

Препоръка 2: Препоръчителните първа линия медикаменти за лечение на остър пристъп на подагра са:

- сolchicine (в рамките на 12 часа от началото на симптомите) в натоварваща доза 1 mg, последвана един час по-късно от 0.5 mg за първия ден и/или 
нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), плюс инхибитор на протонна помпа, ако е необходимо 
- перорални кортикостероиди (30-35 mg/ден еквивалент на prednisolone за 3-5 дни) l ставна аспирация и инжектиране на кортикостероиди (особено при пациенти с моноартрит на лесно достъпна става)
- Колхицин и НСПВС*** трябва да се избягват при пациенти с тежка степен на ХБЗ (GFR<30 ml/min), а сolchicine не трябва да се прилага и при болни на лечение с мощни Р-гликопротеин- и/или CYP3A4-инхибитори като cyclosporin, clarithromycin, verapamil и ketoconazole, тъй като се повишава плазмената му концентрация и риска за сериозни странични ефекти.

Тази насока обединява препоръки 4-6 от указанията от 2006 г., като посочва колхицин, НСПВС и кортикостероидите (КС) за основни терапевтични решения за лечение на острия подагрозен артрит (без да приоритизира някое от тях поради липса на преки сравнителни доказателства), но за разлика от предходните, настоящите указания препоръчват комбинирана терапия - например колхицин и НСПВС или колхицин и КС при пациентите с много тежка остра подагра със засягане на много стави. Едно двойно-сляпо, рандомизирано проучване при пациенти с подагра от първичната помощ показа, че за лечение на остър подагрозен артрит преднизолон (35 mg/ден за 5 дни) е еквивалентен на naproxen (500 mg два пъти дневно за 5 дни). Друго скорошно проучване също показа, че проралният преднизолон (30 mg/ден за 5 дни) е с аналгетична ефективност, равна на тази на indomethacin. Изследването AGREE* демонстрира, че когато се приема в рамките на 12 часа от началото на острия подагрозен пристъп, приложената от самия пациент ниска доза колхицин (1.8 mg) е толкова ефективна, колкото високата доза (4.8 mg), но с профил на безопасност, сравним с този на плацебо.

Препоръка 3: При пациенти с чести рецидиви на остра подагра и противопоказания за лечение с колхицин, НСПВС и КС (перорални и интраартикуларни), могат да се използват интерлевкин (IL)-1 блокери. Наличието на инфекция е контраиндикация за приложението им (поради риск за сепсис), а ULT трябва да се дозира, за да се постигне таргетната урикемия веднага след овладяването на пристъпа с IL-1 блокера. Установено е, че IL-1ß играе ключова роля в асоциираното с кристали мононатриев урат (MSU - monosodium urate) възпаление. Две рандомизирани клинични проучвания (RCT) показват, че антиIL-1ß моноклоналното антитяло canakinumab (150 mg подкожно, една доза) превъзхожда triamcinolone acetonide (40 mg подкожно, една доза) за намаляване на болката при пациенти с пристъп и противопоказания, непоносимост или липса на отговор към НСПВС и/или колхицин. Въпреки липсата на RCT, докладваните клинични случаи показват, че тридневното подкожно приложение на anakinra 100 mg може да бъде ефективно за намаляване на болката при пациенти с остър подагрозен пристъп. За разлика от него, резултатите от RCT не демонстрират по-голяма клинична полза от една подкожна инжекция rilonacept 320 mg (разтворим рецепторен фузионен протеин, свързващ IL-1alpha и IL1beta), в сравнение с пероралния прием на indomethacin (50 mg, три пъти дневно в продължение на 3 дни)

Препоръка 4: Профилактиката срещу пристъпите на подагра трябва да бъде подробно обяснена и обсъдена с пациента. Тя се препоръчва през първите шест месеца на ULT, като препоръчителното профилактично средство е колхицин 0.51 mg/ден, доза, която трябва да бъде намалена при пациенти с нарушена бъбречна функция. В случаи на бъбречно увреждане или лечение със статини, трябва да се има предвид потенциалната невротоксичност и/или мускулна токсичност на профилактичния колхицин. Едновременното предписване на колхицин и мощни Pгликопротеин и/или инхибитори на CYP3A4 също трябва да се избягва. При противопоказание или липса на поносимост, трябва да влезе в съображение профилактиката с ниска доза НСПВС. Дисперсията на кристалите MSU по време на началната фаза на депозитно разтваряне може да доведе до по-чести остри пристъпи и да допринесе за лошото придържане към терапията. В препоръките от 2006 (точка 11) се споменава, че профилактичното лечение трябва да се прилага по време на първите месеци на ULT. Оттогава са натрупани данни от пилотни проучвания с febuxostat срещу фиксирана доза allopurinol (300 mg) които показват, че профилактиката на пристъпите с ниска доза колхицин (0.6 mg/ден) или ниска доза НСПВС (naproxen 250 mg два пъти дневно) в продължение на до 6 месеца е с поголяма ефективност, отколкото тази за 8 седмици, без увеличаване на нежеланите събития. Въпреки това, започването на профилактика трябва да се обсъди с всеки пациент. Едно проучване установи, че при обучение на болните и бавно титриране към по-високите дози ULT, най-вече allopurinol, много от пациенти не са избрали да провеждат профилактика и не са били със значимо повисока честота на пристъпите. Две RCT са установили, че ниските дози colchicine при пациенти с анамнеза за коронарна болест, може да намалят честотата на сериозните сърдечносъдови събития.

Препоръка 5: ULT трябва да се дискутира още при поставянето на диагноза подагра. ULT е показана при всички пациенти с рецидивиращи пристъпи (>/=2/година), тофи, уратна артропатия и/или бъбречно-каменна болест. Стартирането й е препоръчително скоро след 
диагностициране на подагра при пациенти в млада възраст (<40 години) или с много високи нива на SUA (>480 mmol/l) и/или придружаващи заболявания (хронично бъбречно заболяване, артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност). ULT спомага за разтварянето на кристалните депозити и изчезването на признаците на подагра, при условие, че урикемията се поддържа в таргетни граници. Данните от големи проучвания показват, че адекватната ULT намалява честотата на подагрозните пристъпи, размера и броя на тофите и улеснява тяхното изчезване и след разтварянето на всички кристали, профилактира тяхното рецидивиране. За разлика от насоките от 2006, които препоръчват започване на ULT само при пациенти с тежки клинични данни, като рецидивиращи остри пристъпи и тофи, настоящите указания препоръчват стартиране на ULT скоро след първата изява (в повечето случаи след първия пристъп), тъй като отлагането до следващ или по-следващ рецидив излага пациентите на повисоко кристално натоварване, по-трудно разтваряне и продължителна хиперурикемия, които могат да увредят сърдечносъдовата система и бъбреците. Тази препоръка се базира на мнението на експертите и на данните от проучвания, доказващи ползата от инхибиторите на ксантиноксидазата (XOI) при пациенти с повишен сърдечносъдов и бъбречен риск. Ранното лечение на пациентите с придружаващи заболявания се подкрепя от проучване при голяма кохорта от болни с подагра, което показва, че хипертонията, исхемичната болест на сърцето и хроничните бъбречни заболявания се асоциират  повишен риск за рецидив на острите пристъпи. Младата възраст при началото на подаграта също е маркер за тежестта на заболяването и предполага по-ранно лечение. Липсват конкретни препоръки дали ULT трябва да се започва по време на пристъпа или след традиционните две седмици след неговото преминаване. Две малки проучвания показват, че инициирането на алопуринол по време на остър подагрозен пристъп не води до увеличаване на неговата продължителност или тежест, в сравнение със забавеното стартиране. Допълнително, алопуринол се свързва с приблизително 20% намаляване на риска за миокарден инфаркт.

Препоръка 6:  При пациенти на ULT, SUA трябва да се проследява и поддържа <360 mmol/l (<6 mg/dl). По-ниски таргетни нива на SUA (<300 mmol/l; 5 mg/dl) за подпомагане по-бързото разтваряне на кристалите, се препоръчва при пациенти с тежка подагра (тофи, хронична артропатия, чести остри пристъпи), до постигане на пълно кристално разтваряне и резолюция на подаграта. SUA<180 mmol/l (3 mg/dl) не се препоръчва в дългосрочен план. Има някои проучвания, които предполагат, че пикочната киселина може да е протективен фактор срещу различни невродегенеративни заболявания като болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер или амиотрофична латерална склероза. Предвид тези данни, не се препоръчва продължителното понижаване на SUA до <180 mmol/l (<3 mg/dl) в дългосрочен план.

Препоръка 7. Винаги трябва да се стартира с ниска доза ULT, след което да се титрира нагоре, до достигане на таргетните нива на SUA, след което през целия живот да се поддържа SUA <360 mmol/l (<6 mg/ dl). Смята се, че при SUA под това таргетно ниво не се образуват уратни кристали. Този подход може да доведе до по-малко епизоди на остри кризи по време на иницииране на лечението и да подобри придържането към терапията. След пълното разтваряне на уратните кристали, нивото на SUA трябва да се поддържа доживотно <360 mmol/l (6 mg/dl), като едно проучване показа, че при около 40% от успешно лекуваните пациенти възниква рецидив на пристъпите 5 години след спирането на ULT, поради което редовното проследяване на SUA трябва да бъде ключов аспект на лечението.

Препоръка 8: При пациенти с нормална бъбречна функция, allopurinol се препоръчва като първа линия ULT, като се започне с ниска доза (100 mg/ден) и при необходимост се увеличава със 100 mg на всеки 2-4 седмици, до достигне на таргетната урикемия. Ако таргетната SUA не може да бъде постигната с подходяща доза алопуринол, трябва да се премине на febuxostat или урикозуричен медикамент, или да се комбинира с урикозурик. Те са показани и ако алопуринол не се понася добре. Препоръката отчита ефикасността, ниската цена и безопасността на allopurinol. След 2006, две RCT потвърдиха урат-понижаващата ефективност на алопуринол (300 mg/ ден) в сравнение с плацебо. Трябва да се започне с ниска доза (100 mg/ден), за да се намалят ранните пристъпи и риска за сериозни кожни нежелани реакции (SCAR)**, който е повишен при високи начални дози, особено при пациенти с ХБЗ.
Най-често използваната доза е 300 mg/ден, но с нея не се постига таргетното ниво на SUA от 360 mmol/l (6 mg/dl) при около 30-50% от пациентите с нормална бъбречна функция. При тези болни се препоръчва повишаване на дозата, като лечението с allopurinol до 600800 mg/ден е със 75-80% успех за постигане на целите.
Febuxostat е мощен селективен непуринов XOI, одобрен в Европа в дневни дози от 80 и 120 mg. Той се метаболизира в черния дроб, като бъбречната екскреция не е основния път на елиминиране, което позволява използването му при пациенти с лека до умерена степен на ХБЗ. Кожни реакции са описани и при прем на febuxostat в пилотни проучвания. Но, въпреки докладвани случаи на SCAR, последните данни не подкрепят наличието на кръстосана реактивност между двата ХОI. Затова, анамнезата за алергична реакция към алопуринол не е противопоказание за алтернативно лечение с фебуксостат, но е необходимо внимателно проследяване на тези пациенти. Урикозуриците се препоръчват, самостоятелно или в комбинация с алопуринол, при пациентите без добър контрол на урикемията при монотерапия с алопуринол, като benzbromarone (50-200 mg/ден) е по-мощен от probenecid (1-2 g/ден).

Препоръка 9: При пациенти с ХБЗ, максималната доза на allopurinol трябва да се регулира спрямо креатининовия клирънс (CrCl). Ако таргетните нива на SUA не може да се постигнат с тази доза, пациентът трябва да премине на алтернативно лечение с febuxostat или benzbromarone с или без allopurinol, освен при пациенти с GFR <30 ml/min.
Benzbromarone не се препоръчва при пациенти с GFR<30 mL/min, но може да се прилага при болни с лека до умерена степен на ХБЗ, тъй като се метаболизира предимно в черния дроб (риск за хепатотоксичност).

Препоръка 10: При пациенти с кристална, тежка, инвалидизираща хронична подагра с тофи и лошо качество на живот, при които таргетните нива на SUA не може да бъдат постигнати с наличните терапии в максимална доза (включително комбинации) или има намалена поносимост към тези терапии, е показано лечение с pegloticase. Pegloticase е пегилирана уриказа, произведена от генетично модифициран щам на Escherichia coli, който катализира окислението на пикочната киселина в алантоин – поразтворим краен продукт. Неговата ефикасност е оценена в две 6-месечни, двойнослепи, плацебо-контролирани, фаза 3 проучвания, които показват, че процентът на отговорилите (SUA<360 mmol/l) е средно 42% от получавалите pegloticase 8 mg на всеки 2 седмици срещу 0% при плацебо.
Алергични реакции, вероятно свързани с образуването на антитела срещу pegloticase, са били наблюдавани при около 25%. Предвид профила на безопасност и данните за ефикасност на пеглотиказа при пациенти с рефрактерна подагра, работната група препоръчва нейното приложение при пациенти с клинично тежка кристална подагра, които не могат да бъдат овладяни с конвенционална ULT, включително комбинация от XOI и урикозуричен медикамент.

Липсват точни препоръки за продължителността на лечението с pegloticase. Въпреки това, според консенсуса, трябва да се обсъди преминаване, при възможност към перорална ULT, след изчезването на всички тофи. Препоръка 11. При възникване на подагра при пациенти на бримкови или тиазидни диуретици, при възможност диуретикът трябва да се замени – за хипертония с losartan или блокер на калциевите канали; за хиперлипидемия - със статин или фенофибрат. За разлика от предходните, настоящите указания препоръчват да влезе в съображение и употребата на калциеви антагонисти при пациентите с подагра. Това се подкрепя от голямо епидемиологично проучване, което намира относителен риск за подагра, свързана с блокери на калциевите канали и losartan съответно от 0.87 и 0.81. Урикозуричните свойства на fenofibrate и статините са също документирани. 

ИЗВОД ЗА КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА:

Принципите на поведение при подагра включват лечение на острия пристъп, профилактика на повторни пристъпи и дългосрочна ULT за поддържане на таргетно ниво на пикочната киселина, при което не се отлагат уратни кристали.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

* AGREE – Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation

** SCAR - лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми, синдром на СтивънсДжонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза

*** НСПВС - нестероидни противовъзпалителни средства

Използван източник: 1. Richette P., Doherty M., Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2016;0:1–14 http://ard.bmj. com/content/early/2016/07/25/annrheumdis-2016-209707.full