В 70% от пациентите с тежки остри или хронични заболявания тиреоидният статус е променен и често се открива ниско ниво на Т3. В статията се разглежда патофизиологията, диагностиката, прогностичното значение и възможностите за терапевтично повлияване при NTI синдрома

     Дефиниция и медицинско значение. Отдавна е известно,  че плазмените  концентрации на тиреоидните хормони (ТХ) намаляват  при  гладуванe,  както  и  при  тежко протичащите   остри  и  хронични заболявания. При по-леките форми  първоначално се понижава  само  нивото на трийодтиронина - Т3, но със задълбочаване на тежестта им  успоредно с него спада и  тироксина – Т4, което се  наблюдава  при продължително гладуване, сепсис, хирургични интервенции, миокарден инфаркт, кардиопулмонален байпас и изобщо при повечето критични заболявания  лекувани в интензивните отделения (таблица 1).   Тъй  като първоначално се е допускало, че в тези случаи  пациентите  реално не са хипотиреоидни,  въпреки ниските ТХ,   е  бил въведен  термина  „еутиреоиден болестен синдром”  (euthyroid  sick syndrome).    Алтернативно  название,  утвърдило се като по-издържано от патофизиологична гледна точка е   “nonthyroidal  illness syndrome  (NTIS)”  -  синдром  на нарушения в  метаболизма   и  регулацията  на тиреоидните хормони  при  нетиреоидни  заболявания.   Пациентите с NTIS  преморбидно  не са имали  нарушена щитовидна функция,  но по време на критични заболявания  техните  тиреоидни изследвания  претърпяват  специфични  отклонения  в зависимост от  фазата,  тежестта  на  патологичния процес  и прилаганото  медикаментозно лечение.   Приема се,  че настъпилата тиреоидна  алостаза1  е  адаптивно състояние  вследствие  дисрегулация на тиреотропния  feedback  контрол2,  където T3 и T4  са с „необичайни”  нива,  а  тиреоидната функция е непроменена. Нерядко при  NTIS   има отклонения  и в другите ендокринни оси – например,  може да се понижат концентрациите на гонадотропините и половите хормони,  а  нивото на кортизола  драматично да се покачи. 

      При  по-малка част от болните с NTIS  обаче  критичните  заболявания  се развиват на фона на  предшестваща или настояща тиреоидна  патология  и  тогава  преценката  на тиреоидния статус    е  много затруднена,   даже невъзможна,  от което възникват диференциално-диагностични, терапевтични  и прогностични проблеми.

     По литературни данни  синдромът на ниския Т3 (low T3 syndrome) се регистрира при 70% от възрастните пациенти хоспитализирани за спешни критични състояния.  В 30% от тях това нарушение е транзиторно и нивото на Т3 се нормализира около месец след изписване от болницата. Данните от 7-годишно проспективно проучване при 404 хоспитализирани  болни >65 годишна възраст по повод тежки заболявания, съпътствани с NTIS,  разкриват обаче,  че NTIS  се отразява неблагоприятно върху  дългосрочната смъртност.  Обръща се внимание на факта, че  ниското ниво на  Т3   корелира  както с леталитета от всички причини,  така  и  с този от сърдечно-съдови такива  (P.Iglesias et al., 2013).

Таблица 1.  Медицински и фармакологични причини за отклоненият в  тиреоидните  изследвания  при  NTIS

Заболявания

Остър миокарден инфаркт            

Мозъчен инсулт

Хронична сърдечна недостатъчност

Остра бъбречна недостатъчност

Чернодробна цироза

Лимфоми и левкемии

Апластична анемия

Онкологични заболявания

Остра респираторна недостатъчност

ХОБББ1

Белодробна туберкулоза

Кетоацидоза

Уремия

Колагенози

Остра интермитентна порфирия                                                                                                                                                      Остри психози

Хирургични

Остро и хронично увреждане на гръбначния стълб

Голяма травма

След холецистектомия

Инфекции
Вирусни хепатити

Напреднала фаза на  СПИН

Малигнена средиземноморска треска

Сепсис и интоксикации

Други причини

Продължителна туберкулостатична терапия

Трансплантация на костен мозък

Кардиопулмонален байпас

Хемодиализа

Хипотермия

Тежки интоксикации

Хроничен алкохолизъм

Лъчева болест

Фармакологични причини

Инхибитори на конверсията на T4 в T3

Aмиодарон

Кортикостероиди
Пропранолол (високи дози)

Пропилтиоурацил

Контрастни средства

Повишаващи  клирънса на Т4

Фенобарбитал

Фенитоин

Рифампицин

Карбамазепин

Инхибитори на  ТСХ  и  ТРХ
Допамин

L-Dopa
Соматостатин

кортикостероиди

Инхибитори на синтеза и/или освобождаване на тиреоидни хормони

Йод

Литий

Инхибитори на свързващите  протеини на T4  

Не стероидни противовъзпалителни средства

Салицилати

Хепарин

Фуроземид

Повишаващи  концентрацията на свързващите  протеини на T4  

Естрогени

Клофибрат

Опиати

Перфеназин

Стимулиращи секрецията  на ТСХ

Халоперидол

Кломифен цитрат

Допаминергични антагонисти

ХОБББ1  -хронична обструктивна бронхо-белодробна болест

     Диагностични констелации  и  патогенетични  механизми.  Типичната хормонална  констелация при  NTIS  включва:  понижение на серумния Т3, намален или долно-граничен  Т4,  повишен обратен Т3 (оT3) и  отклонения, но в по-малка степен, в нивата на тиреотропина (ТСХ).  В  патофизиологичния процес при  NTIS, макар и недостатъчно изяснен,  взимат участие следните компоненти  -  поотделно или в комбинация (таблица 2): (а) невроендокринен - централен хипотиреоидизъм с намалена активност на хипоталамичния тиреотропин-рилизинг хормон  (ТРХ); (б) нарушен афинитет  на ТХ към свързващите ги плазмени протеини,  най-вече тироксин-свързващия глобулин (ТСГ);  (в) намалена продукция на Т3 със съпътстваща засилена конверсия на Т4 в  оT3  вследствие нарушения в дейодиназните ензими тип 1,2 и 3;  (г) нарушен транспорт на ТХ от монокарбоксилатния транспортер  в прицелните  клетки; (д) променена  функция на тиреоидните рецептори.  

Таблица 2. Патофизиологични механизми,   които променят  тиреоидните

показатели при NTIS

Хипоталамус

централен хипотиреоидизъм

гладуване  → ↓лептин→ ↓ТРХ

сепсис/възпаление →  ↑Д2  в таницитите →  ↑Т3→ ↓ТРХ

Хипофиза

засилено освобождаване  на проинфламаторни  цитокини  → ↓ТСХ

Плазма

нарушения в тиреоид-свързващия капацитет

в острата фаза → ↓ТСГ→ ↓ТТ4 и ↓ТТ3

↓СТ4 и ↓СТ3  вследствие централен хипотиреоидизъм

Тъкани

↓ Т4/Т3 поглъщане

↑ експресия на  монокарбоксилатния  транспортер  на ТХ

Вътреклетъчна дейодинация

↓ Д1 в  черен дроб/бъбреци

↓ Д2 в  мускули  

↑ Д3 в  мускули/черен дроб

при тежки хронични заболявания → ↑ Д2 в  мускули

Нуклеарни рецептори за  ТХ

↓ експресия на ТР в акутната фаза (down regulation)

↑ експресия на ТР  при хронични заболявания (up regulation)

Съкращенията са дадени в текста;  ↑- увеличение; ↓- намаление;  → - въздействие 

     NTIS би могъл да се разглежда и в контекста на пред аналитичните фактори, които въздействат върху тиреоидния  статус  и  интерпретацията му. Някои от тях са физиологични,  други фармакологични или са в комбинация.  Както бе посочено вече, при 70%  от хоспитализираните пациенти  с тежка патология  много честа  находка  е понижението  на  T3 -  с около  50%,  на фона на  нормален  T4.   Причината   е в намалената  ефективност на ензима  5′-монодейодиназа 1  (Д1)  в  черния дроб,  бъбреците и щитовидната жлеза,   съпътствано  с повишение на оT3,  който няма биологична активност. Като типичен пример  може да се посочи  гладуването, където  настъпва “адаптивен  хипотиреоидизъм”  -  Т3 се понижава  успоредно с редуциране  на основната обмяна и е приспособителен  механизъм  за  пестене на енергия и  калории.  При дълготрайно и хронично  гладуване,   например при  неврогенна анорексия,   започва да се понижава  и Т4,  което е лош прогностичен белег.  Приема се, че в след оперативния период при тежки хирургични интервенции и трансплантации  ниският Т4 е биохимичен маркер  за неблагоприятен  изход.   Някои проучвания разкриват,  че при понижение  на серумната концентрация на  общия Т4  (ТТ4) < 20 nmol/l   смъртността е била  > 80%.    Изследвания  на  пациенти  със животозастрашаващи заболявания   в  интензивни  отделения  установяват,   че  ТТ3 и ТТ4 са били сигнификантно по-ниски при тези  с летален  изход  в сравнение с възстановилите се,  докато свободните хормони  не са се различавали и при двете групи.

     Има експериментални данни,  които доказват  че при NTIS  хипоталамичната ТРХ  мРНК3  е редуцирана.   При гладуване лептинът – адипокин  потискащ глада,  се понижава и  по този механизъм  намалява експресията  на ТРХ  в   паравентрикулното ядро (ПВЯ)  на хипоталамуса.   При токсични и инфекциозни  състояния  дейодиназа 2 (Д2) в  таницитите4  на  третия вентрикул  се активира,  което засилва  конверсията на Т4 в Т3.  Последният  упражнява  инхибиторен  feedback ефект върху ТРХ  от  ПВЯ.  От друга страна  излишъкът на инфламаторни цитокини (TNFα, IL-2  и  IL-6) 5 също причинява тъканен  хипотиреоидизъм  посредством  блокиране  биосинтеза на ТРХ/ТСХ на хипоталамично и хипофизно ниво.     Допуска се, че при NTIS  някои тъкани и  органи,  в зависимост от  промените в  локалната експресия на дийодинадната активност,   биха  могли да са  еутиреоидни,  докато други -   хипотиреоидни. По този начин се лансира хипотезата,  че  съществува хетерогенност  на дейодинацията в различните тъкани;  например, нивото на Т3 в хипофизата   е  нормално и  “хипофизата е еутиреоидна”,  докато останалите тъкани са хипотиреоидни.  Много съществен момент е, че при NTIS ТСХ  е  с намалена биологична  активност и нивата му са  не съотвестващо  ниски  спрямо тези  на ТХ.  Това са  основателни  причини  за да се допусне,  че нарушената невроендокринна  регулация на  ТРХ   с развитие  на централен хипотиреоидизъм     е  сред  главните  патогенетични  фактори  при  NTIS.  Експериментално потвърждение на тази хипотеза е фактът, че приложението на ТРХ  повишава  ТСХ, Т4 и Т3,  възстановява  ниския Т3 синдром и увеличава преживяемостта.   

     В острата фаза  началният  спад на ТХ  е обусловен  и от намаления тиреоид-свързващ капацитет на плазмата.  След  кардиопулмонален  байпас,  на 12-тия  час  нивото на ТСГ се понижава с 60%. В  много  случаи  обаче свободният хормон  СТ4  остава нормален,   защото се намесва  още един  механизъм -  фармакологично инхибиране  (хепарин, диуретици, салицилати  и др.) на  свързването  му  към транспортните  протеини,  предимно  към  ТСГ.  В крайна сметка променените концентрациите  на ТХ,  вследствие  нарушеното им  свързване,  причинява аналитични проблеми и определянето им  не отразява  реалната  хормонална стойност.   Много съществена е ролята  и  на чернодробното увреждане,   водещо до  хипопротеинемия  с паралелно редуциране  на ТСГ и  тироксин-свързващите албумини  в  серума.  Обратното,  вместо понижение,   ТT4  може да  се повиши   при   патологични процеси  протичащи с  увеличена продукция  на ТСГ.    Обикновено тук свободният Т3 (СТ3) е долно-граничен  или нисък.  Повишени Т4 + ТСГ с нормален  Т3 и парадоксално намаление на  оT3 са  описани   при  тежка  HIV6 инфекция. В началните фази на острите  психиатрични разстройства ТСХ може да е повишен, вследствие централно активиране на хипоталамо-хипофизната ос,  което отзвучава  две седмици след постъпване в клиниката.

     При остри критични състояния  като сепсис и травматичен шок  експресията на тиреоидните рецептори и техните коактиватори намалява  и броят им се понижава  (down regulation7).  Някои изследователи считат,  че  в тези случаи съществува  хипотетичен инхибитор, блокиращ хормоналното действие   на  рецепторно и транскрипционно ниво. Изброените по-горе патофизиологични механизми обуславят  характерна  динамика на тиреоидните хормони в хода на  критичните заболявани, която е илюстрирана на фиг.1.

Фиг.1. Типичен ход на промените в тиреоидните хормони и ТСХ през етапите на тежко протичащи заболявания (nonthyroidal illness syndrome). Най-характерната черта е спадането на серумния Т3, което корелира с тежестта на заболяването, придружавано с реципрочни промени на обратния  rТ3.  TSH , ТТ4 и свободния Т4 (FT4) също търпят промени, но  в по-малка степен,  във връзка със стадия  и продължителността на NTIS. Със задълбочаване на патологичния процес се снижават драматично и двата хормона – T3  и  T4, но постепенно се нормализират във възстановителния стадий (recovery).  ТСХ е нормален или леко повишен в острата фаза  и  продължава да се покачва през реконвалесцентния период. Ето защо  адекватният  норматив  на ТСХ  при  NTIS  е  по-широк  от този  при здрави (0.3  -  4.0 mIU/l)  и е в обхвата от 0.05  до 10.0 mIU/l. След пълното възстановяване по правило всички  тиреоидни изследвания се нормализират   (по ATA7 ).

     Клинични аспекти и  лечение на  NTIS.  Лечението на NTIS с тиреоидни хормони,  насочено към възстановяване  нивата на Т3 и Т4  с цел  подобряване прогнозата и благоприятния изход на тежките заболявания,  е във фокуса на много клинични проучвания, но понастоящем няма яснота относно неговите ползи.  Основен аргумент, поставящ под въпрос  субституиращата  терапия при критични състояния с NTIS,   е  че  централният хипотиреоидизъм и ниските нива на Т3 и Т4   трябва да  се възприемат като адаптивен отговор и приспособителен синдром към  стреса за  намаляване на тъканния катаболизъм  и пестене на енергия.    От друга страна,   напоследък  чрез съвременните  хормонални  изследвания (ТХ-ТМ/ТМ8)  се установи, че  тиреоидните хормони  – СТ4 и СТ3, не търпят съществена промяна  при  NTIS  -  факт, който   налага предпазливост спрямо приложението  на субституираща терапия.  Противоположно  е разбирането  базирано на експериментални данни, че  нивата на ТХ в тъканите действително са ниски,  хипотиреоидизмът е реален и това  аргументира  терапията с ТХ  (L.deGroot).  Вече се изтъкна, че   променената  тиреоидната функция у хоспитализирани пациенти представлява риск за по-висок морталитет в дългосрочна перспектива.   Ниският Т3 очертава по-лоша прогноза,  особено при острата сърдечна недостатъчност и може да се използва за стратифициране на риска при тези болни  (G. Rothberger et al., 2017).  На  консенсусни конференции в САЩ и Канада е препоръчано  приложението на трийодтиронин  да се включи в панела от хормони  за сърдечна ресусцитация при пациенти, които имат фракция на изтласкване <45%.  Краткосрочното лечение  с T4 и  T3 при сърдечна недостатъчност  също е многообещаващо, но в дългосрочен  план все още няма сериозни  проучвания. Някои автори препоръчват  лечение с  L-thyroxin, когато концентрацията  на ТТ4 е  <50 nmol/l  и отчитат положителен  ефект върху преживяемостта.

       Инфузията с хипоталамични рилизинг хормони  у пациенти с продължителни критични състояния  също е била обект на изследвания  поради възможността с това да се  реактивира тиреоидната ос  и  се  индуцира желан анаболен отговор.   Единодушно е мнението обаче,  че  са необходими рандомизирани  проучвания при  избран контингент от  пациенти с NTIS, след изключване на ятрогенните фармакологични повлияния,   за да се изясни  ефективността на  лечението с рилизинг хормони.

         Таблица 3.  Обобщение  и  практически  насоки за  преценка  на тиреоидния 

         статус   при NTIS

1. Острите и  хронични критични заболявания  упражняват комплексни ефекти върху тиреодните параметри и хормоналната диагностика  би  трябвало  да се извършва след  пълното възстановяване.  Изключение са пациентите  с клинични симптоми насочващи към тиреоидна дисфункция или с актуално тиреоидно заболяван
2. Повечето от  тиреоидните тестове са трудно интерпретируеми,  особено при прием на медикаменти  като  допамин, кортикостероиди, фуроземид, хепарин и др.
3. ТСХ е относително надежден диагностичен показател  при тежки NTIS.  Референтните   му стойности  при хоспитализирани пациенти с NTIS  съществено се различават от тези при здрави,  защото ТСХ е субнормален в острата фаза (low TSH syndrome)  и се повишава в реконвалесцентния стадий;   нива на ТСХ  0.05 - 10.0 mIU/l  обикновено отговарят на еутиреоидно състояние. 
4. Имунонанализите на СТ4  не  са сигурни и  специфични за диагностика при NTIS. Даже някои автори считат, че тиреоидните нарушения  при NTIS  са артефакт и  ако се използват  съвременните  масспектрометрични  методи, СТ4 и СТ3 показват несъществени отклонения в сравнение с общите фракции
5. Комбинацията  ТСХ + СТ4  е с ограничена диагностична  стойност  и  ниска чувствителност  при NTIS.  Препоръчително е изследване на  ТСХ+ общата фракция на Т4.  При  едновременно  измерване на свободен и свързан хормон -  СТ4 + ТТ4,     еднопосочността  на   резултатите увеличава диагностичната сигурност, а    дискордантността  им   най-често е обусловена от  медикаменти,  аналитични проблеми  или  е  във връзка със  спецификата на NTIS.
6. Ниски нива на  ТТ4  са типични за животозастрашаващите  заболявания  (low Т4 syndrome)   и  корелират с  тежестта на патологичния процес;  прогресиращото понижение на  ТТ4  е предиктор за висок леталитет.
7. Повишените  нива на СТ3 и/или ТТ3  не винаги са  индикатори за хипертиреоидизъм  при хоспитализирани пациенти,  но нормалните или даже ниски стойности  не го изключват, защото се наместват патофизиологичните механизми предизвикващи  синдрома на ниския Т3.
8. оT3 не е особено надежден тест  при хоспитализирани болни  с NTI, защото стойностите му се влияят от нарушената  бъбречната функция, често срещана  при  NTIS.
9. Нормален или субнормален ТСХ + ниски ТТ4/ТТ3  по-скоро  насочват към централна генеза на  хипотиреоидизма,   играещ   ключова роля при NTIS.
10. Изследване на тиреоидните антоантитела се назначава за диагностика на  автоимунни тиреоидни заболявания при  NTIS синдром.    

пояснения:  алостаза1  - адаптивен процес на стабилизиране чрез промяна;  feedback контрол2   - регулация между периферен и централен хормон;  мРНК3-месенджър РНК;  таницити4- специфични невропредавателни  клетки в ЦНС; TNFα, IL-2  и  IL-6 5 -  тумор-некротизиращ фактор α, интерлевкини 2 и 6;  HIV6   - човешки имунодефицитен вирус;       down regulation7 - процес на въздействие върху клетъчното сигнализиране, целящ намаляване броя на рецепторите при свързването им с хормона; АТА7- Американска тиреоидна асоциация;   ТХ-ТМ/ТМ 8-течно-хроматографска тандем масспектрометрия

Библиография

1.     Adler SM and Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am  2007 36:657–672.

2.     Alevizaki M, Synetou M, Xynos K et al. Low triiodothyronine: a strong predictor of outcome in acute stroke patients. Eur J Clin Invest  2007 37:651–657.

3.     Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid  2014 24:1456-65.

4.     Boelen A, Kwakkel J and  Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011 32:670-93.

5.     Boelen A, Wiersinga WM  and Fliers E. Fasting-induced changes in the hypothalamus–pituitary–thyroid axis. Thyroid  2008 18:123–129.

6.     Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE et al. Thyroid Allostasis–Adaptive Responses of  Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming.  Front  Endocrinol  2017 8:163

7.     Farwell AP . Nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes  2013 20:478-84.

8.     Fliers E, Bianco AC, Langouche L et al. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol  2015 3:816-25.

9.     De Groot LJ. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin  2006   22:57-86.

10.   Iervasi G, Pingitore A, Landi P et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation  2003 107:708–713.

11.  Iglesias P, Ridruejo E, Muñoz A et al. Thyroid Function Tests and Mortality in Aged Hospitalized Patients: A 7-Year Prospective Observational Study.  J Clin Endocrinol Metab 2013 98:4683-90.

12.  Lee S and Farwell AP. Euthyroid Sick Syndrome. Compr  Physiol  2016 15 6:1071-80.

13.  Plikat K, Langgartner J, Buettner R  et al. Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit.  Metabolism  2007 56:239–244.

14.  Rothberger GD, Gadhvi S, Michelakis N  et al. Usefulness of Serum Triiodothyronine (T3) to Predict Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. Am J Cardiol  2017 119:599-603.

15.   de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol  2015 225:R67-81.

16.  Warner M  and  Beckett G.  Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update.  J Endocrinol  2010 205:1-13.