ТСХ като най-ефективен биохимичен маркер за диагностика на  субклиничните тиреоидни дисфункции

     Тиреостимулиращият хормон (ТСХ) е най-често използваното ендокринно изследване  в практиката и без съмнение най-чувствителния скринингов тест за диагностика на тиреоидните дисфункции,  при условие че няма  хипофизно или хипоталамично нарушение. Според актуалните експертни препоръки (2012 год.)  терапия  е показана  ако серумното му ниво е  ≥10 mIU/L  или  <0.1 mIU/L.  Но дали е необходимо лечение на дискретния излишък (ТСХ  0.1–0.4 mIU/L) или дефицит на тиреоидни хормони (ТСХ < 10 mIU/L)  е въпрос без  еднозначен отговор,  тясно  свързан  с  проблема  за  оптималния референтен  диапазон на ТСХ.  От последния  зависи  кои пациенти  са  с  високо нормален  или  ниско нормален ТСХ  и какви прицелни стойности  се   избират за субституираща терапия с левотироксин.           Популационно-базираното проучване  NHANES  III  (National Health and Nutrition Examination Survey)  разкри, че обичайните референтни  стойности на ТСХ при  95% от общата  популация (20 - 85 год.)  без тиреоидни нарушения  са между 0.45  и  4.12 mIU/L. Важен момент е,  че разпределението на ТСХ  в този  диапазон  не  е статистически  равномерно,  което до голяма степен се обяснява  с  различния  йоден  внос, възрастта  на избраната популация и други фактори, които ще бъдат разгледани.   Понеже не са отчитани  скритите  автоимунни дисфункции,  независимо че тиреоидните автоантителата са били  негативни, по-късно за по-голяма акуратност е добавена  и  ехография  на щитовидната жлеза.

     След 2002 год. водещите професионални организации излязоха с препоръки за  снижаване на горния праг на референтния интервал на ТСХ до 3.0 mIU/l, даже до 2.5 mIU/l  и  прицелни   нива за  лекуваните с  левотироксин между 1.0 и 1.5 mIU/l.  През 2007 год. бяха редуцирани и  нормативите на ТСХ при бременни.  Въпреки това, много лаборатории  игнорираха експертните  указания и продължиха  да дават  горна граница до  4.5 – 5.5  mIU/l.  Какви  бяха  аргументите довели да оптимизиране на норматива за ТСХ?  Съществен такъв  е етническият и регионален фактор  – например, горният праг у афро-американците е 3.6 mIU/L,  докато за европейците  и   латино-американците той е по-висок  (4.2 mIU/L).  Освен това същият  пряко зависи от възрастта, например за старческия период е до 7.5 mIU/L (97.5-ти персентил).  Последното е  особено важно с оглед потенциалните опасни рискове от приложение на  левотироксин на тази възраст.  Полът също играе роля като повечето данни сочат, че жените имат  сигнификантно по-висок ТСХ от този при мъжете. Проблемът става още по-комплициран,  защото се  установи че индивидуалните вариации на  ТСХ се движат в  по-тесен интервал отколкото тези  за общата популация.  За  Т3, Т4 и  ТСХ  те  са  с  около 50%  по-ниски от популационния  и  не съвпадат  с него.  Вeроятна причина е генетично детерминираната нагласа  на хипоталамо-хипофизно-тиреодната  ос,  която освен това  се влияе и от епигенетични фактори.

Имат ли клинично значение  вариациите на тиреоидната функция в еутиреоидния  диапазон?

    Тази тема е  актуална и дискутирана защото редица проучвания  разкриха,  че  флуктуациите на  тиреоидната функция в референтния диапазон на ТСХ имат негативни ефекти върху здравословното състояние. Тъй като тиреоидните хормони играят ключова роля в енергийната обмяна, липидния, глюкозния метаболизъм и съдовия интегритет, щитовидните дисфункции влошават прогнозата на редица коморбидни състояния като  диабет, бъбречна недостатъчност, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност. Това е основание да се препоръчва  скрининг на ТСХ  при ново диагностициран диабет тип 1 и сърдечна декомпенсация.

     Множество  крос-секционни  и лонгитудинални  изследвания  показаха,   че вариациите на ТСХ  в референтния интервал  корелират  с наднормено тегло,  затлъстяване  и  индекс на телесна маса (ИТМ).  По-високи нива се срещат  често у по-старите индивиди, предимно у жени,  като те корелират позитивно с  висцералния обезитет. Според проучването Women Health Initiative Sudy жените в постменопаузалния период имат завишен риск от коронарно-съдова болест и  миокарден инфаркт  ако  ТСХ >7.0 mU/L.

      При диабет тип 2,  без наличие на тиреоидно заболяване, по-висок ТСХ, но в референтни стойности,  се намира предимно у жени с висцерално  затлъстяване и хипертриглицеридемия.  В млада  и  зряла  възраст супранормалното  покачване на ТСХ  (4.5–9.9 mIU/L)  носи риск за  диастолна дисфункция, дислипидемия и ендотелна дисфункция  -  с добро повлияване от левотироксин,  доказано от рандомизираните контролирани проучвания. Експертните препоръки подкрепят лечението на субклиничния хипотиреоидизъм при пациенти с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване и сърдечна недостатъчност.  

     Практически важни резултати бяха получени от метаанализ на  вариациите на тиреоидната функция, колебаеща се около референтния интервал,  върху сърдечно-съдовите, костните и метаболитни резултати. Високо нормалните нива на ТСХ са  показвали връзка с атерогенния липиден профил, хипертонията, ИТМ, метаболитния синдром и фаталните коронарни инциденти. Резултатите разкриват асоциацията на високо нормалния ТСХ с негативните сърдечно-съдови и метаболитни ефекти. Установи се, че  целият спектър на хипотиреоидизъм - от горно граничен  ТСХ до леко и силно повишен, корелира със съответните метаболитни рискови фактори, сърдечно-съдовите събития и смъртността. Особено внимание заслужава благоприятният ефект на  левотироксина върху  лошия липиден профил и  ендотелната дисфункция при пациенти с ТСХ между 2.5 и 4.5 mIU/L.  Има данни, че еутиреоидните индивиди с по-високи концентрации на свободния тироксин (СТ4) и нормален ТСХ,  по-често  имат предсърдно мъждене. Това е в унисон с данните от  други проучвания,  които констатират че по-високият ТСХ в референтни граници снижава риска за мозъчен инсулт,  факт  който налага  по-нататъшни изследвания върху клиничните последици  свързани с разликите в нормативните интервали на тиреоидната функция. От друга страна,  коморбидитетът  също  модулира  нивата на ТСХ -  един пример е  болестта на   Alzheimer,  където  пулсаторната и денонощна секреция на ТСХ са силно снижени.

     За отбелязване е,  че при някои физиологични и патологични състояния  интерпретацията на  нормалния диапазон на ТСХ не винаги е лесна, даже е  затруднена.  Най-специфичният  пример се отнася  за тиреоидната функция по-време на бременност.  Физиологично при бременни ТСХ намалява през първия триместър, последвано от  постепенното му възстановяване до преконцепционните   нива.  Обратното,  СТ4 се повишава през първия триместър,  а  през третия  СТ4  обичайно е долно граничен  или  даже по-нисък  от  стандартния  (преди забременяване)  референтен диапазон.     Тези промени налагат  оптимизиране на нормативите за ТСХ и  СТ4,  които  да са адекватни за диагностиката на тиреоидните дисфункции през този период.  В повечето центрове фиксираните стойности  на TSH  са  2.5  mU/L за първи триместър  и  3.0 mU/L за втори и трети триместър. Нормалните нива за преконцепция също бяха снижени и  препоръчителната стойност е <2.5  mU/L, защото  субклиничният хипотиреоидизъм, особено автоимунният, е рисков за инфертилитет и аборти.  Има данни, че жените  с идиопатичен инфертилитет  са с  по-висок  горно граничен ТСХ,  в сравнение с контролната популация,  което поставя въпроса за лечение, когато ТСХ е високо нормален.

     Някои автори обаче основателно изтъкват, че при  възприемане на по-ниски интервали за ТСХ при бременни нараства риска  за хипердиагностика  и  необосновано  лечение.  Например, ако не се отчита  етническата специфика  на тиреоидните параметри  може да се  стигне до диагностични грешки,  в зависимост от това дали се приема оптимизирания или етнически-специфичния  диапазон.    Тези аргументи насочват към преосмисляне и ново  дефиниране  на  адекватни    нормативи   на  тиреодините хормони  в хода на    бременността.

Възрастови особености на референтния  интервал на ТСХ  

    Покачването  на ТСХ с възрастта се счита за физиологично  и  субституиращата терапия с тиреоидни хормони е неуместна,  когато той  е  < 7 mIU/L.  Нивата му   у лицата  >75 год.   са  по-високи  ( до 6.0-7.5 mU/L), без съществени  отражения върху тези на  свободните хормони.  В старческата възраст едва при покачване на  ТСХ >7.5 mU/L, СТ4 се понижава <10 pmol/L, докато при млади (20-29 год.)  СТ4 започва да се понижава  при по-нисък праг на ТСХ  >4.5 mU/ L.  Този феномен е приложим за възрастните и тези в старческа възраст  (75-89 год),  при условие че е  изключена автоимунната генеза.  Интересно е,  че по отношение на  последната  досега няма данни за неблагоприятни  ефекти,  освен  ако няма  изявен хипотиреоидизъм.

     Причините за по-високия ТСХ  в старческа възраст вероятно  са обусловени от  намалената му  биоактивност, нарушено гликозилиране,  промяна на регулаторната нагласа на хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос и снижена активност на дейодиназа 2.  Проучванията Leiden 85+  разкриха реципрочна  взаимовръзка между  възрастовия спад на тиреоидната активност и  дълголетието, вероятно като адаптивна реакция спрямо  намалената експресия и чувствителност на ТСХ рецепторите. Беше установен единичен нуклеотиден полиморфизъм на  ТСХ-β гена и ТСХ рецепторния ген,  отговорни  за  по-високия ТСХ.  Хипотезата, че по-голямата продължителност на живот  корелира  с по-висок  ТСХ и по-ниски  тиреоидните хормони тепърва трябва да намери по-нататъшно потвърждение.

     За възрастта >75  год. лечението на  субклиничния хипотиреоидизъм винаги  трябва    да се съобразява със сърдечно-съдовия статус и  съответните нормативи  за ТСХ.   При тези пациенти,  когато  ТСХ ≤10 mU/l  обикновено се избягва хормонална терапия.  В проучването Cardiovascular Health Study  не се потвърди хипотезата, че повишението на ТСХ при индивиди  >85 години  има отношение към влошаване на  когнитивната функция и смъртността от сърдечно-съдови причини,  както се е допускало по-рано.  Също така терапията с левотироксин не  е регистрирала  благоприятен или протективен ефект върху когнитивните процеси. Необходими са по нататъшни проучвания, които биха хвърлили светлина  върху генетичните механизми  включени в  регулаторната  нагласа на хипоталамо-хипофизно-тиреоидната  ос и връзката им с предразположението към дислипидемия, затлъстяване, коронарно-съдова боест, предсърдно мъждене и костни фрактури в напреднала възраст.

Рационална интерпретация на факторите повлияващи  референтната   граница  на ТСХ  

     Съвременната тенденция към  усъвършенстване на  анализите на ТСХ и  тиреоидните автоантитела   допринесе  за  по-ефективното  оптимизиране  на референтните стойности на ТСХ.   Вече се изтъкна,  че тиреоидната активност се понижава с възрастта, което има  благоприятен  адаптивен ефект върху енергийния баланс и  продължителността на живот.  Горната референтна граница на ТСХ  се покачва почти двойно  от 3.0 – 3.5   mIU/L за  20 годишна възраст  до 7.5 mIU/L за лицата >75 год.  В регионите с йоден дефицит обаче, липсва положителната корелация ТСХ/ възраст,  а  една от причините е,   че не  са  изключвани индивидите с автономно функциониращи тиреоидни възли. Установено е,  че в  йод дефицитните  области   латентният хипертиреоидизъм  засяга около  15%  от старческата популация.  Обратното,  йодната профилактика  също  модулира  референтните стойности на ТСХ, които би трябвало да се коригират спрямо тези  с  йоден недостиг. От друга страна,  оптимизираната горна граница на ТСХ -  3.0 mIU/L,  препоръчвана от ендокринологичните  организации,  би била адекватна  при условие, че тиреоидните антитела не са повишени.  30% от индивидите, чиито стойности са  >3.0 mU/L (високо нормални)  сравнително често имат скрити автоимунни тиреоидни дисфункции. При  ТСХ ≥2.0 mIU/L и позитивни анти-тиреопероксидазни антитела (ТПО-Ат),   съществува  реален риск за еволюиране на субклиничния в изявен хипотиреоидизъм.  Според актуалните указания при ТСХ <10 mU/l и липса на ТПО-Ат,  въпреки  наличие на симптоматика, лечението  с тиреоидни хормони не е задължително. Някои автори обръщат внимание,  че горният праг на ТСХ не  е тъждествен  с  терапевтичния  праг за започване на лечение с левотироксин.

     Ако се използват  по-ниските граници  на ТСХ  (2.5–3.0 mIU/L), вместо стандартните (4.0–4.5 mIU/L),  около 20% от популацията  би  била  с латентен хипотиреоидизъм,  който би бил пропуснат със стандартния норматив.  Макар и оскъдни, засега данните от  големите проспективни проучвания върху евентуалните ползи  от лечението с тиреодните хормони при пациенти с долно или горно гранични стойности на ТСХ са  неубедителни  и противоречиви по отношение сърдечно-съдовите, метаболитните и костни  рискови фактори.    Тук трябва да си  зададем практическият  въпрос – какъв  подход  да  възприемем,  когато пациентите  са с  високо- и/или ниско нормален ТСХ?   На първо място е необходима персонализирана преценка на  лабораторните тестове,   преди да се реши  дали нивата на ТСХ са патологични;  трябва да се имат предвид фактори като  пол,  възраст, медикаменти, съпътстващи заболявания и качество на живот.  Рационално  е  назначаване на последващи анализи за да се изясни дали има  тенденция към динамика  на хормоналните  нива.  При субнормален ТСХ (0.1–0.4 mIU/L),  за потвърждаване или отхвърляне на  субклиничен хипертиреоидизъм,  изследването се повтаря след  2 месеца,  тъй като последният  е  състояние с перманентен  субнормален ТСХ.    При  констелация  - горно граничен или супранормален  ТСХ + нормални СТ4 и /или СТ3, се препоръчва повторното им измерване след 2-3 месеца, но едновременно с ТПО-Ат.

     Макар и в по-редки случаи,  наличието на мутантни  изоформи на ТСХ  води до отчитане на фалшиво негативни или позитивни резултати, в зависимост от антителната характеристика на имуноанализа.  Прегледът на най-често използваните  лабораторни  методи за определяне на ТСХ, най-вече на автоматизираните платформи,  разкрива съществени  различия в препоръчваните референтни стойности  на  производителите,  особено по отношение горната граница  (от 3.5 до 5.5  mIU/L).  Традиционно те се  възприемат  безрезервно  в  практиката,  без   съобразяване  с  модулиращите  фактори върху  референтния  интервал.

      Периферните параметри, отразяващи биологичното  действие на тиреоидните хормони – липиди, кръвно налягане, костни маркери и сърдечно-съдови параметри, също могат да помогнат за преценката  дали стойността на ТСХ е необичайна или патологична.  Едва тогава, например при горно граничен ТСХ,  би  било уместно  назначаване на левотироксин,  особено ако има сърдечно-съдови рискови фактори. Препоръчителният подход при асимптоматичните пациенти с високо- и ниско нормален  ТСХ е проследяване на евентуалното прогресиране  или  изява на горните рискови фактори. Комбинацията – ниско нормален ТСХ и високо нормален СТ4 е рискова за отключване на предсърдно мъждене, намалена костната плътност и фрактурен риск.  При по-възрастните  тиреоидната функция  трябва да се нормализира  чрез тиреостатици,  в случай че се намерят  ниско нормални нива на ТСХ, свързани със субклиничен хипертиреоидизъм на фона на предсърдно мъждене и /или сърдечна недостатъчност.  При жени в менопауза субклиничният хипертиреоидизъм, наред с другите патогенетични фактори, е  утежняваща причина за остеопороза,  затова  тиреостатичното лечение при тях би било оправдано.

     В заключение, можем да обобщим че точното дефиниране на горната референтната  граница на ТСХ  е  трудно постижима цел.  Тя  е като „подвижна мишена”,  която се модулира от  множество  причини  и  фактори, които  разгледахме  по-горе.  Емпиричното  въвеждане на по-ниския норматив (0.3–3.0  mIU/l)  има компромисен характер и то е оправдано и рационално, най-вече в случаите когато  тиреоидните дисфункции са с  автоимунна  генеза  или  са налице  значими  рискови фактори.   В обобщен вид  на таблица 1 са представени различните референтни стойности  и горен праг на ТСХ,  разгледани в настоящата статия.

Таблица 1.  Референтни стойности  на ТСХ (mIU/L)

Обща по популация (без прецизиране на автоимунни причини, йоден дефицит,  възраст и др.):    0.45  -  4.12   mIU/L
Производители на  най-често използваните анализи за ТСХ:   0.3  -  5.5 mIU/L

Оптимизиран горен праг препоръчан от експерти (след 2002 год.):  

0.3 – 2.5 (3.0) mIU/L
Оптимизирана горна граница за бременни (без етническа специфика): 

преконцепция  и I триместър < 2.5 mIU/L;  II и III триместър < 3.0 mIU/L
 Горна граница в старческа  възраст( >75 год.)    <6.0 - 7.5  mIU/L

 
 Основни акценти

1.    Статистическото разпределение на ТСХ в  стандартния  референтен диапазон   не  е  от  нормалния  тип.

2.    Горният  праг  на ТСХ  е  зависим от имуноаналитичния метод и не трябва да се приема  безрезервно.  Препоръките за намаляването му  до 2.5 – 3.0  mIU/L  трябва  да са обосновани  от  гледна точка на здравното  и  икономическо  въздействие.

3.    ТСХ  в старческата възраст (>75 год) е до два пъти по-висок в сравнение с младата възраст. Лансира се хипотезата, че човешкото дълголетие се характеризира с по-висока секреция на ТСХ.

4.    Препоръчваните  горни  прагове  на ТСХ  -  до 2.5 mU/L за преконцепция  и  първия  триместър на бременността  и  до 3.0 mU/L за  втория и третия,  също не трябва да се възприемат безусловно,  а   персонализирано.

5.    Високо нормалните стойности на ТСХ (>3.0 mU/L) по-често кореспондират  със скрити  автоимунни тиреоидни дисфункции и  йоден дефицит. Тези случаи носят  реален риск за еволюиране до изявен  хипотиреоидизъм,  в сравнение с индивидите  чиито автоимунни маркери са негативни.

Библиография

1. Ahi S,  Amouzegar A,  Gharibzadeh S et al. The association between normal  range TSH and lipid profile.  Horm Metab Res   2017 49:424-429. 2.  Baumgartner C,  da Costa BR,  Collet TH  et al.   Thyroid function within the normal range, subclinical hypothyroidism, and the risk of atrial fibrillation.  Circulation.  2017 136:2100-2116.  3.  Biondi B.  The normal TSH reference range: what has changed in the last decade?   J Clin Endocrinol  Metab   2013 98:3584–3587. 4. Chaker L, Baumgartner C, den Elzen WP et al.   Thyroid function within the reference range and the risk of stroke: an individual participant data analysis.  J Clin Endocrinol Metab   2016 101:4270-4282. 5. Chen Y,  Chen Y, Wang N et al. Thyroid stimulating hormone within the reference range is associated with visceral adiposity index and lipid accumulation product: a population-based study of SPECT-China. Horm Metab Res  2018 50:29-36. 6. Clerico A , Trenti T, Aloe R et al. A multicenter study for the evaluation of the reference interval for TSH in Italy (ELAS TSH Italian Study). Clin Chem Lab Med  2018 [Epub ahead of print]. 7. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.  J Clin Endocrinol Metab  2012  97:2543–2565. 8. Fontes R, Coeli CR, Aguiar F et al.  Reference interval of thyroid stimulating hormone and free thyroxine in a reference population over 60 years old and in very old subjects (over 80 years): comparison to young subjects.  Thyroid Res  2013 6:13. 9. Giandalia A,  Russo GT,  Romeo EL et al. Influence of high-normal serum TSH levels on major cardiovascular risk factors and visceral adiposity index  in  euthyroid  type  2 diabetic  subjects.  Endocrine   2014 47:152-60. 10. Hadlow NC,  Rothacker KM,  Wardrop R et al.  The relationship between TSH and free T4 in a large population is complex and nonlinear and differs by age and sex. J Clin Endocrinol Metab  2013 98: 2936–2943. 11. Jansen S. W,  Akintola A,  Roelfsema F et al.  Human longevity is characterised by high thyroid stimulating hormone secretion without altered energy metabolism.  Nature/ Scientific Reports  2015  5:11525. 12. Korevaar T. The upper limit for TSH during pregnancy: why we should stop using fixed limits of  2.5 or 3.0 mU/l.  Thyroid Res  2018 11:5.  13.  Lewandowski  K.  Reference ranges for TSH and thyroid hormones.  Thyroid Res  2015  8(Suppl 1): A17. 14.  Orouji Jokar T,  Fourman LT,  Lee H et al.  Higher TSH levels within the normal  range are associated with unexplained infertility. J Clin Endocrinol Metab  2018 103:632-639. 15. Spencer CA, Hollowell JG, Kazarosyan et al.  National Health and Nutrition Examination Survey III: Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction. J Clin Endocrinol Metab  2007 92:4236–4240.