Irprestan & Irprezide

Irprestan & Irprezide

Описание

Ирпрестан - Терапевтични показания Лечение на есенциална хипертония. Лечение на бъбречно заболяване при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II, като част от лечението с антихипертензивни лекарствени продукти.

ИРПРЕСТАН

IRPRESTAN

Ирпрестан 150 mg филмирани таблетки

Irprestan 150 mg film-coated tablets

Ирпрестан 300 mg филмирани таблетки

Irprestan 300 mg film-coated tablets

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg irbesartan.

Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg irbesartan.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Ирпрестан 150 mg - бели,овални, двойно изпъкнали, филмирани таблетки, маркирани с „I” от едната страна и „150” от другата.

Ирпрестан 300 mg - бели,овални, двойно изпъкнали, филмирани таблетки, маркирани с „I” отедната страна и „300” от другата.

4.Клинични данни

Лечениена есенциална хипертония.

Лечениена бъбречно заболяване при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II, като част от лечението с антихипертензивни лекарствени продукти (виж точка 5.1)

4.2 Дозировка и начин на приложение

Начин на приложение

Таблетката трябва да се гълта с достатъчно течност (например една чаша вода). Таблетката може да се приема с или без храна.

Обичайната препоръчвана начална и поддържаща доза е 150 mg веднъж дневно. Приемът на Ирпрестан в доза от 150 mg веднъж дневно обикновено осигурява по-добър 24-часов контрол на кръвното налягане, отколкото доза от 75 mg.Лечение с начална доза от 75 mg може да се прилага при пациенти на хемодиализа и при пациенти над 75 години.

При пациенти, при които не се постига достатъчен контрол с доза от 150 mg веднъж дневно, дозата на Ирпрестан може да се увеличи до 300 mg или могат да се добавят други анти-хипертензивни лекарствени продукти.По-специално, добавянето на диуретик, например хидрохлоротиазид, има адитивен ефект към irbesartan (виж точка 4.5).

При пациенти с хипертония и диабет тип II, терапията трябва да започне със 150 mg irbesartan веднъж дневно и дозата да се титрира до 300 mg веднъж дневно, която е предпочитаната поддържаща доза за лечението на бъбречно заболяване. Доказателствата за благоприятния ефект на irbesartan върху бъбреците при пациенти с хипертония и диабет тип II се базират на изпитвания, при които irbesartan се използва като допълнение към други антихипертензивни средства, по необходимост, за да се достигне прицелното ниво на кръвното налягане (виж точка5.1).

Бъбречно увреждане: Припациенти с увреждане на бъбречната функция не се налага корекция на дозата.По-ниската доза (75 mg) може да се използва при пациенти на хемодиализа.

Чернодробно увреждане: Припациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се налага корекция на дозата. Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти в старческа възраст: Въпреки,че при пациенти над 75 години може да се помисли за прилагане на начална терапия със 75 mg, обикновено не се налага кореция на дозата при пациенти в старческа възраст.

Деца: Не се препоръчва употребата на irbesartan при деца и юноши поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността (вж. точка 4.8, 5.1 и 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества (виж точка 6.1).

Втори и трети триместър на бременността (виж точка4.4 и 4.6).

Намален вътресъдов обем: възможно е да настъпи симптоматична хипотония, особено след първата доза, при пациенти с намален обем и/или изчерпване на натрия вследствие на засилена терапия сдиуретици, хранителен режим с ограничаване на солта, диария или повръщане.Подобни състояния трябва да се коригират преди приложението на Ирпрестан.

Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, когато пациенти с билатерална стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек се лекуват с лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система. И макар, че това не е документирано при irbesartan, подобен ефект трябва да се очаква при ангиотензин-ІІ рецепторните антагонисти.

Бъбречно увреждане и трансплантация набъбрек: Когато Ирпрестан се използва при пациенти с увреденабъбречна функция, препоръчително е периодично да се следят нивата на калия исерумния креатинин. Няма опит от приложението на ирбесартан при пациенти снаскоро извършена трансплантация на бъбрек.

Хипертоници с диабет тип II ибъбречно заболяване: ефектът на ирбесартан както върхубъбречните, така и върху сърдечносъдовите събития не е еднакъв при всичкиподгрупи, както е показано в анализ, направен в хода на изпитване при пациентис напреднало бъбречно заболяване. Тези ефекти изглежда са по-неблагоприятни прижени и пациенти, които не са от бялата раса (виж точка 5.1).

Хиперкалиемия: Както и при другите лекарствени продукти, коитовлияят върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система, хиперкалиемия може данастъпи по време на лечението с Ирпрестан,особено при наличие на бъбречно увреждане, протеинурия в резултат на диабетнанефропатия и/или сърдечна недостатъчност. Препоръчва се внимателно проследяванена серумния калий при рискови пациенти(виж точка 4.5)

Литий: Комбинацията от литий и Ирпрестанне е препоръчителна (виж точка 4.5).

Стеноза на аортата и митралната клапа, обструктивнахипертрофична кардиомиопатия: Както и при други вазодилататори, необоходимо е повишеновнимание при пациенти, които страдат от стеноза на аортата или митралната клапа,или от обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: Пациенти с първиченалдостеронизъм обикновено не показват отговор на антихипертензивни лекарственипродукти чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. По тази причинаупотребата на Ирпрестан не се препоръчва.

Общи: При пациенти, чиито съдов тонус и бъбречна функциязависят основно от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон(например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или основнобъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението синхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или ангиотензин-ІІ-рецепторниантагонисти, което повлиява тази система, се свързва с остра хипотония,азотемия, олигурия или в редки случаи остра бъбречна недостатъчност. Както ипри всички антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвнотоналягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемична сърдечносъдоваболест могат да доведат до инфаркт на миокарда или инсулт.

Както се наблюдава при АСЕ-инхибиторите,ирбесартан и другите ангиотензин антагонисти са очевидно по-малко ефективни запонижаване на кръвното налягане при чернокожи пациенти, отколкото при не-чернокожи,вероятно поради преобладаване на състояние с ниско ниво на ренин при чернокожипациенти с хипертония (виж точка 5.1).

Деца: Irbesartan е проучван при деца от 6 до 16 години, но настоящитеданни са недостатъчни в подкрепа на употребата му при деца докато не бъдатполучени допълнителни данни (виж точки 4.8, 5.1 и 5.2).

Бременност: По време на бременност не трябва да се започватерапия с ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти (AIIРA). Освен акопродължаването на терапията с ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти не eот първостепенно значение,пациентите по време на бременност трябва да преминат на алтернативниантихипертензивни лекарствени продукти с доказан профил на безопасност приупотреба по време на бременността. Когато се установи бременност, лечението с AIIРA трябва незабавно да бъдепрекратено и да започне алтернативно терапия при необходимост (виж точки 4.3 и4.6).

Диуретици идруги антихипертензивни средства: Други антихипертензивни лекарствени продукти могатда засилят хипотензивните ефекти на ирбесартан; ирбесартан, обаче, е билприлаган безопасно заедно с други антихипертензивни средства като бета-блокери,калциеви антагонисти с продължително действие и тиазидни диуретици. Предишнолечение с диуретици във високи дози може да доведе до намаляване на обема ириск от хипотония, когато започне терапия с Ирпрестан(виж точка 4.4).

Калиевидобавки и калий-съхраняващи диуретици: Въз основа на опита от употребана други лекарствени продукти, които повлияват системата ренин-ангиотензин,едновременната употреба на калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки,заместители на солта съдържащи калий или други лекарствени продукти, коитомогат да повишат нивата на серумния калий (например хепарин) може да доведе доповишаване на серумния калий и затова не се препоръчва (виж точка 4.4).

Литий: При едновременна употребана литий с АСЕ-инхибитори се съобщава за обратимо повишение на серумните концентрациина литий и токсичност. До този момент за подобни ефекти се съобщава много рядкопри употребата на ирбесартан. Затова, тази комбинация не се препоръчва (вижточка 4.4). Ако комбинацията се окаже необходима, препоръчително е да сепроследяват серумните нива на литий.

Нестероиднипротивовъзпалителни средства (НСПВС): Когато ангиотензин ІІ антагонистисе прилагат едновременно с нестероидни противовъзпалителни средства (т.е.селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина ((>3 g/дневно)и неселективни НСПВС), може да настъпи отслабване на антихипертензивния ефект.

Както приАСЕ-инхибиторите, едновременната употреба на ангиотензин ІІ антагонисти и НСПВСможе да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция, включителнои възможна остра бъбречна недостатъчност и повишение на серумния калий, особенопри пациенти с нарушена бъбречна функция. Комбинацията трябва да се прилага сповишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Пациентите трябвада бъдат достатъчно хидратирани, бъбречната функция трябва редовно да се следислед започване на едновременната терапия и периодично след това.

Допълнителна информация за взаимодействията на irbesartan: При клинични изпитвания фармакокинетиката наирбесартан не се повлиява от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизираосновно с помощта на CYP2C9 и впо-малка степен чрез глюкурониране. Не са наблюдавани значителнифармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременна употребана ирбесартан с варфарин – лекарствен продукт, който се метаболизира от CYP2C9.Ефектите на CYP2C9 индукторите като рифампицинвърху фармакокинетиката на ирбесартан не са оценявани. Фармакокинетиката надигоксин не се променя при едновременна употреба на ирбесартан.

Бременност:

Не сепрепоръчва употреба на на АІІРА през първия триместър на бременността (виж точка4.4). Употребата на АІІРА е противопоказана през втория и третия триместър набременността (виж точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичнитеданни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по времена първия триместър на бременността, не са заключителни; все пак не може да сеизключи леко повишен риск. И макар, че няма контролирани епидемиологични данниза риска от прилагане на ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти (АІІРА), подобнирискове могат да съществуват за този клас лекарствени продукти. Освен вслучаите, при които е наложително да бъде продължена терапията с АІІРА,пациентките, които планират бременност трябва да преминат на алтернативниантихипертензивни лекарства, които имат доказан профил на безопасност по времена бременност. Когато се установи бременност, лечението с АІІРА трябванезабавно да бъде прекратено и да започне алтернативна терапия принеобходимост.

Имаданни, че експозицията на АІІРА по време на втория и третия триместър води дофетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамниос, забавянена осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност,хипотония, хиперкалиемия) (виж точка 5.3).

Акоекспозцията на АІІРА е настъпила след втория триместър на бременността,препоръчва се ултразвук на бъбречната функция.

Кърмачета,чиито майки са приемали АІІРА, трябва да бъдат наблюдавани за хипотония (вижточки 4.3 и 4.4).

Кърмене:

Тъй катоняма информация относно употребата на Ирпрестан по време на кърмене, Ирпрестанне се препоръчва по време на кърмене и се предпочитат алтернативни лекарственипродукти с доказан профил на безопасност по време на кърмене, особено прикърмене на новородено или недоносено бебе.

Не са провеждани проучвания за ефектите върхуспособността за шофиране и работа с машини.

Въз основа на фармакодинамичните му свойства, нямавероятност ирбесартан да повлиява тази способност. При шофиране или работа смашини трябва да се вземе под внимание факта, че е възможно да настъпизамайване или умора по време на лечението.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

При плацебо-контролирани изпитвания върху пациентис хипертония, общата честота на нежелани лекарствени реакции не се различавамежду групите на ирбесартан (56.2%) и на плацебо (56.5%). Отпадане от лечениетопоради клинични или лабораторни нежелани реакции се наблюдава по-рядко вгрупата на лекувани с ирбесартан пациенти (3.3%) отколкото в групата пациентина плацебо (4.5%). Честотата на нежеланиете реакции не е свързана с дозата (впрепоръчвания дозов диапазон), пола, възрастта или продължителността налечението.

При диабетици с хипертония и микроалбуминурия и снормална бъбречна функция, има съобщения за ортостатично замайване иортостатична хипотония в 0.5% от пациентите (т.е. нечести), но повече отколкото при плацебо.

Следният списък представя нежеланите лекарствени реакции, които са съобщавани при плацебо-контролирани изпитвания, при които1,965 пациенти са лекувани с ирбесартан. Отбелязаните със звездичка (*)нежелани лекарствени реакции са съобщени допълнително в > 2% от диабетици с хипертония, които страдат от хронична бъбречна недостатъчност и значителна протеинурия и повече от плацебо.

Честотата на долу описаните нежелани лекарствени реакции се определя по следния начин:

Много чести (≥ 1/10);

Чести(≥ 1/100, < 1/10);

Нечести(≥ 1/1,000, < 1/100);

Редки(≥ 1/10,000, < 1/1,000);

Много редки(< 1/10,000).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Изследвания:

Много чести: Хиперкалиемия* се проявява много по-често при диабетици,лекувани с ирбесартан, отколкото с плацебо. При диабетици с хипертония и микроалбуминурия с нормална бъбречна функция, хиперкалиемия (≥ 5.5 mEq/L) настъпва при 29.4% от пациентите в групата на irbesartan 300 mg и 22% от пациентите в групата на плацебо. При диабетици с хипертония с хронична бъбречна недостатъчност и изявена протеинурия, хиперкалиемия (≥ 5.5 mEq/L) настъпва при 46.3% от пациентите в групата на irbesartan и 26.3% от пациентите в групата на плацебо.

Чести:Значително повишение в плазмената креатин киназа се наблюдава често (1.7%) при пациенти лекувани с ирбесартан. Повишението не се свързва с клинично значими мускулно-скелетни събития.

При 1.7% от пациентите с хипертония с напреднала диабетна нефропатия лекувани с ирбесартан, се наблюдава понижение на хемоглобина*, което не е клинично значимо.

Сърдечни нарушения:

Нечести:тахикардия

Нарушения на нервната система:

Чести:замайване,ортостатично замайване*

Респираторни,торакални и медиастинални нарушения:

Нечести:кашлица

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:гадене/повръщане

Нечести:диария,диспепсия/стомашни киселини

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Чести:мускулно-скелетна болка*

Съдови нарушения:

Чести:ортостатична хипотония*

Нечести:зачервяване

Нарушения от общ характер и ефекти на мястото на приложение:

Чести:умора

Нечести:болка в гръдния кош

Нарушения на репродуктивната система и гърдата:

Нечести:сексуална дисфункция

Следните допълнителни нежелани реакции се съобщават след пускане на пазара на ирбесартан и тъй като съобщенията са спонтанни, честотата на тези нежелани реакции не е известна:

Нарушенияна нервната система:

Главоболие

Нарушенияна ухото и лабиринта:

Шум в ушите

Стомашно-чревни нарушения

Дисгезия

Нарушенияна бъбреците и пикочните пътища:

Нарушена бъбречна функция, включително случаи на бъбречна недостатъчност при рискови пациенти (виж точка 4.4)

Нарушенияна кожата и подкожната тъкан:

Левкоцитокластен васкулит

Нарушенияна мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Артралгия, миалгия (в някои случаи свързана с повишени нива на плазмената креатин киназа), мускулни крампи

Нарушенияна метаболизма и храненето:

Хиперкалиемия

Нарушенияна имунната система:

Реакции на свръхчувствителност, например ангиоедем, обрив, уртикария

Хепато-билиарни нарушения:

Хепатит, нарушена чернодробна функция

Деца:

В едно рандомизирано изпитване на 318 деца и юноши с хипертония на възраст между 6 и 16 години, са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции по време на 3-седмична двойно-сляпа фаза от изпитването: главоболие (7.9%), хипотония (2.2%),замайване (1.9%), кашлица (0.9%). През 26-седмичния открит период на това изпитване най-честите лабораторни отклонения са били повишение на креатинина(6.5%) и повишени стойности на креатин киназата при 2% от лекуваните деца.

Симптоми:

Опитът при възрастни с експозиция на дози до 900 mg дневно впродължение на 8 седмици не показва токсичност. Най-вероятните прояви на предозиране са хипотония и тахикардия; в резултат на предозиране може да настъпи и брадикардия.

Лечение:

Няма конкретна информация за лечение при предозиране на ирбесартан. Състоянието на пациента трябва да се следи внимателно и лечението да бъде симптоматично и поддържащо. Предлаганите мерки включват предизвикано повръщане и/или стомашна промивка.При лечение на предозиране може да се използва и активен въглен. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа.

 

Фармакотерапевтична група: Ангиотензин ІІ антагонисти,директен.

ATCкод: C09CA04.

Механизъмна действие: Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин ІІ рецепторен(тип АТ1) антагонист. Той блокира цялостното действие на ангиотензин ІІмедиирано от АТ1 рецептор, независимо от източника или пътя на синтеза наангиотензин ІІ. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин ІІ (АТ1) рецептори води до повишение на плазмените нива на ренин и нивата на ангиотензин ІІ, както и до понижаване на плазмените концентрации на алдостерон. Серумните нива накалия не се влияят значително от ирбесартан приложен самостоятелно в препоръчваните дози. Ирбесартан не инхибира АСЕ (кининаза-ІІ) – ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също така разгражда брадикинина до неактивни метаболити.Ирбесартан не изисква метаболитно активиране, за да прояви своята дейност.

Клинична ефикасност:

Хипертония

Ирбесартан понижава кръвното налягане с минимална промяна в сърдечната честота. Понижаването на кръвното налягане е свързано с дозата при еднократен дневен прием, с тенденция към достигане на плато при дозинад 300 mg.Дози от 150-300 mg веднъж дневно понижават кръвнотоналягане в легнало или седнало положение в продължение на 24 часа от приема съссредно 8-13/5-8 mmHg(систолно/диастолно) повече отколкото при плацебо.Максималното понижение накръвното налягане се достига 3-6 часа след приема и понижаващият кръвнотоналягане ефект се поддържа най-малко 24 часа. След 24 часа понижението накръвното налягане е 60-70% от съответния максимален отговор по отношение на диастолното и систолното налягане в препоръчваните дози. Приемът на150 mg веднъж дневно води до най-ниска стойност и среден24 часов отговор сходен на този при прилагане на същата обща доза, разделена надва отделни приема. Понижаващият кръвното налягане ефект на Ирпрестан се проявява след 1-2 седмици, като максимален ефект се достига 4-6 седмици след началото на терапията. Антихипертензивният ефект се поддържа по време на продължителна терапия. След прекратяване на терапията, кръвното налягане постепенно се връща към изходнитите си стойности. Не се наблюдава ребаунд хипертония.

Понижаващият кръвнотоналягане ефект на ирбесартан и тиазидни диуретици е адитивен. При пациенти,които не постигат достатъчен контрол само с прием на ирбесартан, добавянето наниска доза хидрохлоротиазид (12.5 mg) къмирбесартан веднъж дневно води до допълнително понижение на кръвното налягане от 7-10/3-6 mmHg (систолно/диастолно) спрямо плацебо.

Ефикасността на Ирпрестан не се влияе от възрастта или пола. Както и при другите лекарствени продукти,които влияят върху системата ренин-ангиотензин, чернокожите пациенти с хипертония показват значително по-нисък отговор на монотерапия с ирбесартан.Когато ирбесартан се прилага едновременно с ниска доза хидрохлоротиазид(например 12.5 mg дневно), антихипертензивният отговор при чернокожи пациенти се доближава до този на пациенти от бялата раса.Няма клинично значим ефект върху серумната концентрация на пикочната киселина или отделянето на пикочна киселина в урината.

Понижението на кръвнотоналягане с 0.5 mg/kg(ниска), 1.5 mg/kg(средна) и 4.5 mg/kg(висока) целева титрирана доза ирбесартан е оценено при 318 хипертензивни или рискови (с диабет, с фамилна анамнеза за хипертония) деца и юноши от 6 до 16годинив продължение на период от 3седмици. В края на три- седмичния период от средно понижение спрямо от изходното при първична променлива на ефикасността, най-ниската стойност на систолнотокръвно налягане в седнало положение (SeSBP) е било 11,7 mmHg(ниска доза), 9,3 mmHg (средна доза) и 13,2 mmHg(висока доза). Не е установена значима разлика между тези дози. Средната промяна спрямо най-ниските стойности на диастолното кръвно налягане в седнало положение(SeDBP) е следната: 3,8 mmHg (ниска доза),3,2 mmHg (средна доза), 5,6 mmHg(висока доза). През следващия период от две седмици, когато пациентите са повторно рандомизирани на активно лекарство или плацебо, пациентите на плацебо са имали повишение от 2.4 и 2.0 mmHgза SeSBPи SeDBPв сравнение с промяна от +0.1 и -0.3 mmHgсъответно при всички дози ирбесартан (виж точка 4.2).

Хипертония и нефропатия при диабет тип 2

Проучването “Irbesartan Diabetic NephropathyTrial/Проучване за ирбесартан при диабетна нефропатия (IDNT)” показва, че ирбесартан намалява прогресирането на нефропатията при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и изявена протеинурия. IDNTе двойно-сляпо, контролирано изпитване върху заболеваемостта и смъртността,сравняващо ирбесартан, амлодипин и плацебо.Изследвани са 1,715 пациенти с хипертония и диабет тип 2, протеинурия ≥900 mg дневно и серумен креатинин от 1.0-3.0 mg/dl,по отношение на дългосрочните ефекти (средно 2.6 години) на ирбесартан върху прогресирането на бъбречното заболяване и общата смъртност. Пациентите са титрирани от 75 mg до поддържаща доза от 300 mg ирбесартан, от 2.5 mg до 10 mg amlodipine или плацебо в зависимост от поносимостта. Пациентите във всички групи за лечение са получавали обикновено между 2 и 4 антихипертензивни лекарства(например диуретици, бета-блокери, алфа блокери), за да достигнат предварително определено ниво на кръвното налягане ≤ 135/85 mmHg или понижение с 10 mmHg за систолното налягане, ако изходната стойност е била > 160 mmHg. Шестдесет процента (60%) от пациентите в групата на плацебо са достигнали това целево ниво на кръвното налягане, докато тази цифра е 76% и 78% съответно за групите на ирбесартан и амлодипин. Ирбесартан значително понижава относителния риск в първична комбинирана крайна точка от удвояване на серумния креатинин, крайна степен на бъбречното заболяване (ESRD) или обща смъртност. Около 33% от пациентите от групата на ирбесартан постигат първичната комбинирана крайна точка по отношение на бъбречното заболяване в сравнение с 39% и 41% при групата на плацебо и групата на амлодипин (20% понижение наотносителния риск спрямо плацебо (р=0,024) и 23% понижение на относителния риск спрямо амлодипин (р=0.006). Когато са анализирани индивидуалните компоненти на първичната крайна точка, не е отбелязан ефект върху общата смъртност, а същевременно е отбелязана положителна тенденция в намаляване на случаите с крайна степен на бъбречното заболяване и значително понижение на случаите с удвояване на серумния креатинин.

Подгрупи по пол, раса,възраст, продължителност на диабета, изходна стойност на кръвното налягане,серумен креатинин и степента на отделяне на албумин са оценявани за ефекта от лечението. В подгрупите с жени и чернокожи пациенти, които съставляват съответно 32% и 26% от общата популация на проучването, не е установен благоприятен ефект за бъбреците, макар, че интервала на доверителност не го изключва. По отношение на вторичната крайна точка на фатални и не-фатални сърдечносъдови събития, не се наблюдава разлика между трите групи на общата популация, макар, че се наблюдава повишение на честотата на нефатален инфаркт на миокарда при жените и намаляване честотата на нефатален инфаркт на миокарда при мъжете в групата на ирбесартан, в сравнение с групата на плацебо. Повишена честота на нефатален инфаркт на миокарда се наблюдава при жени в групата на ирбесартан спрямо групата на амлодипин, докато хоспитализацията поради сърдечна недостатъчност е била намалена в общата популация. Не е намерено обяснение затези находки при жените.

Проучването “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus(IRMA2) Ефекти на ирбесартан върху микроалбуминурия при хипертоници със захарен диабет тип 2” показва, че при пациенти с микроалбуминурия прилагането на ирбесартан 300 mg дневно забавя прогресирането до изявена протеинурия. IRMA 2 е плацебо контролирано, двойно сляпо проучване върху заболеваемостта при 590 пациенти с диабет тип 2, микроалбуминурия (30-300mg дневно) и нормална бъбречна функция (серумен креатинин ≤ 1.5 mg/dl при мъже и < 1.1 mg/dl при жени). Проучването изследва дългосрочните ефекти (2 години) на ирбесартан върху прогресирането до клинична (изявена) протеинурия (степен на отделяне на албумин в урината (UAER) > 300 mgдневно и увеличение на UAER с най-малко 30% спрямо изходната стойност). Предварително определеното прицелно ниво на кръвното налягане е било ≤ 135/85 mmHg. Допълнително са прилагани според нуждите антихипертензивни средства (с изключение на АСЕ инхибитори,ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти и дихидропиридинови калциеви антагонисти) за достигане на желаното ниво на кръвно налягане. И макар, че във всички групи са постигнати сходни нива на кръвното налягане, по-малко пациенти в групата наирбесартан 300 mg (5.2%) отколкото в групата наплацебо (14.9%) или в групата на ирбесартан 150 mg(9.7%) са достигнали крайната точка на изявена протеинурия,показвайки понижение на относителния риск със70% спрямо плацебо (р= 0.0004) при по-високата доза. Не е наблюдаваносъпътстващо подобрение ва степента на гломерулната филтрация (GFR)през първите три месеца от лечението. Забавеното прогресиране до клиничнапротеинурия е станало явно още след три месеца и е продължило през 2-годишнияпериод. Връщането към нормоалбуминурия (< 30 mg/дневно) е по-често в групата на ирбесартан 300 mg(34%) отколкото в групата на плацебо.

След перорално приложение ирбесартан се абсорбира добре: проучвания на асолютната бионаличност дават стойности от приблизително 60-80%. Едновременният прием на храна не повлиява значително бионаличността на ирбесартан. Свързването с плазмените протеини е в около 96%, с незначителносвързване с компонентите на кръвните клетки. Обемът на разпределение е 53-93 литра. След интравенозно приложение на 14С ирбесартан, 80-85% от плазмената радиоактивност се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизирав черния дроб чрез глюкуронидно конюгиране и окисление. Основният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкуронид (приблизително 6%). Проучвания in vitro показват, че ирбесартан се окислява основно с помощта на цитохром Р450 ензим CYP2C9;изоензим CYP3A4 има незначителен ефект.

Ирбесартан има линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика при дозировъчен обхват от 10 до 600 mg.По-малка от пропорционалната абсорбция се наблюдава при перорално приложение надози надвишаващи 600 mg (два пъти над максималната препоръчвана доза), но механизмът за това не е известен. Максимални плазмени концентрации се достигат 1.5-2 часа след перорално приложение. Общият телесен и бъбречен клирънс е съответно 157-176 и 3-3.5 ml/минута.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Плазмени концентрации в равновесно състояние се достигат 3 дни след започване на прилагане на еднократна дневна доза. В едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Все пак не се наблюдава разлика в полуживота и кумулирането на ирбесартан. Не е необходима корекция на дозата при жени. Стойностите на AUC и Cmax за ирбесартан са също малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 years) отколкото при млади индивиди (18-40 години). Терминалният полуживот, обаче, не е значително променен. Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти в старческа възраст.

Ирбесартан и неговите метаболити се елиминират основно чрез жлъчните и бъбречни пътища. След перорално или интравенозно приложение на 14С ирбесартан, около 20% радиоактивността се открива в урината, а останалата част – във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан.

Фармакокинетиката на ирбесартан е оценена при 23 деца с хипертония след прием на еднократна и многократни дневни дози ирбесартан (2 mg/kg)до максимална дневна доза от 150 mg зачетири седмици. От тези 23 деца, 21 са оценявани за сравнение на фармакокинетиката с възрастни пациенти (дванадесет деца над 12 години, девет деца от 6 до 16 години). Резултатите показват, че стойностите на Cmax,AUCи клирънса са сравними с наблюдаваните при възрастни пациенти получаващи 150 mg ирбесартан дневно.При многократно дозиране веднъж дневно се наблюдава ограничено кумулиране на ирбесартан (18%) вплазмата.

Бъбречно увреждане: При пациенти с бъбречно увреждане или пациенти на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява посредством хемодиализа.

Чернодробно увреждане: При пациенти с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително.Не са провеждани изпитвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

При клинично значими дози няма доказателства за абнормна системна или таргетна органна токсичност. Неклиничните проучвания забезопасност показват, че високи дози ирбесартан (≥ 250mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при маймуни макак) причиняват понижаване на показателите за червени кръвни клетки (еритроцити,хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kgдневно) ирбесартан индуцира дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, тубулна дистензия, базофилни тубули, повишени плазмени концентрации на урея икреатинин) при плъхове и маймуни макак, които се считат вторични на хипотензивните ефекти на лекарствения продукт, водещи до намалена бъбречна перфузия. Освен това ирбесартан индуцира хиперплазия/ хипертрофия на юкстрагломерулните клетки (при плъхове в дози≥ 90 mg/kgдневно, при маймуни макак ≥ 10 mg/kgдневно). Счита се, че тези промени са причинени от фармакологичното действие на ирбесартан. Приложението на ирбесартан в терапевтични дози при хора не води доклинично значима хиперплазия/хипертрофия на бъбречните юкстрагломерулни клетки.

Няма данни за мутагенен,кластогенен или карциногенен потенциал.

Изпитванията с приложение на ирбесартан при животни показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче,хидроуретер или подкожен едем) при фетуси на плъхове, коитопреминават след раждане. При зайци се наблюдават аборти или ранна резорбция при дози, които причиняват значителна токсичност за майката, включително и смъртност. При плъхове или зайци не се наблюдават тератогенни ефекти.

 

ActavisGroupPTCehf.

Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður,

Исландия

8.НОМЕР(А)НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ирпрестан 75 mg филмирани таблетки: №20090339

Ирпрестан 150 mg филмирани таблетки: №20090340

Ирпрестан 300 mg филмирани таблетки: №20090341

22.07.2009 г.