Модерният начин на живот кара хората да прекарват около 80 % от времето си на закрито. Плесените и повишената влажност на въздуха в закритите помещения в проблем от световен мащаб, отнасящ се за около 15% до 80% от жилищата.

Разпространение и честота

Познати са  около 1,5 милиона вида фунги, които са повсеместно разпространени и представляват около  25% (най- голямата част) от световната биомаса и 4 до 11% от масата фини частици във въздуха (4). Гъбичните спори често са 100-1000 пъти по-многобройни от другите биочастици, като полените например (3).

Значимост на плесенната експозиция

Разпространението на плесенната сенсибилизация показва широки географски вариации. До 24 % от популацията имат Ig E антитела  или положителни кожни тестове към общи инхалаторни плесени,  като при атопици с респираторни заболявания чувствителността възлиза до около 19% до 44% (3). Според данни от Европейската респираторна общност сред индивидите на възраст 22- 44 години в общата популация  разпределението на положителните кожни тестове към екстракти от Alternaria и Cladosporium  варират от 0,2 до 14,4%, и от 0 до 11.9%  съответно. Чувствителността към  Malassezia, Alternaria и Cladosporium намалява с възрастта, което е в съответствие с общопризнатия факт, че атопичната астма  е по-честа сред по-младите индивиди. Tази тенденция не е типична за Aspergillus fumigatus, свързан с тежка персистираща астма (4). Отчетено е и че фунгиалните алергени играят поддържаща роля в процесите на алергизация към битовите алергени (6). Точното разпространение на сенсибилизацията към плесени сред общата популация все още обаче е неизвестно поради липсата на  референтни стандарти за наличните днес плесенни  алергени екстракти на различните производители. Това води до появата на  разлики при in vitro и in vivo изследванията (5).

Ролята на фунгите като причинител на респираторни алергични заболявания е известна още от 18-ти век (9). При експозицията на плесени най-значителен риск е отчетен относно развитието на астма и ринит, докато по-малко, а и по-слабо убедителни изследвания са представени относно IgE сенсибилизацията. Значителна е тенденцията по отношение на  персистиращата неалергична астма (1). Друго проучване не отбелязва  връзка между концентрацията на спори в затворени помещения и астма или алергия сред деца (13).  Обсъжда се и  иритативно въздействие на плесените, а не само предизвиканото от тях  алергично възпаление в дихателните пътища.  Плесените  съдържат субстанции  с възпалителна активност като бета-1-3 глюкана - съставна част на клетъчната стена;  екстрацелуларни полизахариди и микотоксини.  Доказателства от типа случай-контрола предполагат, че неалергичните астматици имат по-изразена назална и бронхиална свръхчувствителност към неалергични фактори  като остри миризми, замърсен въздух, студен въздух, респираторни вируси в сравнение с алергичните астматици. Хроничната експозиция на плесени е в състояние да модулира имунния отговор и да повлияе неблагоприятно на способността на организма да се бори с инфекции (3).

Плесените и повишената влажност на въздуха в закритите помещения са проблем в световен мащаб, вариращ при около 15%  до 80% от жилищата. Усилията за подобряване на ефикасността на отоплението и редукцията на загубата на топлина повишават риска за наличието на висока влажност и фунгиална контаминация.(1) Прекомерната влажност благоприятства микробната пролиферация и води до експозиция на различни агенти като спори, клетъчни фрагменти, съдържащи токсини и алергени (1). Една сграда се счита за нездравословна  при общ брой спори > 1000/ m3 (2). Метаанализи показват, че влажността в сградите и експозицията на плесени са свързани с увеличение в рамките на около 30-50 % на респираторните симптоми, свързани или не с астма (3). Един от проблемите за оценка на експозицията на плесени е липсата на количествени стандартизирани методи за определянето им в жилищата (12).

Друг е въпросът и с повтарящата се експозиция, която води до адаптивно по-ниски прагове на реактивност. Така се обяснява вариабилността на симптомите при повтарящите се епизоди на експозиция. При пребиваването в нездравословна среда е възможна появата на оплаквания по рефлекторен механизъм, явяващи  се  механизъм за избягване на вредната среда. През последните десетилетия се въвежда понятието „синдром на болната сграда”, „смесена плесенна микотоксикоза” или „чувствителност към средата”- сложната смесица от последици  върху здравето, вариращи от асимптомни пациенти до алергични и неалергични респираторни заболявания, които могат да бъдат съпътствани и от симптоми от няколко и различни системи- ревматологични, неврологични  и дори поведенчески. Невропсихичните симптоми могат да се тълкуват като поведенческа реакция, свързана с избягването на експозицията, а вариациите в индивидуалните отговори спрямо средата се обясняват с чувствителността на генетично, биохимично и имунологично ниво. Очевидни трудности при опитите за изучаване и оценка на  симптомите възникват и поради липсата на  измерими специфични маркери. Ролята на плесенните  микотоксини при болест, предизвикана от плесени в затворени помещения  е спорна, тъй като много от симптомите не  могат да бъдат обяснени с директни токсични ефекти. Отчетена е  и тенденция за тълкуване на липсата на доказателства за причинно- следствена връзка като липса на причинно- следствена връзка  (3).

Плесени на открито

Родовете Cladosporium и Alternaria са от най- честите плесени на открито в световен мащаб (4). В България експозицията на гъбичните спори във въздуха търпи годишни колебания, както е посочено на фигура 1,  като спорите на Cladosporium Spp. са доминиращи за  България (7).

Фиг. 1 Годишно количество на спорите във въздуха в София (7)

Плесени в закрити помещения

Модерният начин на живот кара хората да прекарват около 80 % от времето си в закрити помещения (3). Познатите ни  около 100 000 вида фунги, намиращи се в битовата среда, принадлежат главно към клас  Deuteromycetes или  Fungi imperfecti. В жилищата се наблюдава голямо разнообразие, като най- често срещаните обикновено спадат към родовете Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus, Mucor, Eurotium и Wallemia(9,8,4). Концентрацията на Cladosporium  в затворените помещения значително корелира с тази на открито и се счита, че външната среда е основният му източник (4). Влажността на околната среда е най- важният фактор за плесенното развитие. Санирането на сградите с цел запазването на генерираната в жилищата топлина води до кондензация на влагата. Последва нарастване  на количеството на фунгиалните алергени във въздуха и в домашния прах (9).

Защитни механизми спрямо плесените

Като цяло взаимоотношението между хората и гъбите може да се определи като парадоксално. Има само няколко  диморфни видове, които могат да предизвикат болест у здрави индивиди, а и човешките микози рядко са заразни. Инвазивните фунгиални инфекции също са редки, а и хората и бозайниците  имат устойчива резистентност към гъбичните патогени.  От друга страна,  ако гъбичната инфекция е инвазивна,  тя е една от най- трудните за лечение и често е летална (3).

Излагането на гъбични спори е повсеместно и следователно от основно значение за  респираторните микози. Мукоцилиарният клирънс и микрофлората от сапрофитни микроорганизми, които  на конкурентен принцип осигуряват локалното равновесие,  са първата форма на защита срещу фунгиалните спори. Мукусът в дихателните пътища съдържа гликопротеини, включително муцин, протеогликани, липиди, секреторен Ig A ,който се свързва с фунгите и подпомага  очистването им, лизозим, пероксидаза, полиморфонуклеарни клетки и макрофаги. Той предотвратява адхезията на микроорганизмите и преминаването им през епитела. Улеснява елиминирането на инхалираните частици, включително и спорите, чрез координираното движение  на цилиите, като придвижва  течността заедно със захванатия там материал по посока към фаринкса. Преодолелите мукоцилиарният клирънс  спори се поглъщат и убиват чрез разпознаването на манана дори и в отсъствието на комплемент ( доказано е и значението на опсонизиращия С 3) от моноцитно-макрофагеалната система. Последва секреция на IL-1, IL-6, IFN-γ, TNF-α от  алвеоларните макрофаги и локално активираните епителни клетки. Тази среда  увеличава фагоцитната активност и се ндуцира втора вълна на фагоцитна мобилизация с цел елиминиране на микроорганизмите на мястото на инфектирането. Посредством катионни дефензини и  други ензими се  формира протективна среда в белия дроб.  При  здрави индивиди  втора  независима линия на защита са неутрофилните гранулоцити. Те атакуват чрез окислителни и неокислителни механизми големите за поглъщане  хифи, осигурявайки  защита срещу тях. Само ако и двете линии на защита са нарушени могат да възникнат инвазивни форми на заболяване. Следващият етап е антигенното представяне. Активирането на Т- и В- лимфоцитите включва клетъчния и хуморалния имунни отговори, чиито ефекторни механизми винаги са съпътствани от възпаление. Като цяло се изисква  Th1 отговор за очистване на гъбичната инфекция, докато Th2 имунитет обикновено води до чувствителност към инфекция или алергичен отговор. Th1 и Th17 са главните Т хелперни субпопулации, допринасящи  за защитен имунитет спрямо някои патогенни гъби (3,10).

Плесенни  алергени

В научните изследвания гъбичните алергени са пренебрегнати в голяма степен, въпреки че доминиращата роля на плесените при астмата активно се обсъжда. Това се дължи на лимитираните диагностични подходи в сравнение с другите алергени (3, 5).

Нашите познания за репертоара от молекули, участващи в патогенезата на алергичните реакции са все още недоразвити и това се демонстрира от скромния  репертоар от 753 одобрени алергенни протеина. От тях 105 са плесенни, принадлежащи към Ascomycota и Basidiomycota (5). Въпреки това напредъкът  в молекулярното  клониране на гъбични алергени и наличието на повече от 40 напълно секвенирани гъбични генома  улеснява характеризирането и производството на високо пречистени рекомбинантни алергени (12).

Диагноза на плесенната алергия- нерешена медицинска нужда

Епидемиологичните  проучвания  и клиничната  практика оценят експозицията на плесени чрез субективни методи. При търсенето на биомаркери се стига до проблема с неспецифичността и с липсата на достатъчно доказателства за причинно- следствена връзка. Въпреки че честотата на гъбичната сенсибилизация е висока и е  от клинично значение, проблемите, свързани с in vivo и in vitro диагностиката, са все още далеч от разрешаване. Плесените са твърде комплескен алергенен източник за разлика от полените например. Проблемите при стандартизацията на екстрактите произтичат от вариациите  от партида до партида, зависещи  от времето за освобождаване на алергените по време на растежа на плесените, нестабилността на екстрактите поради протеазното съдържание, условията на култивиране, процедурите по екстракция. Освен това фунгите продуцират клетъчно- свързани, секретируеми и интрацелуларни алергени, което прави невъзможно произвеждането на екстракт, съдържащ и трите типа алергени при един производствен цикъл. Така търговските екстракти на различните производители предоставят несъотносими резултати. Проблем е и кръстосаната реактивност, както и фактът, че достъпните за диагностика екстракти не покриват по- голямата част от плесените, откривани в сградните помещения.В клиничната практика, гъбична сенсибилизация обикновено се оценява in vitro чрез определяне на серумните нива на IgE с ImmunoCAP  и  все още се счита за "Златен стандарт" за ин витро диагностика на алергия (3).

Литература:

1. Mold and dampness exposure and allergic outcomes from birth to adolescence: data from the BAMSE cohort, J. D. Thacher1 , O. Gruzieva1 , G. Pershagen1,2, E. Melen 1,3, J. C. Lorentzen2 , I. Kull1,3,4 & A. Bergstrom 1
2. Does Specific Fungal Allergen Really Matter?, Young Yoo1,2 ,Allergy Asthma Immunol Res. 2016 September;8(5):389-390.
3. An Evolutionary-Based Framework for Analyzing Mold and Dampness-Associated Symptoms in DMHS, Alvaro Daschner*,Frontiers in Immunology |,January 2017 | Volume 7 | Article 672
4. Sensitization to fungal allergens: Resolved and unresolved issues,  Y. Fukutomi, M. Taniguchi / Allergology International 64 (2015) 321-331
5. Crameri R, Garbani M, Rhyner C, Huitema C. Fungi: the neglected allergenic sources. Allergy 2014; 69: 176–185.
6. Study on the incidence of  allergy to fungi and its relationship to sensitization to some indoor allergens, A. Boteva, G. Nikolov, B. Petrunov,  Infectology,XXXVI, 1999, 32-34.
7. The role of fungal allergens in respiratory disease in Bulgaria, Nikolov G., Kandova Y., Hristova, R., Nedyalkov M., Petrunov B., National Center of Infectious and Parasitic Disease, Laboratory of Allergy, Sofia, Bulgaria, 2012.
8. First Studies on the indoor Bioaerosol in the Dwellings of  allergic  patients in Sofia, Hristova M., Boteva A., Nikolov G.,  Petrunov  B., Allergy, Hypersensitivity, Asthma, V3, N1, 2005, 16-20 .
9.  Определяне на алергени в бита- значение и практическо изпълнение, Г. Николов , Я. Кандова, М. Христова, Б. Петрунов, Topmedica, 02/2011, 2-4.
10. 10.Allergy and immunity to fungal infections and colonization. R. Crameri, K. Blaser, Eur Respir J 2002; 19: 151–157.
11. Clinical Distinctness of Allergic Rhinitis in Patients with Allergy to Molds, Krzysztof KoBodziejczyk1 and Andrzej Bozek1,2, BioMed Research International Volume 2016, Article ID 3171594, 6 pages
12.  Mold Allergy, Shih-Wen Huang, MD, Shih-Wen Huang, MD