Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение
проф. Георги Кирилов
проф. Георги Кирилов
Лекар
Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение

Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение

Хиперпролактинемията е хетерогенен синдром, рисков за репродуктивното здраве. Може да бъде първична при пролактиноми или вторична вследствие на макропролактинемия, медикаменти и стрес. Терапията с допаминови агонисти е високоефективна и води до ремисия и излекуване.

 

Особености в секрецията, физиологична и патофизиологична роля  на пролактина  

     Пролактинът,  който беше идентифициран през 1970 г,  известен и  като  лактотропин,  е  един от „древните” хормони във филогенетично отношение.  Състои се от  198 аминокиселини и структурно  е близък до растежния хормон. Продуцира се от лактотрофите на аденохипофизата, а  физиологичната му  роля е тясно свързана с  растежа на млечната жлеза по време на бременност и  секрецията на мляко в  лактационния период. Биологичното си действие осъществява след свързване с трансмембранен цитокинен рецептор,  включващ JAK-STAT сигнализиране. Освен лактотропен ефект,  пролактинът притежава и  други по-малко познати ендокринни функции  повлияващи мъжката репродукция и фертилитет, има имуномодулиращо действие, както и метаболитни ефекти с отношение към метаболитния синдром и диабет тип 2.  Той  стимулира  инсулиновата секреция и потиска тази на адипонектина и интерлевкин-6,  което го нарежда сред факторите отговорни за инсулинова резистентност. Съобщава се, че ниският пролактин (хипопролактинемия) корелира с изявата на метаболитен синдром и сексуална дисфункция у мъже като се предполага, че това е свързано с  активация на  допаминергичния и супресия на  серотонинергичния тонус.

     Пролактиновата секреция се регулира от хипоталамуса чрез невротрансмитера допамин, осъществяващ тоничното му инхибиране  посредством специфични  Д2 мембранни  рецептори  в пролактин секретиращите клетки.  Хипоталамичните фактори стимулиращи освобождаването на пролактин са ТРХ,  ВИП, ангиотензин II, ендогенните опиоиди, окситоцинът и др.  Стимулатори на неговия биосинтез и секреция са също естрогените, ЕРФ и допаминрецепторните антагонисти. Пролактинът има изразен циркаден ритъм с най-високи стойности през втората половина на нощта, а секрецията му е с пулсаторен и епизодичен профил,  по-изразен у жени.

 

Честота, причини и характеристики  на  хиперпролактинемията 

     Повишената секреция на пролактин води до хиперпролактинемия, чиято честота в общата популация е <1%,  но у  жени с вторична аменорея  е 10-40%. Хиперпролактинемията спада към честите ендокринни нарушения и се свързва със сигнификантен болестотворен ефект.  Около 75% от пациентките с галакторея-аменорея  имат хиперпролактинемия. От тях само  в 30%  причината е пролактин-секретиращ тумор (пролактином, Forbes-Albright syndrome).  Честотата на пролактиномите в общата популация е   30 на 100 000  при жени и три пъти по-малко при мъже, което позиционира пролактиномите сред отностително честите ендокринни заболявания. Те са най-разпространените тумори  на хипофизата – 32%  до  66% от всички тях (M. Molich, 2017 ).

     При МРИ пролактиномите се класифицират според размерите си като микропролактиноми (< 10 mm) и макропролактиноми (> 10 mm).  Най-засегната е  възрастта от 20 до 40 години.  Повечето от пролактиномите се срещат спорадично, без да се отчита фамилна обремененост. Много по-рядко причините са генетични - при мултиплената ендокринна неоплазия (МЕН синдром) или при  фамилния изолиран хипофизен аденом (FIPA).  Генните мутации  на AIP  са причина за развитие на хипофизни аденоми, в това число и на пролактиноми, които се проявяват в детска възраст.  Макар и по-рядко има хипофизни аденоми с плурихормонална секреция, например аденомите секретиращи растежен хормон и пролактин са известни  като  соматопролактиноми.

     Независимо от етиологията си обаче,  хиперпролактинемията причинява хипогонадизъм, инфертилитет, галакторея, но може да протича  олиго- и  асимптоматично. По литературни данни най-чести са оплакванията  от аменорея, галакторея, намалено либидо и инфертилитет у жени,  а у мъжете от еректилна дисфункция и инфертилитет. Повишеният пролактин  разстройва пулсаторното поведение на гонадотропин-рилизинг хормона, супресира секрецията на ЛХ и ФСХ, с което се потиска съзряването на ооцитите и овулацията.  Данни от последните години сочат, че хиперпролактинемията също е свързана с  костна загуба и  приблизително 25% от жените развиват остеопороза.

     Хиперпролактинемията е с разнородна генеза  и може да се обуславя от физиологични, патологични и фармакологични причини, които са представени подробно на таблица 1.  Например, тя е подценяван страничен ефект при лечение на биполярните разстройства с антипсихотични медикаменти. При лица с хероинова и кокаинова зависимост се установяват повишени нива на пролактина, които от своя страна причиняват ендокринни дисфункции.

 

Таблица 1.    Етиология  на хиперпролактинемията 

 

Физиологични  фактори

бременност

лактация

физическа активност

сън

стрес

коитус

 

Патологични причини

1.Увреждане на хипоталамо-хипофизното стъбло

грануломи и инфилтрации, облъчване, киста на Rathke,

травми и  хирургични намеси, тумори: краниофарингеом, гермином, хипоталамични метастази, супраселарни формации

2.  Хипофизни причини

пролактином, акромегалия,

болест на Кушинг, лимфоцитарен хипофизит,  макроаденом

хирургични интервенции, травми

3. Системни заболявания

гръдни травми, herpes zoster,

хирургични интервенции, ХБН,

цироза, черепни облъчвания,

епилепсия, поликистозeн овариален синдром, хипотиреоидизъм и автоимунен тиреоидит на Хашимото,

4. Макропролактинемия

 

Фармакологични средства
анестетици

антиконвулсанти

антидепресанти (трициклични, МАО инхибитори, селективни серотонин реъптейк инхибитори)

антихистамини (H2)

антихипертензивни (верапамил, метилдопа, резерпин)

холинергични агонисти

медикаменти, изчерпващи катехоламините

допамин рецепторни блокери и инхибитори на синтеза му

естрогени и орални контрацептиви

антипсихотици (фенотиазини, бутирофенони, атипични)

гастроинтестинални медикаменти (метоклопрамид, домперидон, Н2 блокери)

невропептиди

опиати и наркотици  (кокаин, хероин)

 

 

     Серумното ниво на пролактина е маркер за биологична агресивност на тумора и  обичайно корелира с  неговия размер.  Понякога обаче се срещат  микроаденоми с по-висок секреторен капацитет, в сравнение с по-големите тумори.   В други случаи вторично увеличената пролактинова секреция  се дължи на  травми, тумори, възпаление,  радиационни или неврохирургични интервенции, които увреждат хипофизното стъбло  с  отпадане на инхибиторния регулаторен  контрол на допамина  върху пролактиновата секреция.

 

     Хиперпролактинемията се разделя на:  а)  лекостепенна  < 1000-1500  mIU/l -  най-често свързана с  преданалитични фактори или с  макропролактинемия;  б) умерена    - 1500- 3000 mIU/l;  в) силно изразена  - 3000 -5000 mIU/l и  г) eксцесивна   > 10 000  mIU/l.  Последните две почти сигурно насочват към първична хиперпролактинемия от  пролактином.

 

Хормонална  диагностика на хиперпролактинемията

     За  преценката  на пролактиновата секреция  от ключово значение са  аналитичните методи за определяне на пролактина,  физиологичните и патофизиологични  фактори, наличието на хетерогенни  молекулни форми (макропролактин)  и   преданалитичните  фактори. Изследването на  базалното серумно ниво на пролактина се провежда в легнало положение между  8:00 – 9:00 ч сутрин, след 30 мин  покой.  Преди взимане на пробата  не трябва да  се прави дигитално изследване за глакторея или да е осъществяван полов акт. За избягване на стреса от венепункцията и пулсаторната секреция   може да се постави венокат и  пробите се взимат на  -15,  0 , +15 мин.   Еднократното измерване на  пролактина е достатъчно, но при  съмнение за вторични повлиявания изследването се повтаря.    Жените имат   по-високи стойности на пролактина от тези при мъже във връзка с по-високите  нива на естрогените. Референтни стойности на пролактина у  мъже са   < 350 mIU/l ,   у жени   <550  mIU/l (УСБАЛЕ „акад. Ив.Пенчев”, София).    Съвременните  имунометрични методи (ИРМА, ЕХЛА) за измерване на пролактина трябва да са калибрирани с последния  референтен стандарт (WHO 84/500), чийто   конверсионен  фактор е  1 μg/l = 21.2 mIU/l.  При реално много високи стойности на пролактина  (> 50 000 mIU/L)  някои ИРМА отчитат фалшиво ниски или нормални стойности  вследствие   на “high dose hook effect”, чието преодоляване се постига чрез разреждане на пробата.

     Макропролактин.   95% от циркулиращия пролактин е мономерен (23.5 kDa),  в по-малки количества има  50–60 kDa  димери  (“big prolactin”)  и много големи молекулни  форми 150–170 кDа  (“big- big prolactin.”).  Последният, който не притежава биологична активност  се означава като макропролактин и при физиологични условия  е  <1% от общия кръвен пролактин.  Повишените му количества водят до макропролактинемия и отчитане на фалшива хиперпролактинемия, която няма клинично значение и се възприема като лабораторен артефакт. Най-често се установяват анти-пролактинови  IgG антитела (в 90%),  които свързват пролактина  и образуват високомолекулни комплекси.    

     Макропролактинемията се явява сериозна причина за погрешна диагноза и предпоставка за извършване на излишни изследвания и лечение – МРИ на хипофиза и неадекватно лечение.  Според съвременните експертни указания (2011 г) при всички пациенти с асимптоматична хиперпролактинемия се препоръчва скрининг за макропролактинемия.   В УСБАЛЕ, София е въведен    метод   с   преципитация на пролактиновите комплекси, чрез което може да се регистрира макропролактинемия.  Някои проучвания показват, че 40% от пациентите с хиперпролактинемия имат макропролактинемия,  но само малка част от тях изявяват симптоматика за хиперпролактинемия – галакторея се среща в 20%, олиго/аменорея  в  45% и аденоми в 20%.  Дългогодишното проследяване на пациенти с макропролактинемия и нормални нива на мономерния пролактин  показва,  че не настъпват усложнения или прогресия на състоянието, което не налага лечение.

     При бременни с пролактином  е безполезно измерване на серумния пролактин,  защото нивата му  физиологично са много високи  и  преди раждане  достигат до   6000 mIU/l. Характерно е, че макропролактинемията е по-честа (4%), вследствие на  пролактинови антитела.  По време на  бременност  масата на  хипофизата се увеличава двукратно поради естрогенната стимулация върху лактотрофите. Бременността може да  окаже  «лечебен  ефект»  върху  хиперпролактинемията и да я нормализира,  като  не са редки случаите когато серумно ниво на пролактина след раждане  остава  по-ниско от това преди концепцията.  

По-честите показания за изследване на пролактина са изброени на таблица  2.

 

Таблица 2.  Показания за изследване серумното ниво  на пролактина

1.  За диагностика на  пролактином

2.  При хипофизни  инциденталоми или други аденоми със смесена

хормонална продукция  (акромегалия)   -  за изясняване на секреторния им капацитет

3. Изследване на пролактина като маркер  за хипоталамична увреда  след  неврохирургична операция

4. За разграничаване на функционална от туморна  галакторея

5. При първичен хипотиреоидизъм и автоимунни тиреоидни дисфункции,   протичащи със стерилитет у жени

6. Мъжки хипогонадизъм

7. Поликистозен овариален синдром

8. При инфертилитет, стерилитет, олигоменорея и  вторична аменорея

9. За мониториране  на медикаментозното  или следоперативно лечението при пролактиноми

 

Образна диагностика

      Извършва се, когато се установи клинична симптоматика с наличие на хиперпролактинемия и се изключат вторичните причини, изброени по-горе. Метод на избор е МРИ на хипофизата с гадолиний (фиг.1), а при контраиндикации  - КАТ с висока резолюция. За проследяване при  макроаденоми МРИ се назначава на 3-6 месеца. Кампиметирята е полезна при макроаденоми за преценка на риска от компресия на chiasma opticum.  Позитрон емисионната томография (ПЕТ скенер) с различни трейсъри, например с F18-DOPA   не се използва рутинно.

 

 

Фиг. 1.  Магнитно резонансно изображение на макропролактином

 

Лечение на хиперпролактинемията дължаща се на пролактином

     В  зависимост от размера,  локализацията и отношението на аденома към оптичната хиазма, възрастта и желанието за бременност се прилагат различни режими на лечение, включващи медикаменти, неврохирургична или радиологична интервенция. Целите се свеждат до нормализиране на пролактиновата секреция и подобряване на симптоматиката, намаляване размера на пролактинома, възстановяване на гонадната функция и фертилитета,  както и превенция на туморния  рецидив. Тъй като микропролактиномите растат бавно,   при асимптоматични пациенти лечението не е задължително, особено при жени след менопауза,  при които хиперпролактинемията не се отразява на овариалната функция.

     а)  Лечението с допаминови агонисти е средство на първи избор.  На таблица 3 са представени основните групи медикаменти, характеристиките им, дозировката и тяхната ефективност. Каберголинът е ерго допаминов агонист с дълъг полуживот, което позволява прием два пъти или един път седмично. От 1990 г до днес той  е най-адекватния избор поради по-добрата  поносимост в сравнение с бромокриптина и високата си ефикасност по отношение на хиперпролактинемията и намаляване  размера на аденома,  въпреки че 10% от микропролактиномите и 18% от макропролактиномите са резистентни на лечението с каберголин. При бременни средство на първи избор обаче е бромокриптинът, поради натрупания голям клиничен опит. Мащабно проспективно проучване от 2017г  установи, че приемът на каберголин в обичайните терапевтични дози е безопасен и няма увреждащо действие върху клапния апарат на сърцето.  Кинаголидът е не ерго допаминов агонист, който се прилага при пациенти, рефрактерни на бромокриптин.  Лизуридът и перголидът се използват много рядко, особено последният,  който беше спрян от употреба поради страничните си ефекти -  риск от  валвулопатия. При констатиране на бременност у жени с пролактином терапията с допаминови агонисти по възможност трябва да се прекрати,  тъй като тези препарати преминават през плацентарната бариера.   

     За   проследяване на  терапевтичния ефект  в  началото пролактинът се изследва ежемесечно,  а при преминаване на  поддържащ курс  през  три  месеца. При промяна на дозировката изследването  се извършва  най-рано след  30 дни.   Критериите  за прекратяване на лечението с допаминови агонисти не са добре дефинирани,  а подходът е индивидуален; подробна информация се съдържа в съвременните експертни указания.

 

Таблица 3. Характеристики и дозировка на допаминовите агонисти

 

препарат                           харктеристика                начална доза                      максимално                      

 

 Bromocriptine                   ергодериват                   0.625-1.25                              30mg/24/h

 (Parlodel)                             D2/D1 агонист               mg/24h                                                                                             

 

 

 Cabergoline                       D2 агонист                     0.5mg/                                     4.5 -7 mg/

 (Dostinex)                                                                    седмично                                седмично

                          

                    

 

 Quinagolide                    D2 агонист                        25μg/24ч ;                               300μg/                       (Norprolac)                                                                повишение                              дневно    

                                                                                      с 25μg/3 дни 

                                                                            

 Lisuride                          D2 агонист                        0.1mg/24h                            3mg/24h

 (Dopergin)

 

 

     б) За неврохирургично лечение – транссфеноидална хирургия,  са показани малък брой пациенти.  Най-честите индикации са:  нарастване на тумора,  въпреки оптималното медикаментозно лечение;  при апоплексия на хипофизата;  изразена лекарствена непоносимост;  макроаденоми рефрактерни на перорално лечение;  микроаденоми у жени в детеродна възраст желаещи бременност, но  с лекарствена резистентност; персистиране на компресията на оптичната хиазма,  въпреки медикаментозното лечение и др.  Хирургичното лечение е с висока ефективност, особено ако е извършено от неврохирург с голям опит (> 25 хипофизни операции годишно). Излекуване се отчита при 75-90% за микроаденомите и 20-80% за макроаденомите. Последните имат  значителен процент на рецидиви. Понижаването на пролактина  < 100 mIU/L на първия постоперативен ден е оптимален предиктор за успешна интервенция.

 

     в) Лъчетерапия (стандартна или  стереотаксична).  Нейната ефикасност винаги трябва да се съотнася спрямо усложненията, които може да причини.  В днешно време е показана при големи аденоми, които са с контраиндикации за хирургично лечение, както и при агресивни пролактиноми или карциноми, които са казуистична рядкост. Радиохирургията с „гаманож” (Gamma Knife Radiosurgery) се прилага при пациенти с остатъчна туморна тъкан след неврохирургична интервенция, особено при тези с персистираща хормонална секреция.

 

     Съкращения в текста:  JAK-STAT –клетъчно  сигнализиране за  цитокинните рецептори;  ТРХ – тиреотропин-рилизинг хормон; ВИП – вазоактивен интестинален пептид;  ЕРФ – епидермален растежен фактор;  AIP -  Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein; МРИ – магнитно резонансно изобразяване;  ЛХ и ФСХ – лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон; ХБН – хронична бъбречна недостатъчност; ИРМА – имунорадиометричен анализ;  ЕХЛА – електрохемилуминисцентен анализ;  “high dose hook effect” –  ексцесивните концентрации на хормона не се отчитат реално, поради превишаване съврзващия капацитет на каптиращите антитела; КАТ - компютърна аксиална томография;  F18-DOPA – позитрон емитиращо съединение за ПЕТ скениране при Паркинсонова болест.  

 

Библиография

1. Eленкова A, Захариева С,  Kирилов Г.  Макропролактинемия: диагностична и терапевтична стратегия.  Ендокринология  2008 13(4) 211-217.

2. Кирилов Г. Лабораторен подход за диагностика и проследяване на хиперпролактинемичните състояния. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания.  Парадигма (изд), София, 2012, стр. 72-82. 

3. Beltran L, Fahie-Wilson M,  McKenna J et al. Serum total prolactin and monomeric prolactin reference intervals determined by precipitation with polyethylene glycol: evaluation and validation on common immunoassay platforms. Clin  Chem  2008  54:1673-1681.

 4. Capozzi AScambia GPontecorvi A et al. Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach.  Gynecol  Endocrinol  2015 31:506-10.

5. Glezer A, Bronstein MD. Prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am  2015 44:71-78.

6.  Klibanski A.  Prolactinomas.  N Engl J Med  2010 362:1219-1226

7. Melmed S,  Casanueva F,  Hoffman A et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab  2011  96:273-288.

8. Molitch M. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA  2017 317:516-524.

9. Pacchiarotti I, Murru A, Kotzalidis GD et al. Hyperprolactinemia and medications for bipolar disorder: systematic review of a neglected issue in clinical practice. Eur Neuropsychopharmacol  2015 25:1045-59.

10. Samson SLHamrahian AHEzzat S  al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS, AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY DISEASE STATE CLINICAL REVIEW: CLINICAL RELEVANCE OF MACROPROLACTIN IN THE ABSENCE OR PRESENCE OF TRUE HYPERPROLACTINEMIA. Endocr Pract  2015 21:1427-35.

11. Vroonen LLancellotti PGarcia MT,  al. Prospective, long-term study of the effect of cabergoline on valvular status in patients with prolactinoma and idiopathic hyperprolactinemia. Endocrine 2017 55:239-245.

12. Wang A,  Mullan R,  Lane M et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2012  1:33.

13. Wong AEloy JACouldwell WT et al. Update on prolactinomas. Part 1: Clinical manifestations and diagnostic challenges.  J Clin Neurosci  2015 22:1562-1567.

14. Wong AEloy JACouldwell WT et al. Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies. J Clin Neurosci  2015 22:1568-1574.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реклама

Мнения