Активирането на кафявата мастна тъкан (КМТ) улеснява глюкозното усвояване, изгарянето на мастни киселини и редуцира теглото, а дисфункцията й има обратен ефект и потенцира затлъстяването. Стимулацията на КМТ е нова терапевтична цел за лечение на затлъстяване и диабет тип 2.

Съвременна  представа за мастната тъкан като интегрален ендокринен орган

     Затлъстяването се развива когато енергийния внос превиши изразходваната енергия в  резултат от дисбаланса между висококалорийния хранителен прием, намалената физическа активност и нарушения  централна регулация на апетита. През последните 20 години  класическото схващане,  определящо мастната тъкан като пасивно депо за излишни калории, претърпя драматична промяна. Беше установено, че тя е  активен интегрален орган за хранителната хомеостаза,  енергийния метаболизъм, термогенезата и  модулацията на инфламаторните процеси.    

     Въз основа на своята анатомична локализация, морфологични, физиологични и биохимични характеристики тя се разделя на два основни типа:  бяла мастна тъкан (БМТ)  и кафява мастна тъкан (КМТ).  По аналогия с концепцията за  «добрия и лошия холестерол»,  за  «лоша мастна тъкан»  се счита  бялата,  а  кафявата  беше определена  като  «добра  или  полезна»,  поради потенциала си да  оксидира  мастните киселини и да протектира  срещу  затлъстяване.

Бяла мастна тъкан

     Тя е най-голямото енергийно депо у човек.  Изградена е от бели адипоцити съдържащи голяма единична  липидна капка,  изпълваща почти целия клетъчен обем,  докато цитоплазмата  и ядрото са  изтласкани в периферията. Те имат минимален брой митохондрии с незначителна експресия на UCP1 (виж по-долу).  Освен като енергиен склад  белите клетки,  заедно със съседните им макрофаги,  секретират сигнални молекули - адипоцитокини:  адипонектин, лептин, интерлевкин-6, тумор некротизиращ фактор α, резистин, интерлевкин-6, оментин-1 и други. Последните въздействат върху черния дроб, мускулите и  мозъка за да се  регулира приемът на храна, енергийния баланс и инсулиновата чувствителност. Някои автори дефинират БМТ като най-големия ендокринен орган у човек.

     Телесното й разпределение влияе директно върху инсулиновата резистентност, метаболитния риск и  определя  вторичните полови характеристики  у животните и  човека.  Добре известно е, че увеличената интрабдоминална/висцерална мазнина е рискова за  възникване на  метаболитен синдром,  докато натрупването й  в областта на бедрата е с незначителен риск.  Промените в пластичността на БМТ  и  склонността й към разширение, вследствие на повишен калориен прием,  са ключови в патогенезата на метаболитната дисрегулация съпътстваща затлъстяването,  а  дисбалансът между проинфламаторните и антиинфламаторни адипокини, поддържащи нискостепенно хронично възпаление,  играе ключова роля за възникване на  инсулинова резистентност и диабет.

Кафява мастна тъкан

     КМТ се различава съществено в морфологично и функционално  отношение  от БМТ. Кафявите адипоцити съдържат многобройни малки липидни капчици и митохондрии. Термогенезата в  КМТ е  зависима от протеина UCP1 (термогенин),  който се експресира селективно във вътрешната митохондриална мембрана.  Той разединява окислителното фосфорилиране от синтезата на АТФ и  трансформира химичната в топлинна енергия. Стимулацията на β-адренергичните  рецептори, с които е наситена КМТ,   отключва сигнална каскада, активира триглицеридната липазата и интрацелуларните триглицериди  се хидролизат.  Освободените мастни киселини  стимулират  UCP1  и след като се  оксидират в митохондриите  стават  термогенен източник;  утилизацията на глюкоза също се засилва паралелно с активиране на  UCP1.

     КМТ  е богато инервирана от сиптикусовата нервна система (СНС), както и силно васкуларизирана,  което е предпоставка за метаболитната й активност.  Основната функция на КМТ е свързана с изгарянето на енергия и  термогенеза.   При хипотермални условия   тя поддържа  постоянна телесна температура,  без треперене на тялото,   при  хиберниращите бозайници.  При новородени деца играе  роля за справяне с термалния шок при раждане и  за  адаптация към студови  фактори. 

     Доскоро се считаше, че КМТ е резидуален орган и с напредване на  възрастта регресира и  напълно изчезва. С  въвеждането на  позитрон-емисионната томография  (ПЕТ)   с 18F-флуородеоксиглюкоза (18F-FDG) - за измерване метаболитната активност на тъканите,   за първи път беше разкрито  че   възрастните    индивиди  имат  функционираща  КМТ.  През 2009 година три публикации в New England Journal of Medicine  едновременно съобщиха за идентифициране на  активни депа  от КМТ у възрастни,   локализирани  в цервикално-супраклавикуларната област  (фиг.1).  

Фиг.1 Локализация  на кафява мастна тъкан  измерена чрез  ПЕТ/КТ с 18F-FDG.   КМТ, представена  в  зелено,  се активира след  излагане на студ.

      КМТ беше намерена  също и  във висцералното пространство – парааортално, паракардиално, медиастинално, около каротидните артерии  и жизнено важните органи; субкутанно - между предните шийни мускули,  интерскапуларно,  в аксилите и в ингвиналните ямки.  За разлика от новородени, където  КМТ е  5% от теглото им,   у възрастни  тя   е  60 - 100  грама  (≈ 0.1%)  –  незначително  количеството спрямо това на   БМТ.   В сравнение с мъжете,  жените имат два пъти повече  КМТ,  което е  свързано  с действието  на естрогените.   Чрез  ПЕТ  беше визуализирано, че норадренергичната стимулация сигнификантно повишава перфузията на КМТ и  ускорява периферната утилизация на глюкоза и мастни киселини.  Този факт разкри регулаторната роля на КМТ  в глюкозната хомеостаза  и  протективното й действие по отношение на  инсулиновата резистентност.  Ретроспективните обсервационни проучвания ( 2009 -2014 г)  установиха, че активната КМТ е  по-честа находка при слаби индивиди в сравнение с тези със затлъстяване,  а корелацията между активността на КМТ и  обезитета е обратна. Контролираните интервенционни проучвания също предоставиха убедителни доказателства за метаболитната значимост на  човешката КМТ  и ролята й  в патогенезата на затлъстяването.

     Кафявите мастни клетки също секретират сигнални молекули и ендокринни фактори с автокринно и паракринно действие:  трийодтиронин (Т3), ангиотензиноген, простагландини, интерлевкин-6, фибробластен рестежен фактор-2, инсулиноподобен растежен фактор-1 и др. 

     При индивиди със затлъстяване количеството на КМТ  е по-малко,  а редуцирането на теглото след  бариатрична хирургия възвръща  активността  й  като  се появяват  нови депа на места, където преди това са липсвали.  Също така функционирането на  КМТ е забавено  у диабетици и показва обратна корелация с гликемията  на гладно. Счита се, че  инсулинът има пермисивно действие за поддържане количеството и функционалната активност на КМТ.  Интересен факт е,  че продължителното студово натоварване  при пациенти със затлъстяване засилва метаболизма на  КМТ успоредно с подобряване на   инсулиновата чувствителност.  Експериментално беше установено, че хиперфункцията на  КМТ  повлиява дислипидемията и има антиатерогенен ефект,  а  индивидите с хипергликемия, дислипидемия и сърдечно-съдови увреждания  имат по-малки количества  КМТ. Гореизброените факти подкрепят хипотезата, че дисфункцията на КМТ е вероятен фактор  в патогенезата на затлъстяването и инсулиновата резистентност.  

     Освен чрез ПЕТ скениране,   оценяващо масата на КМТ,  вече са въведени  алтернативни    методи и за   преценка  на функционалното й състояние.  Такава е  инфрачервената термография (ИЧТ), която отчита промените в  кожната температура над супраклавикуларната КМТ.  По-голямото съотношение вода/мазнини в КМТ,  в сравнение с бялата,  позволява и магнитно-резонансна визуализация. От  тези  методи се очаква да разкрият  функционалните  различия в чувствителността на  отделните  депа  КМТ,  което е важно за отчитане на терапевтичния ефект.

Бежова мастна тъкан

     През 1992 год  беше направено ключово откритие -  идентифициран  бе междинен  вариант на  кафявите адипоцити,  по-късно наречени  ярки или бежови адипоцити (beige or brite adipocytes).  Те наподобяват белите, но притежават  и клетъчни  характеристики като кафявите, защото имат мултифокални мастни капчици и много митохондрии с експресия на UCP1 (фиг.2).  

Фиг. 2.  Схематично изображение на трите типа адипоцити:  кафяви (brown), бежови (beige)  и бели (whithe).  Кафявите изобилстват от малки мастни капчици (lipid droplet) и митохондрии, при бежовите последните са в по-малко количество, а белите са с единична мастна капка и оскъдно съдържание на митохондрии.  Термогенната функция е най-изразена при кафявите и бежовите клетки,  които конвертират  мазнините  в топлинна  енергия,  а белите функционират като мастно депо (fat storage)  /по  C. Tan/.

     Под влияние на стрес, студови, ендокринни фактори, адренергична стимулация и  PPAR

агонисти  бежовите адипоцити се появяват на  анатомични места в  БМТ. Те произлизат от диференцирането на прекурсорни клетки близки до бялата клетъчна линия.  Феноменът е описан като „кафява промяна на  БМТ”  (browning of white adipose tissue), осъществяваща термогенна програма както е  в КМТ.  Експерименталните данни с трансгенни модели и идентифициране на микро РНК-и  разкриха молекулните механизми за „покафеняването” на БМТ.  В интерскапуларната КМТ се експресира генът ZIC1, за който се предполага че най-добре характеризара бежовата мастна тъкан. Докато в шийната област се открива само  „класическа”  КМТ,  в депата изброени по-горе се съдържат едновременно както  кафяви така и бежови адипоцити.

Подходите за въздействие върху  кафявата мастна тъкан като обещаваща терапевтична стратегия  при  затлъстяване и  метаболитни нарушения

     С изключение на бариатричната хирургия  повечето антиобезни подходи,  базирани на ограничаване на  енергийния внос,  имат временен характер и са неефективни. Същото важи и за медикаментите,  някои от които са токсични. Поддържането на  повишена физическа активност,   най-физиологичният начин за изгаряне на енергия, не винаги е лесно изпълним особено за продължителен период.  Ще разгледаме възможностите за целево активиране на термогенезата в КМТ  като нов способ  за  лечение на  затлъстяването.

     Студов фактор.  Контролираните експерименти  при доброволци  показват, че всекидневното  пребиваване на  17°C  за шест седмици  повишава активността на КМТ и термогенезата, паралелно с намаляване на телесните мазнини.   Установената обратна корелация между активността на КМТ и средната външна температура са основание да се препоръча  спортуване и работа на открито през зимата като разумна алтернатива за изгаряне на излишните мазнини.  Хроничното прекарване на студено, въпреки че повишава функционалната активност  на КМТ, очевидно не може да бъде разумна стратегия,  защото причинява дискомфорт.   Интересно е да се проучи  каква  би  била ефективността  на контролираната температура на помещенията, осигуряваща умерено охлаждане на обитателите,  върху пандемията от затлъстяване.

     Симпатикусова нервна система.   Чрез освобождаване на норадреналин тя играе централна роля като медиатор на стимулаторния ефект на студа върху КМТ.   И трите типа мембранни адренорецептори (β1, β2 и β3) се експресират в кафявите адипоцити.  Активността на КМТ корелира положително с нивата на циркулиращите катехоламини, а β-блокерите супресират  КМТ.   При експериментални животни  селективният  β3 рецепторен агонист -  CL 316243,  предизвиква  хиперплазия на кафявитe адипоцити, митохондриална пролиферация  с  активиране на UCP1,  стимулиране на термогенезата и като краен резултат  води до намаляване на теглото.   Освен това CL 316243  индуцира експресията и на  бежови адипоцити в БМТ.  Съобщава се, че мирабергонът (бетмига),  друг селективен β3-агонист, прилаган за лечение на свръхактивен пикочен мехур, повлиява в благоприятен аспект КМТ.  Дългодействащият β2  агонист  формотерол,  одобрен като бронходилататор,  стимулира изгарянето на мазнини и активира  КМТ в  доза,  която не предизвиква  тахикардия.

     Физическа  активност и иризин.  Физическото натоварване стимулира отделянето на миокина -  иризин,  който  повишава експресията на UCP1 в белите адипоцити  и ги трансформира  в активни бежови клетки.  Също така  студовата експозиция, която се съпровожда с треперене на тялото,  повишава нивото му и засилва термогенезата.  Предполага се,  че иризинът  действа  като  хормонален  сигнал  от  мускулите  към  БМТ,  където  предизвиква покафеняването й  и увеличава изразходването на енергия.  Ето защо,  макар и въз основа на експериментални данни,  иризинът е считан за един от  кандидатите  за  лечение на   затлъстяването.

     Диетични фактори.  Калорийното съдържание на храната  влияе върху  термогенния отговор,  който  е по-изразен  при  прием на протеини.  Капсаицинът, алкалоид в лютите чушки,  нелютивите капсиноиди и  гвинейският пипер са мощни стимулатори на  термогенезата  и  намаляват мазнините  чрез изразходване на енергия от КМТ.

     Тиреоидни хормони.   Отдавна е известна ролята на щитовидната жлеза в термогенезата.   При пациенти с хипертиреоидизъм ПЕТ регистрира  повишена активност на КМТ, което корелира с редукцията на тегло.   Експресията на  дейодиназа тип  2 (Дт2)  повишава тъканното  ниво Т3 в  КМТ. Интрацеребралната апликация  на Т3 у опитни животни стимулира  кафявите адипоцити и редуцира теглото.   Хенодеоксихолевата  киселина  има антиобезогенно  действие чрез   активиране на  Дт2  в кафявите клетки.  Свързването на Т3 с  β рецептора на тиреоидните хормони (βТР) засилва експресията на UCP1.  От тази гледна точка,  агонистите на β2 ТР,  каквито са  GC-1 и GC-24,  биха могли да намерят приложение като терапевтични агенти при затлъстяване.

     Глюкокортикоиди  и минералокортикоиди.  Кортизолът има обезогенно действие чрез потискане на  КМТ и засилване хиперлазията на висцералната  БМТ. Eксприментално е проучено действието на   mifepristone – глюкокортикоид  рецепторен антагонист, който намалява теглото чрез действие върху КМТ. За минералокортикоидните  рецепторни антагонисти - спиронолактон и дроспиренон също има данни,   че предизвикват „покафеняване   на БМТ„.        

     Растежни пептиди.   Приложението  на  фибробластен растежен фактор-21 (FGF21), костните морфогенни протеини и аналозите на натриуретичните хормони  (ПНП4, ПНП7 и МНП) у обезни мишки засилва метаболизма на кафявите адипоцити,  снижава  нивата на глюкозата,  потенцира окдирането на мастните киселини и намалява теглото.  Предполага се, че FGF21,  наред с иризина,   е медиатор  за  кафява  промяна на БМТ  при  студово индуцираната  й стимулация.  

     Други фармакологични агенти.  Тиазолидиндионите - PPAR γ агонисти (rosiglitazone),   използвани за лечение на диабета,   имат благоприятен ефект върху трансформацията на БМТ в бежова мастна ткан.    Друг антидиабетен  медикамент  Liraglutide - GLP1 R агонист, също въздейства  върху  бежовите адипоцити,  термогенезата, и предизвиква редукция на тегло.  Подобен ефект е отчетен  и при  аналозите  на простагландин  E2.  Imatinib (Gleevec) - тирозин киназен инхибитор  и антинеопластичен агент  засилва „покафеняването” на БМТ,  подобрява инсулиновата чувствителност както и хроничното възпаление  в  мастната тъкан.  Късоверижните мастнокиселинни ацетати  приложени като наночастици  увеличават експресията на UCP1 и също водят до отслабване  с  потискане на апетита.

      Съкращения в текста:  UCP1 - uncoupling protein-1;  АТФ – аденозин трифосфат; ПЕТ/КТ – хибридна позитрон емисионна томография и компютърна томография;    ZIC1 (zinc finger protein)  - действа като транскрипционен активатор; PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – глитазонов рецептор;   микро РНКи – малки некодиращи РНКи;  натриуретични пептиди (ПНП – предсърден натриуретичен пептид, МНП  - мозъчен натриуретичен пептид );  GLP1 R- рецептор за глюкагоноподобния пептид 1

Книгопис:

1. van den Berg S, van Dam A,  Rensen P et al.  Immune Modulation of Brown(ing) Adipose Tissue in Obesity. Endocr Rev, 2017, 38:46-68.
2. Betz  M  and  S Enerbäck.  Human Brown Adipose Tissue: What We Have Learned So Far.  Diabetes, 2015, 64:2352-2360.
3. Cannon B and J Nedergaard. Brown adipose tissue: function and physiological significance.  Physiol Rev,  2004, 84:277-359. 
4. Cypess A  and  C  Ronald Kahn. Brown fat as a therapy for obesity and diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,  2010, 17:143–149.  
5. Halpern B, Mancini M and A Halpern.   Brown adipose tissue: what have we learned since its recent identification in human adults.  Arq Bras Endocrinol Metab, 2014, 58: 889-899.
6. van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM  et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. New Engl J  Med,  2009,  360:1500–1508.
7. Sacks H  and  M Symonds.  Anatomical Locations of Human Brown Adipose Tissue. Functional Relevance and Implications in Obesity and Type 2 Diabetes. Diabetes,  2013,  62: 1783–1790.
8. Saito M.  Brown Adipose Tissue as a Therapeutic Target for Obesity: From Mice to Humans.  Korean J Obes, 2015; 24:1-8.
9. Sidossis L  and   S Kajimura. Brown and beige fat in humans: thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis. J Clin Invest, 2015, 125:478–486.
10. Takx RA,  Ishai A, Truong QA et al. Supraclavicular brown adipose tissue 18F-FDG uptake and cardiovascular disease. J Nucl Med,  2016, 57:1221-1225.
11. Thusar M and  K  Но. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Brown adipose tissue in humans: regulation and metabolic significance. Eur J Endocrinol,  2016, 175: R11-R25.
12. Trayhurn P.  Recruiting Brown Adipose Tissue in Human Obesity.  Diabetes,  2016, 65:1158-1160.
13. Vijgen GH,  Bouvy ND, Teule GJ et al. Increase in brown adipose tissue activity after weight loss in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97: E1229-E1233.
14. Wankhade U,  Shen M,   Yadav H et al. Novel Browning Agents, Mechanisms, and Therapeutic Potentials of  Brown Adipose Tissue.  Biomed Res Int,  2016:2365609.
15. Yoneshiro T and  M Saito.  Activation and recruitment of brown adipose tissue as anti-obesity regimens in humans.  Ann Med,  2015,  47:133-141.