Какво се случва с пациентите с инфертилитет, които ние, в клиниките по асистирана репродукция, подлагаме на лечение с инвитро фертилизация?

Какво се случва с пациентите с инфертилитет, които ние, в клиниките по асистирана репродукция, подлагаме на лечение с инвитро фертилизация? Това е особена група пациенти, при  които, след като приложим различни методи на асистирана репродукция, се натъкваме на отклонения в синтезата на стероидния хормон прогестерон.

В асистираните репродуктивни технологии се наблюдава неадекватна прогестеронова продукция поради следните три причини:

• Аспирацията на гранулозните клетки при пункция;
• Използването на GnRH-агонисти;
• Стимулирането на фоликулите и мултифоликуларното развитие, което води до високи нива на естрогените и релативно ниски нива на прогестерона.

Всички тези механизми водят до логичния извод, че е необходима лутеална поддръжка след ембриотрансфер и по време на бременност, настъпила след асистирана репродукция.

Кога да започне тази лутеална поддръжка, кой е най-добрият медикамент за нея и колко продължителна да бъде тя? Отговорите на тези въпроси търсим в различни клинични проучвания и мета-анализи, които обединяват усилията на екипи от водещи специалисти от различни държави, сред които Германия и Австралия.

В ревюто на Cochrane Collaboration от 2012 г., публикувано в сп. Human reproduction, са включени различни проучвания. Сравнявани са пациенти, при които е използван прогестерон за лутеална поддръжка, с група пациенти, при които е използвано плацебо във втората фаза на цикъла. От представените данни става ясно, че пациентите, при които е използван прогестерон, имат значително повишаване на процента постигнати бременности, в сравнение с групата, при която не е използван прогестерон за лутеална поддръжка.

Окончателният извод, който се налага от този мета-анализ е, че по-висок шанс за бременност има при прогестеронова поддръжка на бременността.

Какъв прогестерон да използваме и има ли алтернатива на използването на прогестерона във втората фаза на цикъла?

Другата възможност, която имаме са препарати, съдържащи човешки хорионгонадотропин (hCG). Сравнението показва, че няма разлика при използването на вагинални прогестерони и човешки хорионгонадотропин в нивата на постигнати бременности. Налице е обаче значително увеличаване на процента пациенти с овариален хиперстимулационен синдром, когато за лутеална поддръжка са използвани препарати, съдържащи hCG. Проучването също така показва, че независимо от използваните прогестеронови режими, процентът живи раждания при всички прогестеронови режими е сходен и сравним. 

Какво е оптималното време за започване на лутеална поддръжка?

Доказано е отдавна, че ако тази поддръжка започне преди пункцията, има негативен ефект към имплантационния потенциал.

Разполагаме с три възможности за началото на тази поддръжка:

• В деня на приложение на hCG, т.е. таймиране на овулацията;
• В деня на яйчниковата пункция;
• В деня на ембриотрансфера (ET).

Докога трябва да продължи тази лутеална поддръжка?

Смята се, че оптималното време за продължение е до диагностициране на бременността или до първия ултразвуков преглед след извършването на асистирана репродукция, установяващ плоден сак с ембрион със сърдечна дейност. 

Нивото на несполучливи бременности и рискове от спонтанни аборти е сравнимо при случаите, при които прогестеронът е спрян непосредствено след ултразвуковия преглед и тези, при които е продължен до 12-ата седмица и сформирането на плацентата, както препоръчват повечето екипи. Единствената открита разлика е в епизодичните генитални кръвотечения тогава, когато прогестеронът е спрян в по-ранен срок.

Изводи за лутеалната поддръжка, които се налагат от представените данни:

• Прогестероновото заместване може да бъде започнато след пункцията до 3-ти ден на трансфера, без това да има отражение върху нивата на бременност.
• Оптималната продължителност, когато не е използван дълъг протокол за КОХ е до теста за бременност.
• Няма достатъчно данни в литературата, че освен прогестерон добавката на допълнителна терапия в лутеалната фаза (глюкокортикоиди, ацетизал и ниско молекулни хепарини) сигнификантно увеличава процента бременности.
• Няма разлика между различните форми /пътища/ на приложение на прогестерон по отношение на CPR, OPR и LBR.
• Като предимство на вагиналните апликации може да се изтъкне uterine first pass effect и добрият комплайънс на пациентите.

Какво се случва с прогестерона през фоликулната фаза?

По време на провеждането на контролираните овариални хиперстимулации при пациентите за асистирана репродукция ние следим нивата на прогестерона. Общоприето схващане по литературни данни е, че тогава, когато нивата на прогестерона във фоликуларна фаза са над 1,5 нанограма на милилитър, това са стойности, които имат негативен ефект върху лигавицата и върху имплантацията. Съветва се при такива пациенти цикълът да бъде канцелиран след пункцията и ембриотрансферът да  бъде извършен в последващ цикъл, когато е избегнато това негативно влияние на високия прогестерон.

Каква е ролята на прогестерона при предтерминно раждане?

Освен пазител на бременността в ранните срокове, прогестеронът е и един от медикаментите, който използваме широко в клиничната практика за профилактика на преждевременните раждания.

• През 2007 г. O’Brien et al. провеждат рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано, многоцентрово изпитване на ефекта на вагиналния прогестеронов гел 8% върху намаляване на процента предтерминни раждания*.
• 659 жени на възраст 18 – 45 г. са разделени на две групи: поставящи вагинален прогестеронов гел 8% веднъж дневно и плацебо.
• Крайният резултат за раждания преди 32-а гестационна седмица – няма значителна разлика между двете терапевтични групи.
• По време на проучването не е наблюдавана значителна разлика в нежеланите събития между групата на прогестероновия вагинален гел и тази на плацебо.
• В резултат на тези данни е направен модифициран планиран вторичен анализ на DeFranco et al., които са изследвали ефекта на прогестероновия гел при жени с дължина на маточната шийка (МШ) <28 mm.
• Резултатите от проучването показват, че процентът предтерминни раждания е сигнификантно по-нисък при жени с измерена дължина на МШ<28 mm при групата, аплицираща вагинален гел.

В заключение е видно, че ролята на прогестерона е изключително важна, както във фоликуларната фаза, така и в лутеиновата фаза. Това важи в особена степен при пациенти с инфертилитет и пациенти с хабитуални аборти. Също така, ролята на прогестерона е изключително важна за профилактика на преждевременните раждания.

BG/NONF/1217/0004bc

*Одобрен в Европа като добавка на лутеалната фаза като част от АРТ процедура