Темата бе представена по време на Националния фармацевтичен форум в Стара Загора през април 2018 г.

     Патобиохимията, като част от молекулната патология,  фармакология и терапия, имат за цел разкриване и повлияване на молекулните механизми за възникване и развитие на патологичните процеси на клетъчно и субклетъчно ниво въз основа на зависимостта “структура-активност”и на целево конструирани биологично активни вещества (БАВ) и лекарства с тях.(Раевский О.А.,Сапегин А.М.1988 и 1990;Кузьмин В.Е.,Витюк Н.В.,Позигун В.В.1989). Това с особенна сила важи за фитотерапевтичните средства ,тъй като БАВ в тях от една страна са обект на създаване от жива клетка ,на технология за получаване и включване в оптимална лекарствена форма,а от друга страна – субекти,съответно синергично или антагонистично взаимодействащи по между си и с друга жива клетка .Това обективно налага използването на фармакотаксономичен системен подход при тяхното създаванеи използване (Топалов В,Пировски Л.,1989)

     Съвременната фитотерапия е особено ефективна при хронично протичащи или бавно развиващи се заболявания и синдроми,тъй като позволява да се лекува не само болестта,но и организма.

     Съвременната фитотерапия е насочена към направленията :

  1.извличане и максимално пречистване на индивидуалните моносубстанции от растенията.; 2.екстракционни препарати създаващи сума от БАВ специфични за дадена растителна лекарствена суровина (неогаленови фитопрепарати); 3.комплексни фитопрепарати (галенови), съдържащи сумата нативни БАВ и съпътстващи вещества от единични дроги или от растителни сборове, с единичен екстрагент или със смес от екстрагенти (тинктури, екстракти, полиекстракти, медицински масла, медицински вина ); 4.препарати от свежи растения (сокове и извлеци),(Исаев И.,Бояджиева М.,Минков Евг.,1983,МуравьевИ.А.1980)

     При това в сложния биологично балансиран химичен състав на галеновите фитопрепарати,съпътстващите основното БАВ вещества,чрез механизмите на съразтворимост,синергизъм или антагонизъм,оптимизират биологичната достъпност на целевите БАВ ,така че да се получава концентрационен оптимум в терапевтичната област при добра поносимост и ниска токсичност.В това е основното предимство на комплексните галенови препарати .Основното изискване при всички фитотерапевтични препарати е стандартизиране на техния качествен и количествен състави доказано действие при конкретни болести за които са създадени. Това е нормативно уредено чрез задължителното прилагане на Добрата производствена практика (GMP) и Добрата клинична практика ( GCP).

     В съвременната фитотерапия на атеросклерозата и сърдечно съдови болести се използват различни растителни дроги с основна насоченост : за намаляване резорбцията на холестерина,за подтискане синтезата на холестерин и триглицериди и повишаване разграждането и елиминирането им вкл. и със жлъчкогонен ефект,за предпазване и отстраняване на увреждания на съдовете (ангиопротектори и антиагреганти).(Киселева Т.Л.,Карпеева А.А.,и колектив,1997,Асенов Ив.Николов Ст.,Бенбасат Й.,1989)

Въздействията върху организма чрез фитотерапия могат да бъдат в посочените направления чрез дроги от следните лечебни растения :

1. Подтискане резорбцията на холестерина:

Cydonia[semeni], Aralia [radix], Arnica montana [flores], Ammi visnaga [fructus], Ulmus Montana [cortex], Viburnum opulus [cortex, fructus, folia], Arctium lappa [radix], Rubus idaeus [fructus], Tussilago farfara [folium], Hippophae rhamnoides [fructus, folia]  Avena sativa [herba], Taraxacum officinalis [radix], Alnus glutinosa [fructus], Juglans regia [fructus], Matricaria chamomillae [flores], Gnaphalium uliginosum [herba], Allium

sativum [bulbus], Polemonium caeruleum [rhisoma et radix].

2. Подтискане синтезата на холестерин и триглицериди,

усилване тяхното разграждане:

Panax ginseng [radix et folia], Eleuterococcus senticocus [radix], Echinopanax elatum Na Kai [rhisome et radix], Schisandra chinensis [fructus, semeni], Alchemilla vulgaris

[herba], Fungus Betulinus [сухо-гъбно плодно тяло], Astragalus dasyanthus [herba, radix], Calluna vulgaris [herba], Plantago major [folium], Agremonia eupatoria [herba], Tribulus terrestis [herba, radix], Crataegus oxyacantha [folium, flores], Vaccinium

vitis – idaee [fructus, folia], Herniaria glabra [herba], Stellaria media [herba], Hypericum perforatum [herba], Polygala vulgaris [radix], Aesculus hippocastanum [folia, flores, fructus], Saponaria officinalis [rhisoma et radix], Viscum album [folium], Orthosiphon

stamineus Benth. [herba], Arctostaphylos uva ursi [folium], Rhodiola rosea [rhisoma et radix], Rhaponticum carthamoides [Leuzea carthamoides], [rhisome et radix].

3. Ускоряване на метаболизма и отстраняване на холестерина и триглицеридите от организма:

Erythraea centaurium [herba], Filipendula ulmaria [semeni],Corylus avellana [fructus], Olea europaea [olium in fructus],Hippophae rhamnoides [olium in fructus], Helianthus annuus [olium in fructus], Anethum graveolens [semeni], Foeniculum officinalis [semeni], Rosa canina [fructus].

4.За ускоряване отстраняването на холестерина – растения със жлъчкогонен ефект:

Berberis vulgaris [radix et folium], Betula alba [gemmae],Helichrysum arenarium [flores], Centaurium Minor Moench.[herba], Zea mays [styli et stigmata], Mentha piperita [folium],Tanacetum vulgare [flores], Cichorium intybus [radix], Rosa canina [fructus].

5.Предпазване и отстраняване увреждането на кръвоносните съдове (ангиопротектори и антиагреганти):

Trifolium pratense [herba], Viburnum opulus [fructus], Urtica dioica [folium], Oxycoccus quadripetalus [fructus], Vaccinium vitis – idaea [fructus], Fragaria vesca [fructus], Hippophae rhamnoides [fructus], Sorlbus aucuparia [fructus], Rosa canina

[fructus], Petroselinum sativum [herba], Ribes nigrum [fructus], Sophora japonica [gemmae, fructus], Crataegus oxyacantha[folium], Thalictrum [herba], Melilotus officinalis [herba], Ammi visnaga [fructus].

В използваната фитотерапевтична класификация могат да се включат и други растителни дроги в посочените направления, както и други терапевтични посоки на въздействие при атеросклероза.      Необходимо е да се обезпечи продължително и непрекъснато лечебно и профилактично приложение на съответния фитопрепарат.В тази посока е за предпочитане като алтернативна ,лесно осъществима ,без риск от усложнения и с възможност за повлияване и не съпътстващи заболявания (напр.исхемична болест) лечебна стратегия , и е с преимущество пред фармакотерапията.

Както за фармакотерапията, така и за фитотерапията, една от най-важните прицелни структури на въздействие чрез БАВ , са биомембраните на живата клетка –плазматична, ядрена, ендоплазматичен ретикулум, апарат на Голджи, митохондрии и др. .Биомембраните ( Gennis,R.B. 1989) играят ключова и уникална роля както в структурната организация, така и във функционирането на всички клетки. В тях около 30 –40 %, а в мембраните на миелиновите обвивки на нервите – до 70 – 80 %,са разнообразните, над 100 различни типа липидни молекули, образуващи структурната им основа – бислойния асиметричен мембранен матрикс от водно-фосфолипидни системи в течно-кристална фаза с нисък вискозитет. Включените в нейния външен (предимно от фосфатидилхолин) слой белтъчни рецепторни молекули, от една страна лесно и бързо се придвижват и създават лиганд-рецепторни комплекси, а от друга страна– лесно потъвайки по дълбоко в хидрофобната зона на мембраната контактуват с комуникативния и изпълнителния белтък във вътрешния й монослой (изграден предимно от фосфатидилетаноламин). Този механизъм за трансмембрано предаване на сигнала е доказан от J.Axelrod(1984). Той изисква наличие на трансбислойна асиметрия на фосфолипидите, действие на мембранните ензими трансметилаза и фосфолипаза и изменение (намаляване) на вискозитета на плазматичните мембрани. Валиден е за всички клетки с изключение на фоторецепторните. Фазовият преход на биомембраните от течно-кристално състояние във фаза ”гел”намалява приблизително два порядъка “течливостта”им, тоест увеличава се вискозитета им и се нарушават функциите им за пренасяне на информацията от външната среда в клетката и за активността на мембранно локализираните ензими (Gennis R.B.1989). Такива стресорни патобиохимични въздействия, които намаляват площта на липидните молекули, а от  там увеличават вискозитета им са: увеличаване на хидростатичното налягане, понижаване температурата, добавяне холестерол към фосфолипидите, прекисното окисление на полиненаситените мастно киселинни вериги на фосфолипидите (ПОЛ)  или превръщането им от цис-, в транс конфигурация, действието на фосфолипазите и др. Съществено значение за структурата на клетъчните мембрани имат полиненаситените мастни киселини в цис-изомерна конфигурация (Витамин F).  При тях, там където са двойните връзки между два въглеродни атома, въглеводородната верига характерно се огъва под ъгъл 123*, при което се образуват  свободни пространства между мастно киселинните вериги, в които проникват стероидете (холестерол и др.), Витамин Е и др. стабилизиращи биомембраните БАВ.(Horst A.1979)  Максимален е ефекта ако двойните връзки са разположени по средата на въглеводородната верига, например при 9,11 и 12 въглероден атом при олеиновата, линоловата и алфалиноленовата киселини (Ивков В.Г. Берестовский Г.Н.,1981). Освен това тези цис-двойни връзки не нарушават разположението на участъците от въглеводородните вериги  от С1 до С8, чийто взаимодействие чрез Вандервалсови сили, наред с хидрофобните (с ентропийна природа) сили и водородните връзки между полярните части на фосфолипидите, обуславят цялостта и структурата на бислоя на биомембраните. Линоловата (С18:2 w6 ) и алфа-линоленовата (С18 : 3 w3) полиненаситени мастни киселини не се синтезират в човешкия организъм (Горанов И.,Златарев.О.,Илинов,П. 1983), поради което тяхното набавяне в адекватни дози от целево конструирани фитопрепарати е от особено значение за нормалното функциониране на клетъчните биомембрани, особено за адаптация в стресови условия.(Крепс,Е.М. 1981 ).При това един от най-важните показатели за вискозитета –степента на ненаситеност на фосфолипидите в биомембраните намалява в редицата “Ендоплазматичен ретикулум-комплекс на Голджи-плазматична мембрана” (Коломийцева И.K.1989). Жизнено важен показател в патобиохимията, свързан с вискозитета на биомембраните чрез ПОЛ, е т.н.”оксидантен/антиоксидантен баланс” в живия организъм.В резултат на физиологични процеси (окислително фосфорилиране, фагоцитоза, метаболизъм на архадиновата киселина и др.),както и на въздействието на външни фактори (йонизираща радиация ,електромагнитни лъчения ,химически вещества,изтощително физическо натоварване ,активация на симпатико-адреналиновата система и др. ),в организма се образуват свободни радикали .Те са самостоятелно съществуващи химически частици (атоми,йони,молекули или части от молекули ) които притежават един или повече несдвоени електрони на някоя от външните си електронни орбитали. Те могат да реагират с всички видове биомолекули (липиди, протеини, въглехидрати, нуклеинови киселини) като увреждат тяхната структура и модифицират нормалните им функции –т.н.оксидативен стрес. Това е тяхната важна, а в редица случай  и определяща роля в патогенезата на редица заболявания, включително атеросклерозата и дислипопротеинемиите/в т.ч. и хиперлипедимиите

((Цветков,Н.Бочев,П.1996)Киряков,А.К.2000).

Това е от особено значение тъй като окислителното модифициране на липопротеините с ниска плътност (LDL), прави молекулите им мощен имуноген, предизвикващ отключване на автоимунни механизми в развитието на атеросклерозата (Hansson,G. 1993). Образувалите се имунни комплекси от автотела и OXI- LDL , увеличават многократно атерогенността на серума, в който те се съдържат ( Tertov и сътр. 1990;Кехайов И.,1994). При това опсонизацията на комплекса от липопротеини с ниска плътност  (LDL ), на тези с много ниска плътност /VLDL /и на тези с средна плътност (IDL) с холестерола, чрез свързване с естествено придобити антитела, води до активиране на комплемента и свързване на отделените от комплемента продукти с липопротеините. Захващането на циркулиращите липопротеин-антихолестеролови имунни комплекси от клетките, експресиращи съответните рецептори, нарушава нормалния обмен и разпределение на холестерола в плазмата. Имуномодулацията е специфична за “лошите “LDL,VLDL,IDL в много по-голяма степен отколкото за “добрия”(HDL) липопоротеин с висока плътност защото антихолестероловите антитела не свързват HDL.  (Alving Carl.R.,Wassef Nabila M.,1999)       

     Днес въздействието върху атеросклеротичния процес се извършва чрез: подтискане на ендотелната дисфункция, снижаване нивото на холестерола в LDL (1,8 –2,1 mmol/l ), инхибиране на оксидативния стрес(посредством витамен Е,А,С, F-омега 3 мастни киселини ), ускоряване на обратния (от съдовата стена) транспорт на холестерола чрез повишаване нивата на  HDL  и Apo-І,инхибиране на възпалението, съучастващо в генезата на атеросклерозата  (Златева С. 2000)

   Патобиохимичните процеси и мишени точно детерминират мястото и ролята на новите фитотерапевтични препарати –български изобретения, патентовани под №60639 и 61638  в Патентното ведомство на България. Те са особенно подходящи за продължително и непрекъснато приемане и като реимбустирани лечебни и профилактични средства в максимално широк възрастов диапазон, особенно на фона на 65,44% смъртност в България от болести на кръвоносната система по данни на НСИ от 2001 г.

  Фитопрапарата FAE (български патент №60639) с изобретател и патентопритежател Любомир Т.Пировски е с натурален и балансиран състав за профилактика и лечение на дислипопротеинемии, атеросклероза, стабилизиране  и адаптация на биомембраните на клетките и съдържа глицеридно масло с вит.F(С18:2 +С18:3) цис-линолова  и линоленова киселина  в количество  65 до 84 тегл%.Заедно с третата есенциална ненаситена мастна киселина –олеинова(С18:1), сумата от поли- ненаситени мастни киселини е над 96%, Вит.А (бета каротин 14-250 мг%) и вит.Е (алфатокоферол 50- 540 мг%).Вътрешно приет през устата, в денонощна доза 0,4 мл/кг тегло или външно приложен под формата на масло, крем, емулсия ( включително за вана), тоалетно мляко, маска и др. той стабилизира “флуидността” на биомембраните, инхибира прекисното окисление на липидите, регулира процесите на хистогенезис, пролиферация, диференцировка и функциониране на клетките, понижава общия холестерол с 5 ммол/л, като той се разпределя по благоприятно в липопротеиновите класове и не се отлага в атероматозни плаки, позволява обратно развитие на чернодробната и висцерална стеатоза и на липоматозата в аортата.

Съдържат се природни антиоксиданти:

Вит. Е ( алфа-токоферол) в балансирано количество от 50 до 540 мг%. Той е инхибитор на прекисното окисление на липидите( ПОЛ), и на деструкциите предизвикани от продуктие на хидролиза на фосфолипидите от фосолипаза А2, както и стабилизатор на физическото състояние( микровискозитета ) на липидния бислой, което е особено важно за продължителността и качеството на човешкия живот.

Вит.А ( бета- каротин) е в балансирано количество от 14 до 250 мг %. Той е регулатор на процесите на хистогенезис, пролиферация, диференцировка и нормално функциониране на клетките. При това за да се избегне дисбалансът в организма на вит. Е при съвместното прилагане на вит.А с вит.Е и натрупването на липофусцин в ретикуларната тъкан (А.У. Корман, Х. Веизер1987г.), във фитопрепарата FAE съотношението бета- каротин към алфа- токоферол е възможно минимално, докато концентрацията на трите витамини F, A, и Е е възможно максимална и е достатъчна за проявяване на специфичните им свойства в организма при прилагане в минимална доза от 0,4 мл препарат FAE на 1 кг тегло за денонощие. Фитопрепаратът FAE не проявява никаква токсичност, билиарно дразнене и нарушение на основните хомеостатични механизми при 40 дневно приложение. Това се доказва и при изпитанията за остра токсичност върху животни- плъхове в доза над 5000 мг/кг телесна маса и мишки в доза над 10000 мг/кг телесна маса. Поносимостта на препарата от хора, изпитана на здрави доброволци в дози 0,2; 0,3; и 0,4 мл/кг телесно тегло, показва че той е добре поносим и прилагането му в доза до 0,4 мг/кг телесно тегло не е свързано с повишен риск от възникване на нежелани реакции. Фитопрепарат FAEспечели златен медал на ЕAST WEST EUROPE INTELLECT`98,

 За съвременните медико- социални проблеми особенно важно значение и пазарна реализация може да получи галеновият фитопрепарат с балансиран поливитаминен, фитонциден и стероидно- сапонинов състав “ROSALLSAT”- патент за изобретение № BG 61638 Б1 с изобретатели и патентопритежатели Любомир Тонев Пировски и Връбка Цекова Орбецова. Препаратът съдържа само натурални природни БАВ, балансирани и  стандартизирани по качество и количество: вит.F(С18:2+ С18:3) от 65 до 85 %;  Вит.А( бета- каротен) от 3 до 250 мг%;  вит.Е ( алфа- токоферол) от 10 до 540 мг%;  Стероиден фуростанов сапогенин на сапонозида С57Н96О30;  Винилдитиини от чесън;  Етерично масло от чесън, съдържащо диалил, -диметил, и метилалил- сулфиди( -S-S- група)  и Алицин ( диалилтиосулфинат С6Н10ОS2 ) 1000 до 6000 мг%.   Алицинът в голяма концентрация, е фомиран предварително, включен и стабилизиран в нативна маслена фаза с естествен антиоксидант и стандартизиран количествено( HPLC) по партиди . Това се налага, тъй като фитонцидните свойства на чесъна се дължат на лесно летливите и нетрайни тиосулфинати, 65-70% от които е алицинът. Алицинът ( дилилтиосулфинат) се получава при взаимодействието между съдържащите се в чесъна ( Allium Sativum) алиин (S- алил- L- цистеин) и ензима алииназа във водна среда при Ph =4,5 до 5. Тази биохимична реакция не протича при Рh под 3,6 и над Ph 6,5 ( Lawson, Larry D., Bronwyn G. Hughes, 1992 г.), т.е. при поглъщане на свежи или сухи луковици от чесън, нито в стомаха( Ph = 1,5-3), нито в червата( Ph = 6,8 до 7) не се формира алицин, а при смилане и изсушаване на чесън алицинът се инактивира и излита. Само тиосулфинатите ( алицин) съдържащи функционалната му група (-О=S+S-) притежават антибиотични, инсектицидни, и детоксикационни свойства. Освен това алицинът чрез подтискане развитието на нитрит-редуциращите бактерии, а от там формирането на нитрити в стомаха, е положителен фактор при лечението на рак на стомаха( Kalra, C.L., 1987 г.).

Алицинът (дилилтиосулфинат - С6Н10ОS2)

Rosallsat не намалява резорбцията на холестерола в червата, а действа на клетъчно и тъканно ниво и може да се комбинира с растителни стероли или йонно-обменни смоли, намаляващи чревната резорбция на холестерола. Той е практически нетоксичен при орално и интраперитонеално въвеждане при плъхове и мишки в дози над 5000 мг./кг. тегло, равнозначно на  над 60,4 мг./кг. тегло чист алицин, за който LD50 i.v. = 60 мг./кг. тегло. (Айзенман Б.Е.,Смирнов В.В., Бондаренко А.С., 1984г. и Протокол от 03.01.1995г. от ФФ на Висш Медицински Университет София от Доц. М. Мичева и А. Аструг К.Ф.Н.).

При вътрешно приложение за пиене в продължение на един месец смесено с прясно мляко или вода и при денонощна доза по 0,6 мл/кг  маса, разделена на два или три приема след хранене, Rosallsat-а е за профилактика и лечение на :

Хипер- и Дислипопротеинемии;  Атеросклероза (понижава в сравнение със спонтанната регресия общия холестерол в кръвта средно  с над 8,3 ммол/л, като запазва и повишва нивото на антиатерогенния HDL-холестерол);  Прекисно окисление на липидите в биомембраните и свързаното с това стареене на кожата и дезадаптация на организма;   Отравяне с Pb, CO, и микробни токсини;  Микробно заразяване със стрептококи, стафилококи, микобактериум туберкулозис( 7 мкг/мл е бактериостатичната концентрация на алицина за туберкулозния бацил, а в Rosallsat тя е 1400 пъти по- голяма), есшерихия коли, салмонела, както и гъбично заразяване с кандида и трихофитон(Б.Е.Айзенман, В.В.Смирнов,А.С.Бондаренко,1984 г.) ; Противопаразитно(при глисти и острици); За понижаване на артериалното налягане, съдоразширяване и нормализиране кръвосъсирването; За подобряване регенераторно-репаративните процеси и стимулиране клетъчната и хумурална защита на организма при хронична обструктивна белодробна болест, рак( особенно на стомаха и червата), и СПИН;  За подтискане на гнилостни процеси в червата, като при това се развива нормална чревна микрофлора и се засилва отделянето на стомашен и жлъчен сок, особенно при стеатоза на черния дроб.

Външно Rosallsat се прилага за намазване и компреси при гнойни рани, фистули, панарициум, трихомонаден колпит и кандидоза, предракови състояния на кожата, косопад, лишеи, екземи, кожна туберкулоза, брадавици, мазоли, себорея, пулпити, периодонтити, начална пародонтоза и др.

Етеричното масло на чесъна се излъчва от организма чрез пот, урина, издишан въздух. Чесънът при остри бъбречни заболявания би могъл да предизвика раздраздрение на бъбречният паренхимн.

Опаковката на Rosallsat и FAE , които са течени, масловидни галенови препарати е в тъмни стъклени бутилки от 300 мл, пълни до горе, опаковани в картонени кутии, или в еднократни полиетиленови пликове по 15 мл по 20 броя в картонена кутия.

Данните от проучването на българският пазар  доказва, че хората с риск от хиперхолестеролемия, хиперлипидемия и атеросклероза в България са над 6 милиона души, които в същност са и потенциалните потребители на безвредните растителни средства за профилактика и лечение на тези заболявания- FAE и Rosallsat. Данните от проучването на световният пазар на фармацевтични продукти по групи и по страни през 1997 г. показват, че най- голям е пазарът на лекарствата за сърдечносъдовите заболявания с обем 34 милярда долара и нарастване със 7 % годишно.

Литература:

1.Асенов, Ив., Николов, Ст., Бенбасат, Й. , 1989, Фармакогнозия; 2.Alving Carl R. and Nabila M. Wassef, 1999, Naturaly occuring antibodies to cholesterol metabolism, Viewpoint, Imunology today, vol.20, № 8, p. 362-365; 3.Gennis R.B.,1989, Biomembranes- Molecular Structure and Function; 4.Horst An., 1979,  Molekularne podstawy patogenezy chorob, p. 138-145; 5.Златева, С.,2000, Новости от света на липидологията, Лекарска практика бр.4р ст.32; 6.Исаев Н., Бояджиева М., Минков Евг., 1983, Технология на лекарствата; 7.Ивков В., Берестовский Г., 1981, Динамическая структура липидного бислоя; 8.Киряков А.,Лозанов Б., 2000,  сб. Ендокринология; 9.Кехайов н., 1994, Имунни механизми в развитието на атеросклерозата, Бюлетин на Българският липиден комитет, том 1, бр 2; 10.Киселева Т., Карпеева А., 1997, Гомеопатия и Фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней,том 1 и 2; 11.Муравьев И., 1980, Технология лекарств, том 1; 12.Раевский О., Сапегин А., 1988, Возможности и переспективи конструирования биологиески активных веществ, Успехи химии, том LVII, вып. 9, с. 1565-1586; 13.Топалов В., Пировски Л., 1989, Системен подход за прогнозиране на производството на биологично активни вещества от растителен произход, ВСИ- Пловдив, Научни трудове, том ХХХІV, кн.1; 14.Цветков Н., Бочев П., 1996, Свободно-радикални увреждания- переспективи на антиоксидантната профилактика и терапия: