Разгледани са съвременните указания за ефективна преценка на витамин Д статуса и различните суплементационни подходи. Оптималният праг за ниво на 25(OH)Д е >30 ng/ml (75 nmol/l), кореспондиращ на дневен прием 600 - 800 IU (15 - 20 mcg).

     Витамин Д статус.  Витамин Д (вит.Д) се отнася към групата на  мастно разтворимите витамини  и  съществува в  две биоеквивалентни форми  - витамин Д2 (ергокалциферол), набавян от плодове, зеленчуци, перорални препарати и витамин Д3 (холекалциферол), който постъпва в организма  предимно през  кожата от   ултравиолетовото  слънчево  облъчване  (УВЛ тип  B),  но също и чрез  хранителните  източници (мазни риби, обогатени храни и перорални суплементи).  С изключение на малкото богати на витамин Д  продукти,  неговото съдържание в повечето храни е ниско - между  50 и 200 IU за порция.  Тези стойности  се различават  в  отделните  области на света,  защото обогатяването на храните подобрява снабдяването му с диетата. 

     И  двата витамина са биологично  не ефективни  и  едва  след  абсорбирането си в червата  се метаболизират  в черния дроб  в 25-хидроксивитамин Д  [25(OH)Д(калцидиол)], състоящ се от две форми - 25(OH)Д2 и 25(OH)Д3.  В бъбреците  последните се конвертират  в  1,25-дихидроксивитамин Д [1,25(OH)2Д]  наречен калцитриол,  който отговаря на критериите за хормон.  Именно биологичните  ефекти на  вит.Д се осъществяват посредством ендокринните  и автокринни действия на калцитриола – активният метаболит на вит.Д,  с  активиране на клетъчните вит. Д рецептори.      Вит. Д  улеснява чревната абсорбция на калция и поддържа в хомеостатични граници  серумните нива на калция  и фосфора, подпомага нормалната  костна минерализация и ремоделиране.  Добре известни факти са, че дефицитът му води до остеопороза  у възрастни и рахит у деца, а относно неговата плеиотропна  роля в клетъчната  пролиферация,  диференциация и имунните процеси  има многобройни данни  и доказателства.

     Какви са оптималните нива на 25(OH)Д?   Широкият оптимален  диапазон  за 25(OH)Д  е  25-80 ng/ml,  а  съществуващите различия  се дължат на  възприеманата  прагова стойност  и  аналитичните методи за определянето му.  Ще посочим  актуалните  експертни  препоръки  на Института по Медицина,  САЩ,   които  определят  нормативи за общия 25(OH)Д [25(OH)Д2+25(OH)Д3)] – таблица 1.

Таблица 1. Нива на серумния  25(OH)Д   като критерии за  снабдяване с вит.Д

Достатъчен  прием                >30 ng/ml (75 nmol/l)    [от 30 до 150 ng/ml (от 75 до 375 nmol/l)]

Недостиг                                    10-30 ng/ml   (25 -75 nmol/l)    

Дефицит                                   <10 ng/ml        (25 -75 nmol/l)    

(конверсионен фактор: 1 nmol/l = 0.4 ng/ml)

     Популационно базираните  референтни стойности на вит.Д  варират  в зависимост от етническия произход, географския район и зависят от  сезона, в който се  прави изследването. В северните ширини през зимата  73% от населението има  нива < 20 ng/ml, докато през лятото те  достигат  >30 ng/ml,  което се дължи на слънчевата  експозиция.Счита се, че оптималните нива на вит.Д кореспондират с добро  здравословно състояние; вит.Д може да се нарече  „маркер за добро здраве ”.    Любопитен  факт е, че е  намерена корелация  между  по-високите нива на вит.Д  и дълголетието.

     Лабораторна диагностика на вит. Д статуса.  Най-разпространените рутинни методи  за измерване  на  общия 25(OH)Д са  имуноналитичните (радиоимунологични и електрохемилуминисцентни),  но все повече се увеличава делът на течно-хроматографските мас спектрометрични анализи (ТХ-МС/МС), считани за златен стандарт.  Понастоящем все още не са напълно решени  проблемите  с  вариациите между  лабораторните техники за определяне  на  вит. Д  и  това  рефлектира пряко  върху  преценката  на вит. Д статуса,  а от друга страна   е   причина за противоречивите разултати  от  епидемиологичните проучвания.   Ето защо се гледа с оптимизъм  на текущата   програма за стандартизация  на измерванията на метаболитите на вит.Д.    Докато  серумният  общ  25(OH)Д  има утвърдено място като диагностичен показател,  активният  метаболит  1,25(OH)2Д   не  се използва в рутинната диагностика,  понеже  има кратък  полуживот (15 часа) и  концентрацията му  е 1000 пъти по-ниска от тази на  25(OH)Д . Освен това той е в тесни  регулаторни взаимоотношения   с паратхормона ( ПТХ), калция  и фосфатите  и  се понижава едва при тежка хиповитаминоза Д.  Ако се измерва   само нивото на 1,25(OH)2Д  (калцитриол)  за преценка на  дефицита  може да се стигне до погрешна интерпретация;  да е нормален  или  даже леко повишен  в резултат от повишението на ПТХ.

     Дефицитът  на вит.Д и  неговото медицинско  значение.  Той  е много по-чест отколкото се предполагаше до преди  десетина години.  Според някои проучвания,  особено разпространен  е при лица  >80 годишна възраст ( 25-50%),  у жени с остеопороза ( 30%)  и сред хоспитализираните  пациенти ( 57%).  Отчита се,  че нараства  дялът на индивидите  с изявен дефицит на вит. Д  (<10 ng/mL).  Има проучвания които разкриват, че до  40% от населението на развитите страни страда от различни степени на  хиповитаминоза Д, поради което някой автори  говорят  за пандемия.  Измерването на  общия  25(OH)Д  дава най-пълноценна  информация за преценка  на запасите от вит.Д в организма и предоставя  оптимална  възможност за диагностициране  или  мониториране. При пациенти с нормална бъбречна и костна функция хомеостатичните  нива на калция и фосфора се поддържат чрез взаимодействието на два хормона – ПТХ и калцитриола. Важен патофизиологичен момент при дефицит на вит. Д е  развитието на  компенсаторен  вторичен хиперпаратиреоидизъм -  с повишен ПТХ,  чрез който се  засилва освобождаването на калций от костите   и  се повишава обратната му реабсорбцията в бъбреците с  цел поддържане на нормално калциево- фосфорно равновесие.  Д  хиповитаминозата  има характерна биохимична констелация,  която  зависи от степента и продължителността на дефицита (таблица 2 ). Едва при дълготраен и  много тежък дефицит може да се развие хипокалцемия и хопофосфатемия , но това са по-скоро изключения.

Таблица 2. Биохимични характеристики на хиповитаминоза Д (серум, урина)

Понижено  ниво на  общия  25(OH)Д 

Горно-граничен или леко повишен ПТХ

Нормални концентрации на  калций и фосфор

Умерено повишение на общата и костна  алкална  фосфатаза

Намалена  24 ч уринна екскреция на калций  (хипокалциурия)

     Според  някои епидемиологични проучвания ниските нива на 25(OH)Д  се свързват с  по-висок канцерогенен риск,  въпреки че профилактиката с вит. Д  не предоставя  убедителни данни  за снижаване на този  риск.     Данните от метаанализ  (2014 год) относно  масовото  профилактично приложение на вит. Д при остеопороза без специфични  рискови фактори също не  показват  задоволителни резултати.

     Тъй като повечето клетки имат вит.Д рецептори,  дефицитът на вит.Д  може да наруши  имунитета (или да се отключат автоимунни процеси),  да  се индуцира миопатия, инсулинова резистентност и захарен диабет и се  повиши риска  от  рак на дебелото черво, гърдата и простатата.

     Съвременни подходи за суплементация с вит.Д.  Намерено е, че  по отношение  покачване  нивото на  25(OH)Д   приемът на  витамин  Д3 с храната или чрез добавки  значително превъзхожда по ефективност  този на  вит. Д2.   Препоръчителната  дневна  добавка  на вит. Д3  за различните възрастови групи  е  отразена на таблица 3.

Таблица 3.  Препоръчителна дневна  добавка на витамин Д3  [IU( mcg)]*

бебета < 1 год                              400 IU(10 mcg)

деца     > 1  год                             600 IU(15 mcg)

възрастни                                     600 IU(15 mcg)

> 70 год                                         800 IU( 20 mcg)

*100  IU са  биоеквивалентни  на  2,5 mcg  холекалциферол или ергокалциферол

      Заместителното лечение с препарати на вит Д3  се провежда  с еднаква  ефективност чрез  различни режими – всекидневен прием, един път седмично, един път месечно или  на три (шест) месеца .  Има много проучвания,  които доказват това.  Изборът зависи  от индивидуалните особености,  клиничните  рискови фактори и съпътстващите заболявания, поносимостта  и  продължителността на приема (таблици  4, 5). 

Таблица 4.  Клинични рискови фактори за дефицит на вит. Д

Намален прием: перорално, ограничено излагане на  слънце

Стомашно-чревни: малабсорбция (панкреатит, чревни възпаления,   

бариатрична хирургия)

Чернодробни: хепатити, чернодробна недостатъчност

Бъбречни: при стареене, бъбречна недостатъчност, намалена  ГФ <60%

(намалена  1α-хидроксилазна активност), нефротичен синдром  (намаление на   витамин Д свързващия протеин)

Таблица 5.  Лабораторни и радиологични  данни  насочващи към  дефицит на вит. Д

Лабораторни: понижена 24 ч калциурия (ако не е свързана с прием на тиазидни диуретици); увеличен ПТХ;  увеличена обща или костна алкална фосфатаза; ниски серумни нива на калция и/или фосфора;

Радиологични: намалена костна минерална плътност (остеопения, остеопороза); не травматични фрактури; скелетни псевдо фрактури

     Според    проспективните  проучвания най-ефективния  начин за внос на витамин Д  е пероралният  -  пред интрамускулния,  като за предпочитане са препаратите на  вит. Д3.   През зимния период  всички възрастови групи  трябва задължително да  получават добавка с  вит. Д.  За индивидуализиране дозировката на вит. Д от съществено значение   е съобразяването  с телесното тегло  и възрастта.  Намерена е логаритмична връзка между дозата на кг/тегло и  повишението на циркулиращия  25(OH)Д.

     Напоследък като алтернативен начин за суплементиране   се утвърждава пероралният    прием  в  еднократна  голяма доза  (болусно приложение  на вит.Д). Според литературните данни  у лица  >65 годишна възраст с нива  на  25(OH)Д <10 ng/ml,  еднократното приложение  на  ≥300,000 IU  се оказва  много ефикасно  за бързо  нормализиране  –  в срок от 3 месеца,  както на   витамин Д  статуса,  така и на  ПТХ .   След това в зависимост от възрастта и режима  на приложение – всекидневно, седмично, месечно или на по-дълги периоди се препоръчва поддържащо супрементиране,  а мониторирането на  серумния 25(OH)Д  трябва  да става през  6- 9 месечен интервал.  Дозировката може да се индивидуализира като се приемат и по-ниски дози.  Дози  >500,000 IU    се прилагат с повишено внимание.   Въпреки  научните доказателства за ефективността на големите болусни дози и ниската токсичност на вит.Д,  сред лекарите,  а  също и пациентите  съществува  известно недоверие и  въздържаност към този суплементационен подход.

     При  концентрации  на  25(OH)Д   <20 ng/mL, което е често в практиката,    се препоръчва  начално лечение  с   50,000 IU вит.  Д3   перорално един път седмично  за  два месеца,  след което се преминава  на поддържаща дозировка  800-1000 IU  дневно  (или 5600 - 7000 IU седмично).   Доказано е, че при дневен прием  до 5,000 IU вит. Д3  серумното ниво на 25(OH)Д се стационира и не надвишава  40–60 ng/mL (100–150 nmol/L).   

     Според последните  указания,  ако няма други  специфични особености,   при деца   >9 год  и при  възрастни   дневният   внос  не трябва да надвишава   >4,000 IU;  за  бебета до 6 мес  >1000 IU;   за бебета от 6 мес до 1 год  >1500 IU;  за деца  до 3 год  >2500 IU;  за деца до 9 год  >3000 IU.  При индивиди с предиспозиция  за  нефролитиаза  вит. Д  се използва по-предпазливо, защото  може да предизвика хиперкалциурия и бъбречни камъни. Някои медикаменти като кортикостероидите  намаляват калциевата реабсорбция и променят  метаболизма на вит. Д.

       АКЦЕНТИ

• Суплементирането с вит. Д е предпоставка  за осъществяване  както на  класическите,  така и на плеиотропните му биологични ефекти
• Оптимални  за здравето са  нива на  25(OH)Д   30–50 ng/ml  (75–125 nmol/l)
•  През зимния период  всички възрастови групи  трябва да  получават  добавка  с  вит. Д3
• За  общата популация  се  прилагат  както  регионални,   така и  национални  указания за прием на  вит. Д 
• Изготвени са  препоръки  за  суплементиране с вит.Д   при  специфични заболявания

Библиография

1.  Annweiler C, Legrand E, Souberbielle JC. Vitamin D in adults: update on testing and supplementation.  Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil  2018;16(1):7-22.

2. Carbonare LD, Valenti MT,  del Forno F et al.   Vitamin D: Daily vs. Monthly Use in Children and Elderly-What Is Going On?  Nutrients 2017 9(7): 652.

3.  Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Editors: A Catharine Ross, Christine L Taylor, Ann L Yaktine, and Heather B Del Valle.  National Academies Press (US); 2011.

4.  Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.  J  Clin Endocrinol  Metab  2011;96: 1911–1930.

4.  Kearns MD, Alvarez JA, Tangpricha V.     Large, single-dose, oral vitamin D supplementation in adult populations: a systematic review. Endocr Pract  2014; (4):341-51.

5. Letavernier E, Daudon M.  Vitamin D, Hypercalciuria and Kidney Stones. Nutrients  2018;10(3).

6. Maddaloni E, Cavallari I, Napoli N et al. Vitamin D and Diabetes Mellitus.  Front Horm Res 2018;50:161-176.

8. Pilz S, Trummer C, Pandis M et al.  Vitamin D: Current Guidelines and Future Outlook. Anticancer Res  2018;38:1145-1151.

9. Pludowski P, Holick MF, Grant WB  et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol  2018 ;175:125-135.

10. Reid IR, Bolland MJ, Grey A.  Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014;383(9912):146-55.

11. Stokes CS, Lammert F, Volmer DA.  Analytical Methods for Quantification of Vitamin D and Implications for Research and Clinical Practice. Anticancer Res  2018;38:1137-1144.

12. Zittermann A, Ernst JB, Gummert JF et al.  Vitamin D supplementation, body weight and human serum 25-hydroxyvitamin D response: a systematic review.  Eur J Nutr  2014;53:367-74.