СИСТЕМНА ХИПЕРТЕРМИЯ  ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОНКОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Д-р Иван Маслев, д-р Христо Дамянов д.м., д-р Владимир Павлов, д-р Елина  Джуренова,

                     Медицински център „Интегративна медицина” София

Системната хипертермия е лечебна процедура при  която се постига нагряване на цялото тяло в температурния диапазон от 39 до 42 градуса за определено време. Основан на естествения лечебен ефект на повишената телесна температура, метода намира приложение за лечение на редица хронични и онкологични заболявания. Системната хипертермия е известна и с други термини, като термотерапия на цялото тяло и хиперпирексия.

Исторически данни

Опитът за използване на топлината за лечение датира от древни времена. В египетски папируси е описано лечение на тумори на гърдата с огън. Древните гръцките лечители от времето на Хипократ са използвали високата телесна температура за лечение на редица заболявания, а Парменид е автор на постулата „Дайте ми възможност да получа температура и аз ще излекувам всяко заболяване“ Горещите бани и сауната са методи широко използвани от древен Египет, Гърция, Рим  и източните народи, а  и до наши дни.

Първата публикация върху хипертермията е публикувана през 1886 г. от W. Bush. През 19 век американския хирург William B. Coley използва за лечение на тумори висока температура, предизвикана от инжектирането на бактериални ендотоксини ( от Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens), като в последствие тази бактериална ваксина получава името Coley Toxin или MBVAX – смесена бактериална ваксина. По същото време започват и опитите за лечение с висока температура и на сексуално трансмисивни инфекции, неврологични заболявания, артрит и астма ( ).

Интересът към използване на хипертермия за лечението на онкологични заболявания датира от втората половина на 20 век. , с натрупването на знания за биологичните ефекти на хипертермията върху туморното развитие и последвалите възможности за контрол и и практическо приложение. По същото време се създават различни апарати за системна и локална хипертермия. Първоначално резултатите от приложението и в онкологията са в известна степен противоречиви в резултат на недостатъци в използваната техника и начина на приложение. Усъвършенстването на технологията и натрупания експериментален и клиничен опит през последното десетилетие значително подобриха резултатите и възможностите за клинично приложение. Интересът към методиката прогресивно нараства и понастоящем намира приложение в клиниките на редица изследователски центрове и частни клиники в САЩ, Австрия, Германия, Италия, Швейцария, Холандия, Китай и Япония. Лечение с хипертермия се използва широко в частните клиники и за лечение на хронични и инфекциозни заболявания при които има имунологичен дефицит(Cabuy E, Wanda,R ).

Биологични ефекти от системната хипертермия

Задълбочените познанията върху биологичните ефекти на системната хипертермия са от първостепенно значение за постигане максимална ефективност от лечението. Повишената телесна температура предизвиква физиологични ефекти както на цялото тяло, така и на клетъчни ниво. Известно е, че термобаланса на тялото се контролира от симпатиковата нервна система и хипоталамуса. Повишението на телесната температура води до редица физиологични ефекти, като нарастване на сърдечната честота, нарастване на систоличното налягане и намаляване на диастолното, нарастване респирационната честота и перспирацията, намаляване диурезата и засилване на метаболизма. В съвременната апаратура тези физиологични реакции са предмет на непрекъснат контрол и регулация, което дава възможност да се избегнат нежелани биологични ефекти по време и след лечението. Експерименталните проучвания върху биологичните ефекти на клетъчно ниво показаха, че невъзвратими промени при системната хипертермия, върху нормалната клетъчна структура могат да се очакват при температури над 43градуса.( Cabuy E Wanda,R , Dudar  )

Първоначално се е считало, че биологичния ефект върху туморната клетка се отличава с по-висока топлинна чувствителност. По-нови проучвания показват, че повишената температурна чувствителност на туморната клетка се отнася най-вече за температури по-високи от използваните при системната хипертермия. Абнормната васкулатура на тумора, анаеробния метаболизъм и хранителния дефицит са основни фактори определящи повишената термална чувствителност на тумора. (Cabuy E Dudar, Vaupel P,  )

Основните механизмите на лечебно въздействие при туморните заболявания включват:

• Оксигенация на тъканите, чрез подобрен съдов пермеабилитет (локално кръвообръщение), която ограничава туморния растеж;
• Блокиране на клетъчните възстановителни механизми на туморната клетка, чрез потискане на митотичния процес (деленето на клетката);
•  Изчерпване  на АТФ и енергопотенциала на клетките,в резултат на което се нарушава  процеса на възтановяване на ДНК
• Възстановяване и стимулиране на програмираната клетъчна смърт или т.н. апоптозата на туморната клетка/12/;
• Мощно стимулиране на имунната система и в частност на Т клетките и продуцираните от тях цитокини/10//15/;
• Активация на мембранния транспорт което води до увеличена проницаемост на туморните клетки и по-голямата им уязвимост при въвеждане на химиотерапевтици.Доказано е ,че при повишаване на температурата от 37 до 42-43 гр.благодарение на този механизъм е възможно намаляване на дозите на наполовина дори до една четвърт при запазване на същата ефективност на прилаганите  химиотерапевтици
• Увредените от температурата туморни клетки отделят молекули или т.н. Heat Shock Proteins, които стимулират дендритните клетки на имунната система, при което тя го разпознава и съответно атакува тумора/11/;
• Стимулират се и други клетки на имунната система, като NK клетки и лимфоцити/12//13/;
• Туморно-клетъчната деструкция повишава киселинността на туморната среда, поради развитито на хипоксия и ацидоза което също потиска туморния растеж (  ).

Клинични проучвания върху ефективността на системната хипертермия.  

Първоначалните клинични проучвания върху ефективността при лечението на метастатични тумори при самостоятелното приложение на системната хипертермия показват не дотам добри резултати. Частична регресия на туморите е наблюдавана в по-малко от половината от случаите, а продължителността на ремисията е краткотрайна.

В последствие вниманието към клиничното и приложение се насочва към комбинираното приложение с химиотерапия и лъчетерапия. В периода след 1986г. множество клинични проучвания във фаза I-II представят резултатите от самостоятелното и комбинирано приложение на системна хипертермия с химиотерапия. Резултатността от лечението (стабилизация) варира от 20% до 94% в отделните проучвания (Wanda ). Различията в резултатите основно се дължат на липсата на унифицирана методика на приложение, различията в използваната апаратура, като не трябва да се забравя и, че пациентите включени в лечението са в напреднал стадий с изчерпани възможности за конвенционално лечение. За периода 2000 – 2004 г. са публикувани 9 проучвания във фаза II от комбинираното приложение на системна хипертермия с химиотерапия. Проучванията включват различни туморни локализации: колоректален, холангиоцелуларен, овариеален, мекотъканен сарком, плеврален мезотелиом и един герминативно клетъчен тумор. Процента на повлияните от лечението (пълно повлияване - ПП, частично повлияване-ЧП и стабилизация-СТ) варира от 58% до 93% (Hildenbrand).  

Westermann A.M и стр. във фаза II проучване лекуват 108 болни с метастатични саркоми със системна хипертермия от 41,8 гр. С в комбинация с химиотерапия с ifosfamide (5 g/m(2)), carboplatin (300 mg/m(2)) и etoposide (100 mg/m(2) в цикъл от максимум 4 апликации на всеки 4 седмици. Хипертермията се провежда на 2-3 ден след хипертермията. Резултатите са проследени при 95 болни, като повлияване от лечението (ПП,ЧП и СТ)  е отчетено при 58 (61%). Средната обща преживяемост е 393 дни. Токсичните прояви от лечението включват левкопения и тромбоцитопения в 79,7 и 60,6% от случаите, 7 епизода на инфекции и два смъртни случая с прогресия на заболяването и уретерна обструкция ( ).

            Hegewisch-Becker и стр.  лекуват 44 пациента с напреднал колоректален карцином след неуспех от предшестваща химиотерапия. Лечението включва химиотерапия с кмобинацията oxaliplatin, 5-fluorouracil и leucovorin. Всеки втори цикъл от химиотерапията е комбиниран с системна хипертермия от 41.8°C за 60 мин. Токсичността от хипертермията е от 3 степен и е рядко наблюдавана. Един от болните е починал в началото по причина на сепсис и туморен разпад. Пълно повлияване и частично е отчетено при 2 и 6 (20%) от лекуваните, стабилизация при 23 (56%) и прогресия при 9 (22%). Средния период до прогресия е 21 седмици, а средната преживяемост е 50 седмици от началото на терапията. Получените резултати дават основание на авторите да препоръчат да продължи проучването във фаза III ( ).

Douwes F. и стр. в една публикация от 2004 г. представят резултатите от лечението на 21 болни с авансирал овариални тумори, след неуспешна предшестваща химиотерапия. Лечението включва химиотерапия с Cisplatn или Carboplatin в комбинация със системна хипертермия  при 41,5 - 42 гр. С за 90 мин. С пълно повлияване е един (4,8%) от лекуваните, частично повлияване 7(33,3%), стабилизация10 (47,6%), а неповлияните от лечението са 3 (14,3%) от тях. Средния период до прогресия е 6,5 месеца, а средната преживяемост е 16,5 месеца. Токсичните прояви от лечението включват миелосупресия по причина на химиотерапията и леки кожни увреди от хипертермията ( ).

Натрупания клиничен опит от множество клинични проучвания във фаза I и II от комбинираното приложение с химиотерапия и в по-малка степен лъчетерапия демонстрира резултатност от лечението в повече от 50% от случаите. Поради финансови и организационни причини (необходимост от мултицентрични проучвания) резултатите от фаза III все още са в процес на очакване. Въпреки това, основавайки се постигнатите добри резултати и натрупан практически опит  в Германия системната хипертермия намира широко приложение в един интегративен подход  за лечение на авансирали тумори. Там е създадена и интердисциплинарна работна група за хипертермия, като подразделение на Германската ракова асоциация. През 2005г. тази група изготвя и предлага препоръки за приложение на системна хипертермия (Hildebrand ).

 Overgaard, J и стр. ведно рандомизирано мултицентрично проучване лекуват 70 болни с 134 метастатични или рецидивни лезии с лъчетерапия последвана от хипертермия от 43 гр. С за 60 мин. Резултатите са отчетени по отношение локалния туморен контрол и 5 годишната преживяемост, като общия 2 годишен туморен контрол е 37%. При самостоятелното приложение на лъчетерапия локален контрол е постигнат в 28% срещу 46% в групата с лъчетерапиоя и хипертермиял Общата 5 годишна преживяемост е 19% ( )

За периода от 1980 до 2005 г. повече от 450 пациента, с 1300 лечебни процедури  са включени в клинични проучвания върху ефективността на системната хипертермия (Hildebrand).

Методика на приложение

При системната хипертермия се постига хомогенно нагряване на цялото тяло, независимо от туморната локализация. Нагряването се постига с два директни метода: екстракорпорален и интракорпорален. При ескстракорпоралния метод артериалната кръв се нагрява извън тялото след което се инфузира обратно. При интракорпоралния метод тялото се поставя в затворено пространство и се третира с  воднофилтрирани инфрачервени лъчи, при което се загрява капилярите в кожа и подкожие, което съответно загрява цялата кръв и тяло.

При системната хипертермия максималната температура, при която се загрява цялото тяло е от 39° до 42 гр. С с продължителност от 60-90 мин. за по-високите температури и 4-6 часа при по-ниските..

Различават се три основни варианта на хипертермия в зависимост от достигнатата  телесна температура:

- Мека до 38,5 гр. С (използвана основно при дисфункция на локомоторната система)

- Умерена до 40,0 гр. С ( при хронични възпаления и инфекциии, алергия и онкологични заболявания).

- Интезивна или екстремна хипертермия  41,5 - 42 гр. С ( онкологични заболявания ). При този температурен интервал се налага използването на венозно седиране или обща анестезия. След лечението се налага наблюдение в продължение на първите 12 часа.

При всички варианти на хипертермия в хода на лечението се мониторират основните жизнени функция: ректална температура, пулсова честота, кислородна  сатурация, електрокардиограма, артериално налягане и дишане.

Показания за приложение на системната хипертермия: · случаите с неоперабилни тумори, след успешно лечение за профилактика на рецидиви, напреднал стадий с множество метастази, при отказ от операция, за усилване терапевтичния ефект на  химиотерапия и лъчетерапия.

Противопоказанията за лечението включват: тежки декомпенсирани заболявания като тежка декомпенсирана сърдечно-съдова ,мозъчна, дихателна или бъбречна недостатъчност, скорошен инфаркт или инсулт, мозъчен оток, първични мозъчни тумори или мозъчни метастази.

Странични ефекти

Страничните реакции могат да включват кожен дискомфорт, леки повърхностни изгаряния, локална болка, обща отпадналост, гадене и позиви за повръщане. Честотата и тежестта им е по-изразена при използване на интезивна хипертермия. Проявите на миелосупресия се наблюдават в комбинираното приложение с химиотерапия и лъчетерапия но в тези случаи трудно може да се определи на кой от прилаганите методи се дължи.  Клиничните проучвания до 2005 г. показват, че честотата на изразените сранични ефекти не надвишава 3%, а смъртността 0,8% при използване на интензивна хипертермия (Hildebrand).

С подобряването на технологията, използването на подобрено мониториране и прецизиране подбора на пациентите подходящи за лечението, странични реакции могат в значителна степен да се редуцират

Заключение

Хипертермията е сравнително нов лечебен метод, предмет на множество експериментални и клинични проучвания, които демонстрират значимо подобрение в резултатността от комбинираното приложение с химиотерапия и лъчетерапия. Обобщавайки резултатите от проведените до момента клинични проучвания терапевтичния ефект включва: увеличена преживяемост, завишен брой ремисии, намаление размера на тумора, намаление на страничните ефекти от химиотерапия и лъчетерапия и подобрена палиация и качество на живот.

Все още ограниченото приложение на метода са дължи на редица фактори като: необходимост от финансови ресурси, изискване на специализиран екип, времеотнемаща процедура, изчакване крайните резултатите от рандомизирани проучвания и дифицита на стандартизирана процедура.

Литература:

Cabuy E, Hyperthermia in Cancer treatment Reliable Cancer Therapies. Energy-based therapies. 2011;1(2);1-48.

R. Wanda Rowe-Horwese. Hypertermia, Systemic. Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation, Second Edition,edited by John G. Webster, 42-62, 2006.

Lieberman Sh, A review of Whole Body Hyperthermia and the Experience of Klinik St. Georg. Townesend Letter- august/September, 68-72, 2009.

Joan M, I.Bull , Glenna l. Scot, Frederic R. Strebel, Verne L. Nagle, Dwight Oliver, Michael Redwine, R. Wanda Rowe, Chul W. Ahn, Steven M. Koch. Fever-range whole-body thermal therapy combined with cisplatin, gemcitabine, and daily interferon-alpha: A description of phase I-II protocol. Int. J. Hyperthermia, 24(8):649-662, 2008.

R. Wanda Rowe, Frederick R. Strebel, Jesse M. Proett, Wanleng Deng,Guangan He, Zahid Siddik, Joan M, I.Bull. . Fever-range whole-body thermotherapy combined with oxaliplatin: A curative regimen in a pre-clinical breast cancer model. Hyperthermia, 26(6):565-576, 2010.

Getting Warmer in bid to Tumor Cancers-Bost.Globe 2006

Hager E.D.,Dziambor H.,Hohmann D.,Stephan M. Hyperth ermia with Radiofrequencies in Patiens  with Liver metastasis from Colorectal cancer-Anticancer Research3403-3408 ,1999

Jones EL.Marks LB.Prosnitz Hypertermia whit radiation for chest wall recurrences.Jd Natl Compr Canc Netw.2007 339-44

Yasunobu Kobayashia,∗, Yusuke Itoa, Valentina V. Ostapenkoa, Mayuko Sakaib,Norimasa Matsushitab, KenichirImaib, Koichi Shimizuc, Atsushi Arugad,Keishi Tanigawa.Fever-range whole-body heat treatment stimulates antigen-specificT-cell responses in humanso Immunology Letters j ournal ho me page ]

Wang Y, Gao B, Tsan MF. Induction of cytokines by heat shock proteins       andconcanavalin A in murine splenocytes. Cytokine 2005;32:149–54.

Dhabhar FS, McEwen BS. Enhancing versus suppressive effects of stresshormones on skin immune function. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:109–646.

Chen Q, Fisher DT, Clancy KA, Gauguet JM, Wang WC, Unger E, et al.Fever-range thermal stress promotes lymphocyte trafficking across highendothelial venules via an interleukin 6 trans-signaling mechanism. NatImmunol 2006;7:1299–308.

Takayama T, Skine T, Makuuchi M, Yamasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, et al.Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocel-lular carcinoma: a randomized trial. Lancet 2000;356:802–7.

Zhang HG, Mehta K, Cohen P, Guha C. Hyperthermia on immune regulation: atemperature’s story. Cancer Lett 2008;271:191–204]

Shimizu K, Kotera Y, Aruga A, Takeshita N, Takasaki K, Yamamoto M. Clinicalutilization of postoperative dendritic cell vaccine plus activated T-cell transferin patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci2012;19:171

Overgaard J,  Bentzen S.M.,  Overgaard J,  Gonzalez Gonzalez D, . Hulshof M.C.C.M,  Dahl, O, Mella O. Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma The Lancet Volume 345, Issue 8949, 4 March 1995, Pages 540–543

Dudar TE, Jain RK. Differential response of normal and tumor microcirculation to hyperthermia. Cancer Res. 1984 Feb;44(2):605-12.

Wanda,R Rowe-Hauser Hyperthermia, Systemic. Encyclopedia of medical devices and instrumentation, Second edition, edited by John G. Websterq 2006 John Wiley&Sons, Inc. 42 – 62.

Vaupel P, Kallinowski. Physiological effects of hyperthermia. Resaent results in cancer Research 104, 1987, 71 – 109.

Hildenbrand B, Hegewisch-Becker S, Kerner T, Nierhaqus A, Bkhshanden-Bath A, Janni W, Zumschlinge R, Sommer H, Riess H, Wust P. Current status of radiant whole-body hyperthermia at temperatures >41,5 Cand practical guidelines for the treatment of adults. The German ‘Interdisciplinary working group on Hyperthermia’.

Westermann A.M,. Wiedemann G.J,  Jagerc E, Jager D,. Katschinskib D.M,  Knuthc A,   Vörde sive Vörding P.Z  Van Dijka J.D.P, Finetd J,  . Neumann A, Longo W, A. Bakhshandeh, Tiggelaar C.L,  Gillisd W, Baileyd H, Petersb S.O,  . Robins H.I.  Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide Combined with 41.8°C Whole-Body Hyperthermia for Metastatic Soft Tissue Sarcoma.  Oncology 2003;64:312–321

Hegewisch-Becker S, Gruber Y, Gorovic A, Pichlmeir U, Atanasckovic D, Nierhaus A, Hosffel DH. Whole body hyperthewrmia (41,8 C) combined with bimonthly oxaliplatin, high-dose leucovorin and 5 fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer& a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1197-204.

Douwes F, Bovic J, Douwes O, et al. Whole-body hyperthermia in combination with platinum-containing drugs in patients with recurrent ovarian cancer. Int J Clin Oncol. 2004;9:85-91.