Електрохимично лечение на туморни заболявания - ефективност и перспективи

Д-р Христо Дамянов д.м. Д-р Владимир Павлов, д-р Иван Маслев,

д-р Елина  Джуренова

Медицински център „Интегративна медицина” София

Резюме

Електрохимичната терапия е алтернативeн метод за лечение на туморни заболявания, при който се използва прав (галваничен) ток с ниска интензивност, приложен с електроди, поставени  в зоната на тумора.

Проведените множество експериментални проучвания доказаха, че въздействието с галваничен ток води до електролиза, електроосмоза и електропорация на туморната тъкан.

Последвалите клинични проучвания върху ефективността на Електрохимичната терапия при различни туморни локализации показват резултатност от 40 до 90 %. Понастоящем метода е приет за конвенционален и намира най-широко приложение в Китай, като до 2013 г. броя на лекуваните пациенти там надхвърля 20 000 .

Електрохимичната терапия може успешно да се използва самостоятелно при множество злокачествени и доброкачествени образувания, както и в комбинация с конвенционални методи за лечение на злокачествени заболявания.

 Съществени предимства на метода са простота на изпълнение, достъпност и липсата на сериозни странични ефекти.

Вариациите в методиката по отношение на използваните електроди, параметри на елктричния ток и количественото му дозиране са причина все още метода да няма масово приложение в практиката. Бъдещи допълнителни проучвания върху многообразието на противотуморните механизми на Електрохимична терапия ще даде възможност за оптимизиране и стандартизиране на методиката, което би разширило значително клиничното и приложение.

Ключови думи: 

прав (галваничен) ток, електрохимично лечение, антитуморна терапия, туморна електролиза.

            Ракът е втората най-важна причина за смърт в Европейския регион на СЗО. Тя представлява 20% от всички смъртни случаи в региона, с 2,5 милиона нови случаи, диагностицирани всяка година (1).

При  лечението на  злокачествени новообразувания, в контекста на прогресивно нарастващата заболеваемост, въпреки големите усилия и инвестиции в тази област напредъка е скромен. Все по ясно се очертава необходимостта от разработване и внедряване  на нови методи на лечение.

            Електротерапията е един от алтернативните методи за лечение на туморни образувания, който със своята простота, безопасност на приложение и ефективност привлича все повече вниманието на изследователи и практикуващи лекари.

Метода за приложението на прав електрически ток с нисък интензитет за лечение на тумори е известна с различни наименования като Електротерапия за лечение на тумори (Electro Cancer Therapy-ECT), Галванотерапия (Galvanotherapy), Биоелектротерапия (Bioelectrotherapy – BET) и  Електрохимична терапията (Electrochemical treatment –EchT). През последните години в научните публикации се наложи наименованието Електрохимична терапия.

Основен принос в полагането на научните основи, методика и клинично приложение имат пионерите в тази област R.Pekar и B. Nordenström. Същността на метода е във фокусиране на електричния поток в туморната тъкан, като тъкан с по-ниско съпротивление, при което се предизвикват  биохимични и биоелектрични промени водещи до химиолиза на туморната тъкан (2).

В по-ново време се появиха първите съобщения за клинично приложение на друга възможност за приложение на електротерапия -нисковолтова галванотерапия, при която се инхибира основен ензим (рибонуклеотид редуктаза) за репликацията на туморната клетка с последващо потискане на нейния растеж. Метода е известен като нежна електротерапия за потискане на ключови ензими GEIPE – Gentle Electrothepary to Inhibit Pivotal Enzyme(3).

Исторически преглед

Първия сериозен интерес за използване на електротерапията за лечение на тумори датира от 1959 г. с положителни резултати от експериментално проучване при сарком на мишки (4). В последствие множество експериментални проучвания In vitro и In vivo потвърждават противотуморния ефект на EchT (5).

           За първи път за лечение на злокачествени тумори електротерапията е била използвана през 1970 г.  от д-р Rudolf  Pekar в Австрия. Той систематизира своя опит в две монографии издадени през 1988 и 1997 (6).

         Първото клинично приложение на електрохимиотерапията за лечение на белодробен рак датира  също от  1970 г.  и е дело на шведския радиолог Nordenström. По-късно, през 1978 г. са представени резултатите от лечението на 5 пациенти, а през 1983 г. представя в своя книга опита от лечението на 28 белодробни тумори при 20 болни. До 1991 г.  същия автор представя резултатите от клиничния си опит в 5 последователни публикации (7,8 ).

Основавайки се на положителните резултати от експерименталните и първи клинични проучвания през 1987 г. Китайското правителство изготвя проект за проучване възможностите на електрохимиотерапията, а две години по късно тя е официално приета за приложение в цялата страна (9).

На първия международен симпозиум за приложението на ECT в онкологията, проведен през 1993 г. в Стокхолм, е представен клиничен опит от приложението на метода на повече от 2000 болни с различни туморни заболявания, лекувани за периода 1987 до 1992 г. (10).

Докато електрохимично лечение на тумори е широко прилаган и приет като конвенционален метод  на лечение в Китай, то до настоящия момент приложението му за лечение на онкологични заболявания е приоритет преди всичко на частни клиники в повечето Европейски страни, Русия, Мексико и др. В Европа най-често метода се използва в Германия, като преобладаващо е приложението му в амбулаторни условия с използването на плоски платинени електроди.

През 2010 г. се появиха и  първите  публикации за успешно клинично приложение на GEIPE терапията (11,12).

 Теоретични основи за терапевтичното действие на метода

Множество експериментални проучвания разкриха в голяма степен основните механизми за постигане на противотуморен ефект при приложението на електротерапията ( 13,14,15) .

При протичане на галваничен ток през тъканите под електродите настъпват значими промени в рН на средата. Под катода поради натрупване на Na+ и H+ йони рН на средата се променя към алкална и има данни, че достига до 13, а под анода предимно хлорните йони (CI-) дават кисела реакция- съответно до рН 2.  Хлорният йон е силен оскидант, а пък водородният йон около катода предизвиква локална кавитация в туморната тъкан. Тази значителна промяна в рН на средата има цитотоксичен ефект върху туморните клетки. Разпределението на микро- и макроелементите в периполярното пространство около електродите също се променя и това променя метаболизма и микроциркулацията на туморната тъкан (16). Под въздействие на биологичните и електрохимичните промени, които настъпват в тъканите, продължително третирани с  галваничен ток настъпва деструкция и елиминиране на клетките (17).

Има данни, че електротерапията променя и активността на имунната система. Приложението на метода на миши модел води до лимфоцитна инфилтрация на туморната тъкан шест дни след електротерапията. Левкоцитите имат отрицателно заредена повръхност и са чуствителни на нисковолтни промени на средата и на промени в рН и йонният баланс. Електротерапията въздейства върху метаболизма на туморната тъкан и променя активността на макрофагите спрямо нея (18).

Електротерапията с нискоинтензивен галваничен ток ( GEIPE) селективно потиска растежа на туморните клетки, в които имаме експоненциално по-висока концентрация на ензима рибонуклеотид редуктаза (РР). При туморните клетки е налице неконтролирано клетъчно делене. Ензима РР конвертира градивните елементи от РНК в такива, необходими за синтезата на ДНК. В орган засегнат от рак, количеството на рибонуклеотид редуктаза  може да бъде около 800 пъти по-голямо (2,19).

Значителни усилия са отделени за проучване на начини за потискане на РР при пациенти с рак. Опитите за използване на медикаменти за тази цел не са довели до задоволителни резултати. Натрупаните до момента данни от приложението на GEIPE са предпоставка за бъдещи разширени проучвания, които да отговорят дали тази терапия предлага ефективно и достъпно средство за лечение на тумори.  

Клинична ефективност от приложението на Електрохимична терапия

Клиничният опит  показва, че електротерапията може успешно да се прилага при туморни заболявания с различна локализация, като кожен карцином, базо- и спиноцелуларен, меланома, кожни метастази, тумори на простата, на млечна жлеза, на бял дроб, глава и шия. EchT може да се приложи и при тумори, при които със стандартна терапия трудно се постига ремисия, като стомашен карцином, тумори на панкреас и черен дроб, както и да се комбинира с химиотерапия (20,5).

            Общата ефективност от EchT при различни туморни локализации е представена на редица  международни симпозиуми и варира от 40 до 90 %  за различните клиники (21, 22, 23).

На Първата международна конференция по Био-Електротерапия при туморни заболявания проведена в Стокхолм, Швеция през 1993 г. са представени статистически данни за  резултатите от приложението на електротерапията за всички видове тумори при  2000 пациента. Статистическите данни  показват, че при повече от 35% от лекуваните пациентите е постигната пълна ремисия (CR) и 43% са с частична ремисия (PR). При  15% се  докладва за липса на промяна, а при по-малко от 7%  има прогресия на заболяването. (10,24)

            Y.L. Xin и стр. в едно обширно проучване  проследява  терапевтичния ефект на електротерапията при лечението на белодробни тумори за период от 1987 до 1989 г. Резултатът от лечението (CR + PR)  при 386 от лекуваните болни е 72%. В краткосрочен план ефективността при сквамозен карцином е 83,3%, аденокарцином- 63,8% и при недиференциран карцином е 46,7%. Ефективността намалява с нарастване на TNM стадия. При Стадии II тя е била 90,3%, при  III- 68,7% и при IV стадии съответно 55,5%. Тези данни показват, че има значима разлика в ефективността при различните стадии. Ефективността намалява и при нарастване на диаметъра на тумора. При тумори  под 8 см е около 83,4% , а при диаметър над 8 см спада до 54,3%. Петгодишната преживяемост е най-висока при сквамозните карциноми в сравнение с адено- и недиференцираните карциноми. Значителна е разликата в петгодишната преживяемост и при различните стадии - висока е респективно при II и III стадии и липсва при пациентите в IV стадии (25).

На Втората международна конференция по Био-Електротерапия, проведена в Пекин, Китай през 1998 г., китайските онколози съобщават  за резултатите от прилагането на електротерапия при 4000 пациенти с онкологични заболявания. Постигната е пълна и частична ремисия (CR + PR) при над 80% от пациентите. Този резултат убедително демонстрира ефективността на галванотерапията при злокачествени заболявания (26).

Подобни резултати на тези публикувани в Китай, са били постигнати с електротерапия за различни туморни локализации  от професор Джузепе Гасо, от Катания, Италия. Средният процент на тригодишна ремисия  е около 70% (24).

През 2005 Verdecia и сътр. от Куба прилагат при 5 болни с различни  туморни локализации електротерапия с доза варираща от 50-100 mA. При всички болни е постигната значителна редукция на туморния обем (27).

Натрупания до момента опит показва, че лечението се отличава с ниска инвазивност и се понася добре от пациентите. В преобладаващата част от случаите не се налага болничен престой.

Възможните странични реакции, за които се съобщава са локална болка, която отзвучава в рамките на деня на процедурата и леки повърхностни кожни изгаряния в нежелана зона от кожната повърхност, най-вече при неправилно използване на плоски електроди (21).  

 Методика на  приложение

Въпреки многогодишните експериментални и клинични проучвания все още няма консенсус по използваните терапевтични параметри, което е основната причина за приемането и налагането на стандартен метод за приложение на EchT (5).

При приложението на електротерапията се използват различни типове електродна конфигурация -  интратуморно чрез заигляне или обхващане на туморната формация между няколко плоски електрода (28).

Оптимален ефектът от EchT се постига при параметри на електрическия ток от 4-12 V и 40-60 mA за плоските електроди и 50-100 mA за иглените, а продължителността  на процедурата от 1 до 3 часа. Минималните стойности са 4V и 20 mA, като продължителността на процедурата значително се увеличава в тези случаи.

Въз основа на размера и формата на тумора се определя и броя на електродите. Радиусът на деструкция на туморната тъкан около всеки електрод е около 2 сантиметра и разстоянието между електродите не трябва да надвишава 2,5 cm. Обикновено анода се поставя в центъра на формацията или близо до периферията на тумора, на разстояние не повече от 2 cm от ръба на тумора, за да се предотврати увреждането на  нормалната тъкан (29).

Неинвазивната GEIPE терапия (като монотерапия) е ефективна предимно в случаите когато туморната формация е повърхностна. Плоският активен (по-малък) електрод се разполага върху или близо до туморната зона, а другият - по възможност срещуположно,  така че формацията да попадне между двата електрода. Силата на използвания галваничен ток е от 1 до 20мА, като процедурата продължава от 3 до 8 часа дневно, в продължение на 8 до 20 седмици. Терапията може да се провежда и през ден в зависимост от големината и локализацята на тумора.

Като по-ефективен се препоръчва семи-инвазивният GEIPE метод, при които се поставя иглен електрод интратуморно и плосък - перитуморно. Постигат се по- добри резултати и при по-малка продължителност  на курсовото лечение (30,31,32).  

Заключение

Множество експериментални и клинични проучвания недвусмислено доказват, че Електротерапията с галваничен ток  е ефективен метод за лечение на тумори с различна локализация. 

Съществени предимства на метода са, че може да се провежда в амбулаторни условия, простота на изпълнение, достъпност и липсата на сериозни странични ефекти. Въздействието на метода е насочено изключително към туморната тъкан, с минимално засягане на здрава тъкан, като значително се намалява и риска от метастазиране след успешно проведена терапия. Лечението може успешно да се използва в комбинация с останалите конвенционални методи.

Вариациите в методиката по отношение на използваните електроди, параметри на елктричния ток и количественото му дозиране са причина все още метода да няма масово приложение в практиката. Бъдещи допълнителни проучвания върху многообразието на противотуморните механизми на Електротерапията ще даде възможност за оптимизиране на методиката и стандартизиране, което би разширило значително клиничното приложение на метода. В ход са проучвания върху математическото моделиране и анализ на туморите, което би допринесло  за изготвяне на стандартизация и повишаване ефективността на метода.

Литература:

1. WHO Regional Office for Europe, Combating cancer in Europe, 05-07-2010, http://www.euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/cancer/news/news/2010/8/combating-cancer-in-europe
2. G.D.O'Clock, Electrotherapeutic Devices: Principles, Design and Applications, Artech House, Boston, MA (2007);
3. J Kulsh,Targeting a key enzyme in cell growth: a novel therapy for cancer, Medical Hypotheses (1997) 49, 297-300
4. C.E. Humphrey, E.H. Seal, Biophysical approach toward tumour regression in mice, Science 130 _1959. 388–390.
5. Eva Nilsson, Henrik von Euler, Jaak Berendson, Anders Thorne, Peter Wersa¨ll, Ingemar Naslund, Anne-Sofie Lagerstedt, Kristina Narfstrom, Jerker M. Olsson. Electrochemical treatment of tumours; Bioelectrochemistry 51( 2000). 1–11
6. Pekar, R. Percutaneous Bio-Electrotherapy of Cancerous Tumours: A Documentation of Basic Principles and Experiences with Bio-Electrotherapy. (Wien, Munchen, Bern: Verlag Wilhelm Maudrich, 1997).
7.   Nordenstrom, B.E.W. (1985) Electrochemical treatment of cancer. Ann. Radiol., 43, 84-87.
8. Nordenstrom B. Biologically closed electric circuits: activation of vascular interstitial closed electric circuits for treatment of inoperable cancer. Journal of Bioelectricity 1984; 3(162): 137-153.
9. Y.L. Xin, Organisation and spread of electrochemical therapy _ECT. in China, Eur. J. Surg. Suppl. 574 _1994. 25–30.
10. Y.L. Xin, Advances in the treatment of malignant tumours by electrochemical therapy _ECT., Eur. J. Surg. Suppl. 574 _1994. 31–35
11. reatment of Human Melanoma Skin Lesions with Low Level Direct Electric Current: An Assessment of Clinical Experience Following a Preliminary Study in Five Patients, European Journal of Surgery 1994; Suppl 574:45-49.
12. Turler, Schaefer, et al. Local treatment of hepatic metastases with low level direct electrical current: experimental results. Scand J Gastroenterol. 3:322-328. (2000).
13. L.A.G. Ries, C.L. Kosary, B.F. Hankey, B.A. Miller, L. Clegg, B.K.Edwards, SEER Cancer Statistics Review, 1973–1996, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA, 1999
14. L. Samuelsson, L. Jo¨nsson, E. Sta°hl, Percutaneous treatment of pulmonary tumors by electrolysis, Radiologe 23 _1983. 284–287.
15.  Plesnicˇar, Electric treatment of human melanoma skin lesions with low level direct electric current: an assessment of clinical experience following a preliminary study in five patients, Eur. J. Surg. Suppl. 574 _1994. 45–49.
16. Miklavčič, D., Serљa, G., Kryћanowski, M., Novaković, S., Bobanović, F., Golouh, R., and Vodovnik, L.  (1993) Tumor treatment by direct electric current - tumor temperature and pH, electrode material and configuration. Bioelectro. B. 30, 209-220
17. Berendson J, Simonsson D. Electrochemical aspects of treatment of tissue with direct current. Eur J Surg 1994: Suppl 547: 111-115.
18. H. Gong, G. Liu. Effect of Electrochemical Therapy on Immune Functions of Normal and Tumour-Bearing Mice, European Journal of Surgery, Suppl 1994; (574): 73-74.
19. Schauble, M.K., Habal, M.B., and Gullick, H.D. (1977) Inhibition of experimental tumor growth in hamsters by small direct currents. Arch. Pathol. Lab. Med. 101, 294-297.
20. Matsushima Y, Takahashi E, Hagiwara K, Konaka C, Miura H, Kato H, Koshiishi Y. Clinical and experimental studies of anti-tumoural effects of electrochemical therapy (ECT) alone or in combination with chemotherapy. Eur J Surg 1994; Suppl 574: 59-67.
21. Hector Cria et al.Antitumor effects of electrochemical treatment.Chin J Cancer Res. Apr 2013; 25(2): 223–234.
22. Song Y, Li C, Li Y, Song Q, Chang B, Song L, Liu C, Wang T. Electrochemical therapy in the treatment of malignant tumours on the body surface. Eur J Surg 1994; Suppl 574: 41-43.
23. Lao, Y., Ge, T., Zheng, X., Zhang, J., Hua, Y., Mao, S., Feng, X. Electrochemical therapy for intermediate and advanced liver cancer: a report of 50 cases. Eur J Surg 1994; Suppl 574: 51-53.
24. .Morton Walker. Galvanotherapy Percutaneous Bio-Electrotherapy for the Elimination of Malignant Tumors; Townsend Letter for Doctors and Patients, Nov, 2001 
25. Y.L. Xin, F.Z. Xue, F.G. Zhao. Effectiveness of   Electrochemical Therapy in the Treatment of Lung Cancers of Middle and Late Stage, Chinese Medical Journal 1997 110(5): 379-383.
26. Y.L. Xin, The clinical advance in application of EChT within the past ten years. Preprints from the 2nd international symposium on  electrochemical treatment of cancer, Beijing, 27-30 Sep., 1998, p. 81-92. 
27. Jarque M Verdecia, Mateus MA, Li JH, et al. Primeras experiencias clínicas en Cuba sobre el uso de la electroterapia en cuatro pacientes con tumores sólidos malignos superficiales. MEDISAN 2007;11:1
28. D. Miklavcˇicˇ, A. Fajgelj, G. Serˇsa, Tumour treatment by direct electric current: electrode material deposition, Bioelectrochem. Bioenerg. 35 _1994. 93–97.
29. Camué HC. Volumen tumoral y densidad de corriente eléctrica generada por un sistema de arreglos de electrodos con corriente eléctrica directa: estudio experimental y teórico. Tesis de Doctorado. Universidad de Oriente. Cuba (2010).
30. David, S.L., Absolom, D.R., Smith, C.R., Gams, J., and Herbert, M.A. (1985) Effect of low level direct current on in vivo tumor growth in hamsters. Cancer Res. 45, 5625-5631.
31. Marino, A.A., Morris, D., and Arnold, T. (1986) Electric treatment of lewis lung carcinoma in mice. J. Surg. Res. 41, 198-201.
32. Morris, D.M., Marino, A.A., and Gonzalez, E. (1992) Electrochemical modification of tumor growth in mice. J. Surg. Res. 53, 306-309.