Ендокринната терапия е един от основните лекарствени методи на лечение на хормонално-чувствителен карцином на гърда (КГ). Прилага се при пациенти с метастатично заболяване, след проведена радикална терапия и в неоадювантен аспект. Хормоните естроген и прогестерон, продуциращи се главно в яйчниците са първичен регулатор на растежа и диференциация на тъканите на млечната жлеза. Тези хормони осъществяват клетъчните си ефекти чрез свързване и активиране на специфични нуклеарни рецептори – естроген рецептори (ERs) и прогестерон рецептори (PRs)1. Активирането им води до осъществяване на транскрипционни и мембранно-локализирани сигнални процеси.

Основите на ендокринната терапия при КГ са поставени от George T. Beatson, който пръв открива потенциалната роля на естрогените за млечната жлеза. На 15 юни 1895 г той извършва оофоректомия на пременопаузална жена с неоперабилен КГ, постигайки пълна ремисия и 4-годишна преживяемост2. През 1967 г Harper и Walpole откриват tamoxifen, който предизвиква революция в лечението на КГ, постигайки значително намаление на смъртността. По-късно, в клиничната практика навлизат нов тип хормонални препарати за лечение на постменопаузални жени с ранен КГ - ароматазни инхибитори (АИ), които още повече подобряват общата преживяемост.

Tamoxifen е изследван в изключително много клинични проучвания и са налице достатъчно силни доказателства за адювантното му приложение при ранен КГ4. Представлява нестероиден антиестроген, регистриран от FDA през 70 години на миналия век за лечение на постменопаузални жени с метастатичен КГ5. През 1985 се регистрира адювантното му приложение при постменопаузални жени с естроген-рецептор положителен КГ, с позитивни аксиларни лимфни възли6. Впоследствие, проучвания на Nolvadex Adjuvant Trial Organization (NATO) анализират радикално оперирани 1285 пациента с ранен КГ, рандомизирани да получават tamoxifen за 2 години или да останат без терапия7. Резултатите показват, че 2 годишно приложение на адювантен tamoxifen е свързано с намаление на рецидивите и смъртността, като подобрението на общата преживяемост е независимо от менопаузален, хормонален и нодален статус. Проучване NSABP B-14 оценява 2644 жени с хормонално положителен ранен КГ, с негативни аксиларни лимфни възли, рандомизирани да получават 5 години tamoxifen или плацебо, след проведено радикално оперативно лечение8,9. Резултатите от това проучване показват сигнификантна полза по отношение на свободната от заболяване преживяемост (СЗП) за жени, третирани с tamoxifen спрямо тези на плацебо9. Удълженото проследяване на тези пациенти след 10 години показва продължаване на ползата за СЗП в групата на tamoxifen спрямо тази на плацебо - 69% срещу 57%, както и значима полза по отношение на преживяемостта - 80% за групата с tamoxifen спрямо 76% за групата с плацебо10. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) анализира 194 рандомизирани контролирани проучвания и установява, че 5-годишно приложение на адювантен tamoxifen при пациенти с ранен естроген-рецептор позитивен КГ редуцира смъртността от КГ с 31% и е по-ефективно спрямо 1- или 2-годишно лечение11. Нещо повече, последващ мета-анализ на EBCTCG с по-дългогодишно проследяване на пациентите установява, че 5-годишно приложение на адювантен tamoxifen сигнификантно редуцира честотата на рецидиви през първите 10 години и намалява смъртността от КГ с приблизително една трета през първите 15 години12. В резултат на тези многобройни положителни проучвания, 5-годишното приложение на tamoxifen стана стандарт за адювантна хормонална терапия, особено при пременопаузални жени с ранен КГ. Въпреки това, продължителността на приложение на tamoxifen винаги е обект на дебати, особено при удължаване на лечението над 5 години4. NSABP анализира получени резултати в проучване В-14 при 10-годишно проследяване и отчита ефекта от още 5 години tamoxifen спрямо плацебо10. Значима полза се установява по отношение на СЗП (69% спрямо 57%; P=0.001; RR 0.66; 95% CI 0.58-0.71) при 10-годишно проследяване между групите с плацебо и tamoxifen, но резултатите не показват допълнителна полза между 5- и 10-годишните групи с прием на tamoxifen (94% спрямо 96% 4-годишна преживяемост; P=0.08)10. Проучване Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) включва 12894 жени с ранен КГ, приключили 5-годишно лечение с tamoxifen и рандомизирани да продължат лечението с tamoxifen за още 5 години или да го спрат на 5-та година13. Резултатите показват полза за 10-годишното приложение на tamoxifen с редуциране на честотата на рецидивите и смъртността13. Тези данни се потвърждават от получените резултати на друго голямо клинично проучване - Adjuvant Tamoxifen–To Offer More? (aTTom), което включва 6953 жени, рандомизирани да спрат адювантния tamoxifen на 5-та година или да го продължат до 10-та година14. Отчита се намаление на рецидивите и смъртността с удължаване на лечението с tamoxifen до 10-та година14.

Въз основа на резултатите от многобройните проучвания tamoxifen понастоящем се препоръчва като стандартно лечение при пременопаузални жени с хормон-позитивни тумори, с или без овариална супресия/аблация в продължение на 5 години или удължаване на лечението до 10 години. При пременопаузални жени с хормон-позитивни тумори и контраиндикации за tamoxifen се препоръчва АИ, комбиниран с овариална супресия/аблация или само овариална супресия/аблация при контраиндикации за АИ.

Също така, при постменопаузални жени с хормон-позитивни тумори и с контраиндикации или непоносимост към ароматазни инхибитори се препоръчва адювантна ендокринна терапия с tamoxifen за 5 до 10 години.

Ароматазни инхибитори. При постменопаузални жени, естроген не се продуцира повече от яйчниците, а предимно от извънжлезни структури посредством ензима ароматаза. Той се открива в различни тъкани, като подкожна мастна тъкан, черен дроб, мускули, но също така е изолиран и от клетки на КГ1. Инхибиране на ароматазата е изследвано задълбочено като нов лекарствен подход на ендокринна терапия при пациенти с КГ. Първите две генерации АИ са ефективни в лечение на КГ, но са свързани със значителни странични ефекти, поради блокирането на други стероидни хормони, като кортизол и алдостерон. Трета генерация АИ са с повишена специфичност за ароматаза и се разделят на стероидни (тип I) или нестероидни (тип II). Стероидните инхибитори предизвикват необратимо инхибиране на ензимната активност, докато нестероидните са обратими компетативни инхибитори. Първоначално АИ са изследвани при пациенти с напреднал КГ, като доказват по-добра ефективност спрямо стандартната терапия по това време – megestrol acetate при постменопаузални жени с напреднал КГ, прогресирал на tamoxifen15. Резултати от последващи клинични проучвания демонстрират предимство за АИ спрямо tamoxifen при лечение на постменопаузални жени с напреднал КГ.

След доказване на ефективност на АИ при жени с метастатичен КГ, това лечение бе обект на проучвания в адювантен аспект. Известно е, че при много пациенти, лекувани с tamoxifen, заболяването прогресира вследствие лекарствена резистентност или се развиват странични явления, като ендометриален карцином или венозна тромбемболична болест. Проучване Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) сравнява anastrozole с tamoxifen за 5 години при 9366 постменопаузални жени с ранен КГ16. След среден период на наблюдение от 68 месеца, anastrozole сигнификантно удължава СЗП (575 спрямо 651 събития; HR 0.87; 95% CI 0.78-0.97; P=0.01), време до рецидив (402 спрямо 498 дни; HR 0.79; 95% CI 0.70-0.90; P=0.0005), време до далечни метастази (324 спрямо 375 дни; HR 0.86; 95% CI 0.78-0.97; P=0.04), честота на контролатерален КГ (35 спрямо 59 случая; 42% RR редуция; P=0.01). Докладват се по-малко странични ефекти и спиране на лечението с anastrozole. Все пак, след среден период на проследяване 120 месеца се отчитат значимо повече костни фрактури за anastrozole спрямо tamoxifen (451 спрямо 351 събития; OR 1.33; 95% CI 1.15-1.55; P<0.0001). Рискът от венозни тромбемболични събития, ендометриален карцином и топли вълни е по-нисък за пациенти, третирани с anastrozole17.

Letrozole е друг тип II АИ, сравнен директно с tamoxifen в клинично проучване на Breast International Group (BIG) 1-98. Това е двойно сляпо, фаза III клинично проучване, което рандомизира 8010 пациента на tamoxifen за 5 години, letrozole за 5 години, tamoxifen за 2 години, последван от letrozole или letrozole за 2 години, последван от tamoxifen18. След среден период на проследяване от 25.8 месеца, първоначалния анализ сравнява двете групи с начален letrozole спрямо двете групи с начален tamoxifen. Резултатите показват подобрена честота на 5-годишната обща преживяемост за групата с начален letrozole спрямо групата с начален tamoxifen (съответно 84.0% и 81.4%). Регистриране са повече случаи на тромбемболизъм, ендометриален рак и вагинално кървене в групата с tamoxifen, както и значимо по-висока честота на костни фрактури с letrozole спрямо tamoxifen (5.7% спрямо 4%; P<0.001)18.

Въз основа на резултатите от тези клинични проучвания FDA регистрира препаратите anastrozole и letrozole за начално адювантна терапия на хормонално-чувствителен ранен КГ. Проучване Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) е рандомизирано, фаза III клинично проучване, сравняващо директно ефективността и поносимостта на letrozole с anastrozole19. Получените резултати от включените в това проучване 4136 постменопаузални жени с хормоно-чувстителен КГ с позитивни аксиларни лимфни възли показват, че letrozole не е значимо по-добър от anastrozole по отношение ефикасност и поносимост, въпреки предходни фармакодинамични проучвания, демонстриращи по-ефективна супресия на естрадиол с letrozole19.

В допълнение, EBCTCG проведе мета-анализ на рандомизирани проучвания за АИ спрямо tamoxifen при пациенти с ранен КГ20. Огромна популация от 31920 постменопаузални жени с естроген-рецептор положителен ранен КГ са разпределени в отделни терапевтични подгрупи, между които се извършва сравнение. Подгрупите са: 5 години АИ (група 1), 5 години tamoxifen (група 2), 2-3 години tamoxifen, последван от АИ до 5 години (група 3) и 2-3 години АИ, последван от tamoxifen (група 4). В групи 1 и 3 се установява редукция на рецидивите през първата година, но впоследствие тази разлика изчезва след включване на всички пациенти на АИ. Сравнителните данни показват по-голяма редукция на рецидиви при пациенти приемащи АИ, независимо от времето на лечението. Това потвърждава, че АИ намаляват честотата на рецидивите с около 30% спрямо tamoxifen.

Резултати от две рандомизирани клинични проучвания (TEXT и SOFT) показват, че exemestane, тип I АИ, плюс овариална супресия сигнификантно редуцира честотата на рецидиви в сравнение с tamoxifen плюс овариална супресия21,22. В проучването TEXT, СЗП е 92.8% за групата с exemestane плюс овариална супресия спрямо 88.8% за групата с tamoxifen плюс овариална супресия (HR 0.66; 95% CI, 0.55–0.80; р<.001). Липсва значима разлика между двете групи пациенти по отношение обща преживяемост (HR 1.14; 95% CI, 0.86–1.51; р=.37)21. В проучване SOFT, при среден период на проследяване 67 месеца, 5-годишната честота на СЗП е 86.6% за групата с exemestane плюс овариална супресия и 84.7% за групата с tamoxifen плюс овариална супресия (HR 0.83; 95% CI, 0.66–1.04; р=.10)22. Подгрупов анализ показва, че при пациентите с висок риск, които са провели адювантна химиотерапия са получени по-добри резултати от добавяне на овариална супресия. Тяхната вероятност да са без заболяване на 5-та година е 78% за tamoxifen самостоятелно, 82.5% за tamoxifen плюс овариална супресия и 85.7% за exemestane плюс овариална супресия22. В подгрупата жени без проведена адювантна химиотерапия не се установява значима полза от овариална супресия, тъй като жените само на tamoxifen са с 95% шанс да останат без заболяване за 5 години21. Въз основа на резултатите от тези две клинични проучвания, NCCN включи овариална супресия плюс ароматазен инхибитор за 5 години като препоръчителна адювантна хормонотерапия при жени с хормон-рецептор положителен КГ, с висок риск от рецидив. Следователно, при пременопаузални жени с хормон-позитивни тумори с висок риск (млада възраст, нисък патологичен грейд, лимфно въвличане) се препоръчва 5-годишна адювантна ендокринна терапия с овариална супресия плюс ароматазен инхибитор (exemestane).

АИ са проучени в няколко големи клинични проучвания като последователно или превключващо лечение, след 2-3 години tamoxifen. Комбиниран анализ на проучване 8 на Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) с проучване Arimidex-Nolvadex 95 (ARNO 95) изследва anastrozole за 3 години след 2 години адювантен tamoxifen23. Включени са 3224 постменопаузални жени с хормонално-чувствителен ранен КГ, които са получили 2 години tamoxifen и са рандомизирани да получават 1 мг anastrozole, 20 мг tamoxifen или 30 мг tamoxifen. След среден период на наблюдение от 28 месеца се установява 40% намаление на риска от събития с anastrozole (67 събития с anastrozole спрямо 110 с tamoxifen; HR 0.60; 95% CI 0.44-0.81; P=0.0009)23. Проучване Intergroup Exemestane Study (IES) оценява exemestane за последователно лечение след tamoxifen в адювантен аспект24. Включени са 4742 постменопаузални жени с естроген-позитивен или естроген-неизвестен КГ, без прояви на заболяване след 2-3 години адювантен tamoxifen, които се рандомизират да бъдат превключени на exemestane или да продължат на tamoxifen до общо 5 години. След среден период на проследяване от 30.6 месеца се установява 32% намаление на риска, което отговаря на абсолютна полза по отношение на СЗП от 4.7% на 3-та година от рандомизацията в групата с exemestane.

Проучването ТЕАМ сравнява 2.5-3-годишно лечение с tamoxifen с последващо превключване на exemestane до 5 години, срещу 5-годишен exemestane при 9779 постменопаузални пациенти. Резултатите отчитат идентична 10-годишна СЗП, като страничните явления от страна на ендометриум и съдове са повече в секвенциалната група, докато артериална хипертония и хиперлипидемия се срещат по-често в групата с exemestane25. 

Резултати от клинично проучване MA-17 при 5187 постменопаузални жени с хормон-позитивни тумори, провели 4.5-6-годишно лечение с tamoxifen и след това продължили с letrozole, показа по-малко контралатерални рецидиви при превключване, но без разлика по отношение на преживяемостта26. В клинично проучване ABCSG 6а постменопаузални болни с хормон-позитивни тумори, провели 5-годишно лечение с tamoxifen са рандомизирани да получат 3 години anastrozole или да спрат. Отчита се значителна редукция на риск от рецидив при болни, преминали на лечение с anastrozole.27 Проучване DATA включва 1912 постменопаузални пациенти, разпределени в две групи: 3-годишен адювантен anastrozole срещу 6-годишен, след предхождащ tamoxifen за 2-3 години. Резултатите не отчитат значима разлика в 5-годишната СЗП, но отчитат разлика по отношение профила на поносимост, като артралгии, миалгии и остеопороза са по-чести в групата с 6-годишно лечение28. В проучването ABCSG-1629 са включени 3484 жени с хормон-рецептор положителен ранен КГ, които са рандомизирани да получават 2 или 5 години anastrozole след начално хормонално лечение от 5 години (tamoxifen или АИ). Резултатите показват, че няма значима разлика между двете групи пациенти по отношение на СЗП и преживяемост. Регистрирани костни фрактури са по-чести в годините 3 до 5 след рандомизация, което предполага, че по-продължителното приложение на anastrozole е вероятен рисков фактор за фрактури.

Препоръките при пременопаузални пациенти, завършващи 5-годишен прием на tamoxifen и с критерии за настъпила менопауза включват разширяване на ендокринната терапия с АИ (доказана полза до 7.5 години) при поне едно от следните условия: нодално-позитивна болест или 5-годишна адювантна терапия с превключване от tamoxifen към АИ.

При постменопаузални жени с хормон-позитивни тумори се препоръчва адювантна ендокринна терапия със следните равностойни избори: АИ за 5 години; tamoxifen за 2-3 години, последван от АИ до 5-та година или АИ за 2-3 години, последван от tamoxifen до 5-та година; tamoxifen за 4.5-6 години, последван от АИ за 2 години.

Резултатите от проведени многобройни клинични проучвания демонстрират ползи от последователно приложение на АИ и tamoxifen, но все още няма пълна яснота по отношение на оптимална последователност и продължителност на адювантното ендокринно лечение. Различният дизайн на клиничните проучвания, изследващи ефективността на АИ, не позволяват директно сравняване, но показват предимство на АИ пред адювантно лечение с tamoxifen по отношение честота на рецидиви. Понастоящем се приема, че ароматазните инхибитори (anastrozole, letrozole и exemestane) са сравними по своя противотуморен ефект и профил на безопасност, което се потвърждава и от публикуваните крайни резултати на проучване FACE19. Все още няма яснота дали начална, превключваща или удължена терапия с ароматазни инхибитори е оптималната стратегия. Препоръчваната продължителност на лечение също е дискутабилна, както и комбинацията с химиотерапия.

Литература

1.       Bland KI, Copeland EM. The Breast E-Book: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases. Elsevier; 2009.

2.       Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet. 1896; 148 3803: 162- 165.

3.       Harper MJ, Walpole AL. A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats. J Reprod Fertil. 1967. February; 13 1: 101- 119.

4.       Jankowitz RC, Davidson NE. Adjuvant endocrine therapy for breast cancer: how long is long enough? Oncology (Williston Park). 2013. December; 27 12: 1210- 1216, 1224.

5.       Robert NJ. Clinical efficacy of tamoxifen. Oncology (Williston Park). 1997. February; 11 2 Suppl 1: 15- 20.

6.       Consensus conference. Adjuvant chemotherapy for breast cancer. JAMA. 1985. December 27; 254 24: 3461- 3463.

7.       ‘Nolvadex' Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br J Cancer. 1988. June; 57 6: 608- 611.

8.       Mamounas EP. NSABP breast cancer clinical trials: recent results and future directions. Clin Med Res. 2003. October; 1 4: 309- 326.

9.       Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med. 1989. February 23; 320 8: 479- 484.

10.    Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst. 1996. November 6; 88 21: 1529- 1542.

11.    Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005. May 14-20; 365 9472: 1687- 1717.

12.    Davies C, Godwin J, Gray R, et al. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011. August 27; 378 9793: 771- 784.

13.    Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013. March 9; 381 9869: 805- 816. Erratum in: Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):804.

14.    Gray RG, Rea D, Handley K, et al. aTTom Collaborative Group; aTTom: long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6, 953 women with early breast cancer. J Clin Oncol. 2013. May; 31 15 suppl 5.

15.    Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Cancer. 1998; 83: 1142-1152.

16.    Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005. January 1-7; 365 9453: 60- 62.

17.    Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. ATAC/LATTE investigators. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2010. December; 11 12: 1135- 1141.

18.    Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005. December 29; 353 26: 2747- 2757. Erratum in: N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2200.

19.    Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node-positive early breast cancer: final results of the randomized phase III femara versus anastrozole clinical evaluation (FACE) trial. J Clin Oncol. 2017. April 1; 35 10: 1041- 1048.

20.    Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015. October 3; 386 10001: 1341- 135. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61074-1.

21.    Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014;371:107-118.

22.    Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015;372:436-446.

23.    Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. ABCSG and the GABG. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet. 2005. August 6-12; 366 9484: 455- 462.

24.    Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004. March 11; 350 11: 1081- 1092. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Dec 2;351(23):2461. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1746.

25.    van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;377:321-331.

26.    Dowsett M, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 2010; 28: 509-518

27.    Jakesz R, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1845-1853

28.    Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1502-1511

29.    Gnant M, Steger G, Greil R, et al: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy—Results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium.Abstract GS3-01. Presented December 7, 2017.