През последните десетилетия бе постигнат значителен напредък в лечението на рака на гърдата, който доведе до съществено подобрение на лечебните резултати, свързани с удължена обща преживяемост [1]. Този прогрес се дължи и на подобрената адювантна терапия, прилагаща се след радикално лечение. Постигането на по-добри резултати, обикновено е свързано с ескалация на лечението, която включва увеличаване броя на медикаментите, прилагане на по-високи дози или удължаване продължителността на лечението. Наред с повишаване на ефективността е необходимо да се обърне внимание и на поносимостта и качеството на живот на болните. За тяхното подобрение обикновено се налага деескалация на лечението, която трябва да постигне намаляване на морбидността, без да се компрометира преживяемостта на пациентите.

Адювантната химиотерапия при рака на гърдата вероятно се явява по-неприятна и токсична спрямо другите злокачествени заболявания [2]. Преобладават адювантните клинични проучвания, които изследват ескалация на лечението, докато проучванията с деексалация са много малко на брой.

Антрациклините са водещи препарати в адювантното лечение повече от три десетилетия, но тяхното приложение е свързано със значителен риск от дозо-свързана и време-зависима кардиотоксичност и развитие на левкемия. В Европа стандартното лечение включва epirubicin, в дозировка от 90-100 мг/м2 за 6 курса или повече. Дозирането на epirubicin се основава единствено на данните от клиничното проучване FASG05, което сравнява epirubicin 50мг/м2 спрямо 100 мг/м2 за 6 курса в комбинация с 5-fluorouracil и cyclophosphamide [3]. Резултатите от това проучване показват, че доза от 50 мг/м2 е субоптимална и са налице значителни ползи за доза от 100 мг/м2 по отношение на 10-годишната свободна от заболяване преживяемост и обща преживяемост. Следователно, налице е линеарна зависимост за доза/ефект между 50 мг/м2 и 100 мг/м2, като междинни дози могат да бъдат ефективни като по-високите дози. В потвърждение на това са резултатите от проучване с doxorubicin, в което доза от 60 мг/м2 е била ефективна колкото дозите 75 мг/м2 или 90 мг/м2, приложен през 3 седмици за 4 курса и със значително по-ниска токсичност [4]. Същевременно, резултатите от малко, фаза II клинично проучване, сравняващо FEC90 с FEC75, показват видима редукция на риска от рецидив на заболяването с FEC90 – 3.8% спрямо 20% при среден период на наблюдение 3 години [5]. Следователно, за да се отговори на въпроса за оптималната доза е необходимо провеждането на голямо рандомизирано проучване, тъй като по-ниската доза е свързана със значително по-малка ранна и късна токсичност [2].

Продължителността на терапията с антрациклини е също важен въпрос. Обикновенно се прилагат 6 курса лечение, ако няма последващо приложение на таксани. Резултати от голямото клинично проучване CALGB40101 показват, че 4 курса стандартна АС (doxorubicin+cyclophosphamide) химиотерапия през 3 седмици е ефективна колкото 6 курса по отношение както на свободната от заболяване преживяемост, така и по отношение на общата преживяемост [6]. В това проучване се сравнява също така и АС с paclitaxel и получените резултати показват сигнификантно предимство на АС [7]. Все пак, разликата е била съвсем малка – 3% за свободната от рецидив преживяемост и 1% за общата преживяемост. В рамото с АС са регистрирани 7 смъртни случаи от остра миелоидна левкемия и 2 смъртни случаи вследствие на сърдечни събития в сравнение с нито един смъртен случай в рамото с paclitaxel. Следователно, по-кратка АС химиотерапия (4 курса) трябва да се предпочита пред по-продължителна при пациенти, с умерен риск. Като друга алтернатива може да се предложи и седмичен paclitaxel, който е по-слабо токсичен спрямо АС и в съвсем малка степен по-слабо ефективен [7].

Поставя се въпроса, дали антрациклините са необходими въобще при наличието на таксани. Отговор на този въпрос дават резултатите от обединен анализ на 3 клинични проучвания, които сравняват таксани и cyclophosphamide спрямо АС и таксани. В този анализ са включени 4242 пациента с HER-2 негативен рак на гърдата, с висок риск на заболяването. Добавянето на антрациклини сигнификантно подобрява 4-годишната инвазивна свободна от заболяване преживяемост в малка степен (90.7% спрямо 88.2%), но не се установява ефект по отношение на 4-годишната обща преживяемост (95% спрямо 94.7%) [8]. Не се отчитат ползи при пациентите с ER-положително заболяване или със заболяване с негативен нодален статус. Пет пациента, третирани с антрациклини развиват левкемии, спрямо нито един от лекуваните с таксани. Съображенията, във връзка с тези резултати, предполагат избягване на антрациклини при пациенти с ER-положително заболяване или със заболяване с негативен нодален статус, както и при възрастни пациенти с висок риск от кардиотоксичност.

Препаратът 5-fluorouracil е един от съставните компоненти на адювантната комбинацията CMF. Резултатите от клинично проучване, сравняващо EC (epirubicin+cyclophosphamide) – paclitaxel спрямо FEC (5-fluorouarcil+epirubicin+ cyclophosphamide) – paclitaxel при 2091 пациента, показват, че добавянето на 5-fluorouracil не подобрява 5-годишната свободна от заболяване преживяемост (78% спрямо 79%) или 5-годишната обща преживяемост (91% спрямо 92%), а същевременно е свързано със значително по-висока честота на степен 3-4 неутропения, фебрилитет, гадене и повръщане [9]. Следователно, трябва да се спре рутинното прилагане на 5-fluorouarcil в адювантната химиотерапия на пациенти с ранен рак на гърдата.

Клиничното проучване FinnX рандомизира 1500 пациента да получават 3 курса docetaxel 80 мг/м2, последвани от 3 курса FEC химиотерапия с или без capecitabine 900 мг/м2 два пъти дневно от 1-ви до 14-и ден през 3 седмици. Добавянето на capecitabine не подобрява общата преживяемост, но води до значимо удължаване на свободната от рецидив преживяемост при пациенти с тройно негативен рак на гърдата (HR 0.53, 95%Cl, 0.31-0.92 p=0.02) [10]. Във връзка с тези резултати, в проучването CREATE-X се рандомизират 910 пациента с HER2 негативен рак на гърдата, при които не е постигната патологична пълна ремисия и са с положителен нодален статус след неоадювантна химиотерапия, да получават или capecitabine (2500 мг/м2 дневно в дни 1-14 за 3 седмици) до 8 курса или са без терапия следоперативно. Резултатите показват сигнификантно подобрение на 5-годишната свободна от заболяване преживяемост (74.1% спрямо 67.7%, HR 0.70, р = 0.00524) и обща преживяемост (89.2% спрямо 83.9%, HR 0.60, р < 0.01) за capecitabine, като най-изразен е ефекта при 296 пациента с ER-негативни тумори [11]. Данните от тези проучвания предполагат, че добавянето на capecitabine може да бъде от полза за лечението на пациенти с тройно негативен рак, особено в случаите когато с неоадювантна химиотерапия не се постига патологична пълна ремисия. За да се докажат тези ползи е необходимо провеждането на потвърдително клинично проучване.

Четири големи рандомизирани клинични проучвания сравняват дозово-плътна спрямо конвенционална химиотерапия [9,12,13,14]. Първото клинично проучване което показва предимство на дозово-плътната химиотерапия е CALGB-9741 [11]. Чрез намаляване на интервала между антрациклин- и таксан-базираната химиотерапия от всеки 3 на всеки 2 седмици се постига сигнификантно подобрение на свободната от заболяване преживяемост (HR 0.74, p = 0.010) и обща преживяемост (HR 0.69, p = 0.013) при пациенти с ранен рак на гърдата с положителен нодален статус.

Получените резултати от друго клинично проучване GIM-II потвърждават данните от CALGB-9741 [12]. В GIM-II са рандомизирани 2091 пациента в 4 групи: 4 курса epirubicin/cyclophosphamide (90/600 мг/м2), последвани от 4 курса paclitaxel 175 мг/м2, прилагани през интервали от 2 седмици (дозово-плътна) или 3 седмици (конвенционална) плюс/минус 5-fluorouracil към ЕС (FEC). Добавянето на 5-fluorouracil не повлиява получените резултати, но 5-годишната свободна от заболяване преживяемост (HR 0.77; p = 0.004) и честотата на общата преживяемост (HR 0.65; p = 0.001) са значимо по-добри в рамото с дозово-плътната химиотерапия. Честотата на 5-годишната обща преживяемост е 94% в рамото с дозово-плътна химиотерапия спрямо 89% в стандартното рамо.

Четири други клинични проучвания не показват превъзходство на дозово-плътната химиотерапия пред конвенционалната [13-16]. Това може да се обясни с различните рискови профили на лекуваните популации пациенти в проучванията [17].

Висока дозова интензивност може да се постигне или чрез покачване на единичната доза на курс (по-висока доза) или чрез намаляване на интервалите между курсовете (по-висока дозова плътност). При използване и на двата начина за постигане на висока интензивност се създават интензивни дозово-плътни режими, какъвто е режима, включващ комбинацията epirubicin 150 мг/м2, paclitaxel 225 мг/м2 и cyclophosphamide 2500 мг/м2, прилагана през интервали от 2 седмици за 3 курса (iddETC) [18]. Режимът е сравнен с контролно рамо, включващо 4 курса ЕС (АС), последвано от 4 курса paclitaxel. В проучването iddETC са набирани само високо-рискови пациенти с ≥ 4 положителни аксиларни лимфни възли и е единственото клинично проучване, което докладва продължителна преживяемост [19]. При 10-годишно проследяване на пациентите, свободната от събития преживяемост е сигнификантно по-дълга в рамото iddETC с 56% спрямо 47% при HR 0.74. Отчита се редукция на риска от смърт с 28% (HR 0.72; p = 0.0007). В пред вид, че 42% от пациентите са имали ≥ 10 положителни аксиларни лимфни възли, при среден брой от 8 положителни лимфни възли, получената честота на 10-годишна преживяемост от 69% в рамото iddETC представлява най-добрия терапевтичен резултат, постигнат до сега при такава високо-рискова популация пациенти.

Седем рандомизирани клинични проучвания изучават възможностите за по-кратко приложение на адювантен trastuzumab (под 1 година) при пациенти с HER2 положителен ранен рак на гърдата. В 4 от тях всички апликации на trastuzumab се прилагат едновременно с химиотерапия в експерименталното рамо с цел изследване на лекарствения синергизъм (FinHer, E2198, SOLD, Short-Her), докато в останалите 3 се сравнява 6-месечна с 12-месечна продължителност на trastuzumab (Hellenic trial, PHARE,   PERSEPHONE) [20-27]. В проучването FinHer пациентите, третирани с 9-седмичен trastuzumab плюс docetaxel или vinorelbine са имали сравним относителен риск за рецидив на заболяването (0.42, 95% Cl 0.21-0.83) с този, постигнат в проучванията В-31, N9831 и HERA с 1-годишното приложение на trastuzumab [20-27].

В проучването SOLD са рандомизирани 2176 пациента с HER2 положителен ранен рак на гърдата в две рамена: с 9-седмичен trastuzumab или с 12-месечен trastuzumab. Свободната от заболяване преживяемост за 12-месечното рамо е 90.5% в сравнение с 88% за 9-седмичното рамо. Липсва съществена разлика по отношение на свободната от далечни метастази преживяемост и обща преживяемост между двете рамена: честотата на 5-годишната свободната от далечни метастази преживяемост е 93.2% за 9-седмичното рамо и 94.2% за 12-месечното, а честотата на 5-годишната обща преживяемост съответно 94.7% и 95.9% [28].

Италианското клинично проучване Short-HER, включва 1253 пациента, рандомизирани да получават или кратко лечение с 3 курса docetaxel през 3 седмици плюс trastuzumab седмично 9 курса, последвани от 3 курса FEC или стандартната химиотерапия с 4 курса антрациклин-базирана химиотерапия, последвана от 4 курса docetaxel в комбинация с trastuzumab през 3 седмични интервали, като приложението на trastuzumab продължава до общо 18 цикъла. Честотата на 5-годишната свободна от заболяване преживяемост за пациентите, получили 9 седмичен trastuzumab е 85.4%, в сравнение с 87.5% за пациентите на 12 месечен trastuzumab. Вторичната цел – общата преживяемост е също сравнима в двете групи пациенти – 95.1% спрямо 95.0%. По отношение на кардиотоксичността, честотата на страничните явления е 5.1% за по-краткото лечение, спрямо 14.4% за по-продължителното, като тази разлика е високо статистически значима (HR, 0.32) [29]. Изследователите в това проучване предполагат, че краткото приложение на trastuzumab може да бъде добра възможност за лечение на пациенти с нисък риск за рецидив и/или по-висок риск от кардиотоксичност.

Френското проучване PHARE набира 3384 пациента с HER2 положителен ранен рак на гърдата, които са провели най-малко 4 курса химиотерапия. След приключване на химиотерапията те се рандомизират или да продължат лечението с trastuzumab до 12 месеца или да го преустановят на 6-тия месец. След среден период на наблюдение от 3.5 години, съответно 175 и 219 пациента са с рецидив на заболяването или са починали, което оформя относителен риск от 1.28 (95% Cl 1.05-1.56, р = 0.29) в полза на 12-месечното рамо. Следователно, резултатите от това проучване не успяват да докажат, че 6-месечното приложение на trastuzumab е не по-слабо ефективно спрямо 12-месечното [25].

Проучването PERSEPHONE е много близко по своя дизайн с проучването PHARE. Включените 4088 пациента в 152 центъра във Великобритания са били рандомизирани да получават 6-месечно или 12-месечно лечение с trastuzumab [27]. След 5-годишно проследяване на болните, честотата на 4-годишната свободна от заболяване преживяемост е 89.8% за 12-месечното лечение спрямо 89.4% за 6-месечното лечение. Тези резултати отговарят на критериите за не по-слаб ефект (noninferiority) (HR, 1.07; 90% CI, 0.93-1.24; р =.01). В допълнение, броят на пациентите преустановили лечението поради настъпила кардиотоксичност е два пъти по-малък при краткото приложение на trastuzumab [30].

Нерандомизирано клинично проучване (АРТ), проведено в САЩ, третира 406 пациента с малък (под 3 см), N0 (или 1 микрометастаза), ранен HER2 позитивен рак на гърдата със седмичен paclitaxel 80 мг/м2 за 12 седмици, в комбинация с trastuzumab през 3 седмици до 1 година. При среден период на наблюдение от 4 години, честотата на 3-годишната инвазивна свободна от заболяване преживяемост е 98.7%, при регистрирани само 2 случая на далечно метастазиране (0.4%) [31]. Тези резултати са наистина интересни и това лечение бързо се наложи като стандарт за пациенти с малки HER2 позитивни тумори, независимо че в проучването липсва контролно рамо. Нещо повече, вероятно и част от пациентите с по-големи тумори биха имали ползи от тази де-ескалирана химиотерапия, свързана със значително по-слаба токсичност.

Две големи клинични проучвания изследват по-дълго от 12 месеца приложение на адювантна HER2-таргетна терапия при пациенти с ранен рак на гърдата – HERA [32] и ExteNET [33]. Проучването HERA е единственото, което изследва по-дълго от 12 месеца приложение на trastuzumab. Включените общо 3105 пациента са рандомизирани да получават или 1-годишно или 2-годишно лечение с trastuzumab, след приключване на адювантната химиотерапия. След среден период на наблюдение от 8 години, анализът на данните показва, че 367 пациента във всяка групи са с прогресия на заболяването или са починали (HR 0.99, 95% Cl, 0.85-1.14). Броят на пациентите с нежелани лекарствени реакции степен 3-4 и намаление на фракцията на изтласкване на лявата камера е по-голям при 2-годишното лечение, спрямо 1-годишното, съответно 20.4% спрямо 16.3% и 7.2% спрямо 4.1% [32]. Тези резултати показват, че 2-годишно приложение на   trastuzumab не може да се препоръча като стандартно лечение, тъй като 1-годишното е със същата ефективност, по-добре поносимо и икономически по изгодно.

Препаратът neratinib представлява перорален необратим инхибитор на HER1, HER2 и HER4. В проучването ExteNET, 2840 жени с HER2 позитивен ранен рак на гърдата след приключване на 12-месечния адювантен trastuzumab са рандомизирани да получават neratinib или placebo в продължение на още 12 месеца. След среден период на наблюдение от 5.2 години, в рамото с neratinib са били регистрирани по-малък брой събития в сравнение с групата с placebo (116 спрямо 163, HR 0.73, 95% Cl 0.57-0-92, р = 0.0083). Пет годишната инвазивна свободна от заболяване преживяемост е 90.2% за пациентите на neratinib и 87.7% за пациентите на placebo [34]. Подгруповият анализ на данните от проучването показват, че neratinib е по-ефективен в подгрупата пациенти с ER-положително заболяване, докато в подгрупата с ER-негативно заболяване не се установява разлика в ефективността. Тези резултати са интересни и показват, че neratinib може да бъде ефективен при тумори, разистентни на trastuzumab, както и по-ефективен при тумори, зависими от ER сигнални пътища. Neratinib е свързан с ниска кардиотоксичност. Водещият и проблемен страничен ефект е диарията, но тя обикновено са развива в началото на лечението с neratinib и може ефективно да се контролира чрез профилактика с лоперамид.

Приложението на двойна HER2 блокада представлява ескалация на лечението с цел подобряване ефективността на терапията при пациенти с ранен HER2 положителен рак на гърдата. Тя се постига или чрез комбиниране на trastuzumab с малка молекула тирозин киназен инхибитор (lapatinib, neratinib или afatinib) или чрез комбиниране на двете различни анти-HER2 моноклонални антитела (trastuzumab и pertuzumab). Голямото клинично проучване ALTTO рандомизира 8381 пациента в 4 рамена: trastuzumab самостоятелно, trastuzumab плюс lapatinib едновременно, trastuzumab и lapatinib последователно и lapatinib самостоятелно [35]. Анализът на данните, след среден период на наблюдение от 4.5 години показва, че пациентите на trastuzumab плюс lapatinib постигат по-ниска честота на рецидиви и смърт от рак на гърдата спрямо пациентите само на trastuzumab, но разликата не достига статистическа значимост. Пациентите на последователното приложение на trastuzumab и lapatinib имат сравнима честота на свободна от заболяване преживяемост с тези само на trastuzumab. Значително по-малкото клинично проучване NeoALTTO изследва преживяемостта на пациенти, получаващи trastuzumab, lapatinib или комбинация от двата препарата за 1 година [36]. Отново се постига по добра свободна от събития преживяемост за пациентите на комбинираното лечение спрямо тези само на trastuzumab, но разликата не е статистически значима. Следователно, данните от тези проучвания показват, че комбинацията trastuzumab плюс lapatinib изглежда е малко по-ефективно в сравнение с trastuzumab самостоятелно, но не се доказват значими предимства по отношение на свободната от заболяване преживяемост и обща преживяемост, а и комбинацията е свързана с по-голяма токсичност и повече разходи. Това налага да се приеме, че комбинацията trastuzumab плюс lapatinib не може да се препоръча като стандартно лечение за пациенти с ранен HER2 положителен рак на гърдата.

Клиничното проучване APHINITY включва 4805 пациента, които са рандомизирани да получават адювантна химиотерапия за 18 седмици и 1 година или trastuzumab плюс pertuzumab или trastuzumab плюс placebo [37]. Основна цел на проучването е честотата на инвазивната свободна от заболяване преживяемост. Анализът на данните демонстрира 19% редукция на риска от рецидив на заболяването с комбинацията химиотерапия плюс trastuzumab плюс pertuzumab спрямо химиотерапия плюс trastuzumab плюс placebo. Най-големи ползи се отчитат в подгрупата пациенти с висок риск, която включва тези с положителни аксиларни лимфни възли, където ползата е 1.8% и тези с хормон-рецептор негативно заболяване, с полза от 1.6%. Не се установяват нови странични явления при комбинацията с pertuzumab спрямо рамото с placebo.

Клиничното проучване KAITLIN е набрало 1846 пациента с положителни аксиларни лимфни възли или с негативни аксиларни лимфни възли, но с висок риск ранен HER2 положителен рак на гърдата. Пациентите се рандомизират да получават или адювантен T-DM1 плюс pertuzumab или trastuzumab плюс pertuzumab плюс таксани (седмичен paclitaxel или docetaxel), след проведено лечение с антрациклини. Все още няма съобщени резултати от това проучване [38].

Въпреки резултатите от проучването ALTTO за липса на сигнификантна полза от комбинацията trastuzumab плюс lapatinib по отношение на преживяемостта, двойната HER2 блокада остава обещаваща стратегия. Създаването на нови, синергични и добре поносими лекарствени комбинации могат да позволят по-кратка продължителност на лечението. И двата вида проучвания - с ескалиране и де-ескалиране на лечението са едновременно важни за оптимизиране на HER2-таргетната адювантна терапия. Очакваните в скоро бъдеще резултати от тези проучвания могат да доведат до промяна на настоящите лечебни стандарти при пациенти с ранен HER2 положителен рак на гърдата.

Литература

1.       Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Global cancer incidence and mortality rates and trends - an update. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2016;25:16-27.

2.       Smith IE and Okines AFC. De-escalating and escalating systemic therapy of early brest cancer. The Breast 2017;34:S5-S9

3.       Bonneterre J, Roche H, Kerbrat P, Bremond A, Fumoleau P, Namer M, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node-positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:2686-93.

4.       Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S, et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:976-83.

5.       Kahan Z, Spanik S, Wagnerova M, Jassem J, Skacel T, Elandt K, et al. Healthrelated quality of life (HQOL) and early survival outcome of the randomized adjuvant dose-dense (dd) FEC75 versus FEC90 CECOG study. In: ASCO annual meeting. Chicago: j clin oncol; 2010. Asbstr e11058.

6.       Shulman LN, Cirrincione CT, Berry DA, Becker HP, Perez EA, O'Regan R, et al. Six cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or Paclitaxel are not superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer in women with zero to three positive axillary nodes: cancer and Leukemia Group B 40101. J Clin Oncol 2012;30:4071-6.

7.       Shulman LN, Berry DA, Cirrincione CT, Becker HP, Perez EA, O'Regan R, et al. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide versus single-agent paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0 to 3 positive axillary nodes: CALGB 40101 (Alliance). J Clin Oncol 2014;32:2311-7.

8.       Joanne Lorraine Blum PJF, Yothers Greg, Asmar Lina, Geyer Charles E, Jacobs Samuel A, Robert Nicholas J, et al. Interim joint analysis of the ABC (anthracyclines in early breast cancer) phase III trials (USOR 06-090, NSABP B-46I/USOR 07132, NSABP B-49 [NRG Oncology]) comparing docetaxel + cyclophosphamide (TC) v anthracycline/taxane-based chemotherapy regimens (TaxAC) in women with high-risk, HER2-negative breast cancer. In: ASCO annual meeting. Chicago: j clin oncol; 2016. suppl; abstr 1000.

9.       Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, De Laurentiis M, Boni C, Cavazzini G, et al. Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 x 2 factorial, randomized phase 3 trial. Lancet 2015;385:1863-72.

10.    Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, Jukkola-Vuorinen A, Tanner M, Kokko R, et al. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel, epirubicin, and cyclophosphamide for early breast cancer: the randomized clinical FinXX trial. JAMA Oncol 2017 Jun 1;3(6):793-800

11.    Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, Im YH, Lee ES, Yokota I, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Eng J Med 2017 jun 1;376(22):2147-59.

12.    Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21: 1431–1439.

13.    Swain S, Tang G, Geyer C, et al.: Definitive results of a phase III adjuvant trial comparing three chemotherapy regimens in women with operable, node-positive breast cancer: the NSABP B-38 Trial. J Clin Oncol 2013; 31: 3197–3204.

14.    Venturini M, Del Mastro L, Aitini E, et al.: Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1724–1733.

15.    Cameron D, Barrett-Lee P, Canney P, et al.: The UK TACT2 Trial: comparison of standard vs. accelerated epirubicin in patients requiring chemotherapy for early breast cancer. SABCS 2012;abstr S3–3.

16.    Burnell M, Levine MN, Chapman JW, et al.: Cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil versus dose-dense epirubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in node-positive or high-risk node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2009; 28:77–82.

17.    Möbus V. Adjuvant dose-dense chemotherapy in breast cancer: Standard of care in high-risk patients. Breast Care 2016;11:8-12

18.    Moebus VJ, Jackisch C, Lueck HJ, et al.: Intense dose-dense chemotherapy with epirubicin, paclitaxel and cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer: mature results of an AGO phase III study. J Clin Oncol 2010; 28: 2874–2880.

19.    Moebus V, Jackisch C, Lueck HJ, et al.: Ten-year follow-up analysis of intense dose-dense adjuvant ETC (epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) confirms superior DFS and OS benefit in comparison to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients with ???? 4 positive lymph nodes. SABCS 2012;abstr S3–04.

20.    Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.

21.    Joensuu H, Bono P, Kataja V, Alanko T, Kokko R, Asola R, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final resultsof the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009;27:5685–92. doi: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2008.21.4577.

22.    Schneider BP, O’Neill A, Shen F, SledgeGW,Thor AD, Kahanic SP, et al. Pilot trial of paclitaxel-trastuzumab adjuvant therapy for early stage breast cancer: a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2198). Br J Cancer 2015;113:1651–7. doi: http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2015.405. Epub 2015 Dec 1.

23.    Guarneri V, Frassoldati A, Bruzzi P, D’Amico R, Belfiglio M, Molino A, et al. Multicentric, randomized phase III trial of two different adjuvant chemotherapy regimens plus three versus twelve months of trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (Short-HER Trial; NCT00629278). Clin Breast Cancer 2008;8:453–6.

24.    Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, Kakolyris S, Boukovinas I, Papakotoulas P, et al. Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 2015;26:1333–40. doi: http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv213.

25.    Pivot X, Romieu G, Debled M, Pierga JY, Kerbrat P, Bachelot T, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:741–8.

26.    Pivot X, Suter T, Nabholtz JM, Pierga JY, Espie M, Lortholary A, et al. Cardiac toxicity events in the PHARE trial, an adjuvant trastuzumab randomised phase III study. Eur J Cancer 2015;51:1660–6.

27.    Earl HM, Cameron DA, Miles D, Wardley AM, Ogburn E, Vallier AM, et al. The PERSEPHONE trial: Duration of Trastuzumab with Chemotherapy in women with HER-2 positive early breast cancer. J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr TPS660)

28.    Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al. A randomized phase III study of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks versus 1 year, combined with adjuvant taxane-anthracycline chemotherapy, for early HER2-positive breast cancer. The Synergism Or Long Duration (SOLD) trial. Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract GS3-04.

29.    Conte PF, Bisagni G, Frassoldati A, et al. 9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: Results of the phase III multicentric Italian study Short-HER. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr 501).

30.    Earl HM, Hiller L, Vallier A-L, et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. J Clin Oncol. 2017;36 (suppl; abstr 506).

31.    Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, Marcom PK, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2015;372:134-41.

32.    Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ, de Azambuja E, Procter M, Suter TM, et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1021–8.

33.    Chan A, Delaloge S, Holmes FA, Moy B, Iwata H, Harvey VJ, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:367–77.

34.    Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017. Published Online November 13, 2017, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30717-9.

35.    Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, de Azambuja E, Dueck AC, Viale G, et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial. J Clin Oncol 2016;34:1034–42.

36.    de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, Holmes E, Di Cosimo S, Swaby RF, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 2014;15:1137–46.

37.    von Minckwitz G, Procter MJ, De Azambuja, et al. APHINITY trial (BIG 4-11): A randomized comparison of chemotherapy (C) plus trastuzumab (T) plus placebo (Pla) versus chemotherapy plus trastuzumab (T) plus pertuzumab (P) as adjuvant therapy in patients (pts) with HER2-positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr LBA500).

38.    A Study of Trastuzumab Emtansine (Kadcyla) Plus Pertuzumab (Perjeta) Following Anthracyclines in Comparison With Trastuzumab (Herceptin) Plus Pertuzumab and a Taxane Following Anthracyclines as Adjuvant Therapy in Participants With Operable HER2-Positive Primary Breast Cancer. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01966471