Публикация

Специфики и разлики на лутеинизиращия хормон (LH) спрямо човешкия хорионгонадотропин (hCG)

Специфики и разлики на лутеинизиращия хормон (LH) спрямо човешкия хорионгонадотропин (hCG)

Доц. д-р Мария Юнакова д.м., МК „Д-р Щерев“

 

Лутеинизиращият хормон (LH) е есенциален за половото развитие и репродукцията - регулира андрогенната синтеза, главно андростендион, прекурсор на естрогеновата продукция, а в гранулоза клетките – тяхната лутеинизация, прогестероновата синтеза и поддръжката на жълтото тяло в лутеалната фаза. При мъжа таргетните клетки на LH са Лайдиговите клетки на тестисите, където този хормон регулира тестостероновата продукция.

 

Човешкият хорионгонадотропин hCG се произвежда само при жената по време на бременност от трофобласта, като силен стимулатор на прогестероновата синтеза от жълтото тяло и на плацентарното формиране и растеж, и не се произвежда при мъжа.

 

На базата на тези физиологични ефекти може да направим заключение, че двата хормона имат полово и времево специфични роли, които не предполагат взаимна заменяемост – гаметогенеза срещу бременност.

 

В исторически план добиването на LH от хипофизата е било трудно поради краткия му полуживот, който отнема половината от биологичната му активност. В клиничната практика се е наложило използването на човешки хорионгонадотропин. hCG е хормон на избор, когато е необходима LH активност, например при лечение на хипогонадотропен хипогонадизъм или в АРТ, защото се добива лесно в достатъчна концентрация от урината на бременни жени.

 

Рекомбинантният LH e достъпен от скоро за клинична употреба при АРТ, но все още няма достатъчно събран опит, който да наложи използването само на LH вместо hCG в клиничната практика. Поддържането на бременността само от LH не е познато.

 

Проучвания върху клиничното приложение на двата хормона през последните 20 години в репродуктивната медицина трупат доказателства за различните характеристики и ефекти от прилагането им. Това изправя специалистите по репродуктивна медицина пред необходимостта да диференцират приложението на двата хормона.

Каква е структурата на двата хормона

Структура и функция на LH

LH е гликопротеин с две субединици: алфа (α) верига (92 аминокиселини) и бета (β) верига (121 аминокиселини). Алфа-веригата е идентична с тази на FSH, LH и hCG. Бета-веригата има рецепторна специфичност, която предопределя специфични биологични и имунологични качества. LH се синтезира и секретира от гонадотрофите на предния дял на хипофизата, които се стимулират от гонадотропин-освобождаващия хормон на пулсативен принцип.

 

Функцията на лутеинизиращия хормон е базирана на т. нар. Теория за двете клетки, двата гонадотропина. LH въздейства върху тека-клетките с цел превръщане на  холестерола в андрогени (андростендион). Получените андрогени са прекурсор за продукцията на естрогени в тека клетките под въздействието на FSH – той въздейства върху гранулоза клетките с цел превръщане на  андрогените в естрадиол, необходим за фоликуларния растеж и овулацията. Естрогеновата продукция не може да се случи без финото взаимодействие на FSH и LH върху тека- и гранулоза клетките.

Структура и функция на човешки хорионгонадотропин hCG

Човешкият гонадотропин е гликопротеин с две субедници: α-верига (92 аминокиселини) и β-верига (145 аминокиселини). α-верига е идентична с тази на лутеинизиращия хормон. β-субединицата има структурни различия, макар и малки. Тя показва 90% идентичност с тази на LH.

 

Човешкият гонадотропин се произвежда само при жената по време на бременност от трофобласта, като силен стимулатор на прогестероновата синтеза от жълтото тяло и на плацентарното формиране.

Кои са разликите в молекулите: LH и hCG

Имат дискретни разлики в структурата на β-субединицата.

Какви са те при LH

  • α-92 aa; β-121 aa;
  • по-ниска степен на гликозилиране;
  • по-къс полуживот – 90 – 120 мин.;
  • произвежда се от преден хипофизарен дял;
  • липса на акумулация в серума;
  • не потиска LH рецептора;
  • вътреклетъчно действие, инхибиращо клетъчната апоптоза.

Какви са те при hCG

  • α-92 aa; β-145 aa;
  • по-висока гликозилация;
  • по-дълъг полуживот – няколко часа;
  • произвежда се от трофобластни ембрионални клетки;
  • акумулация в серума;
  • потискане на LH рецептора;
  • вътреклетъчно действие, стимулиращо продукцията на прогестерон и клетъчната пролиферация.

LH и hCG са почти идентични молекули, които обаче имат специфични различия. Друга особеност е, че действат през един и същ рецептор. Поради тази особеност дълги години се правят заключения за тяхната твърде голяма идентичност и клетъчни ефекти.

 

Те се свързват с рецептора LHCGR, но активират различни вътреклетъчни сигнални пътища, с различна сила, които опосредстват проявлението на различни клетъчни ефекти. Eдиният сигнален път е на цикличния аденозинмонофосфат (cAMP), който стимулира стероидогенезата и апоптозата в гранулоза клетките. Другият основен клетъчен сигнален път Р-ERK1/2 e ангажиран в ооцитната мейоза и пролиферацията, диференциацията и оцеляването на гранулоза клетките. Третият основен сигнален път е АКТ с анти-апоптозен ефект.

 

На базата на всички тези данни Ливио Цезарини и сътрудници задават въпроси и насочват своето внимание към разликата в ефектите от прилагането на тези хормони. Те си задават няколко въпроса:

  • Защо приматите имат LH и hCG вместо LH, както при всички останали видове?
  • Кои са разликите между двете молекули и тяхната биологичната активност, начина на действие и физиологичното значение?
  • Каква е ролята на двете молекули?
  • Защо публикуваните предишни експерименти не са били в състояние да покажат тази разлика?

В своите проучвания те стигат до заключението, че двата хормона - LH и hCG регулират специфични физиологични събития. Изтъкват, че последните данни in vitro и in vivo показват, че LH и hCG не могат да се използват еквивалентно за клинично лечение.

 

В проучванията на екипа на Цезарини става ясно, че причината за различните биологични ефекти на двата хормона, е един участък в техния рецептор, който диференцира кой от двата хормона се е свързал с рецептора. Това е причина за отключване на различни сигнални пътища с различна сила.

Сравнение на LH и hCG медиираните сигнални пътища

В резултат на проведените проучвания става ясно, че LH и hCG освен че отключват различни сигнални пътища с различна сила, те имат и доминантно отношение към предизвикването на различни биологични процеси. LH се свързва основно с анти-апоптозни и пролиферативни ефекти, докато hCG отключва основно апоптозни сигнали. В крайна сметка се оказва, че те имат до голяма степен и противоположни ефекти.

 

На базата на тези наблюдения екипът на Цезарини успява да проведе проучване за сравняване на активацията на пътища при човешки гранулоза клетки при прилагането на еквимоларни количества рекомбинантни LH и hCG. За първи път успяват да установят по-висока in-vitro активност на hCG спрямо LH по отношение активирането на cAMP.

 

Този резултат предполага преосмисляне на взаимозаменяемостта на hLH и hCG в бъдещите терапевтични стратегии.

 

Препаратите, които са достъпни в нашата практика и са с LH ефект, са човешкият менопаузален гонадотропин (hMG), добиван от урина на жени в менопауза и на бременни, както и рекомбинантните LH препарати. В човешкия менопаузален гонадотропин концентрацията на LH е различна в различните партиди, тя не може да бъде прецизирана. Човешкият hCG има много по-дълъг полуживот и предизвиква много по-силна и продължителна активация на сигналните пътища в сравнение с прецизираната LH активност в рамките на рекомбинантния LH препарат. Изводът е, че тяхното действие не може да бъде еквивалентно.

Ефективност на различните гонадотропини за индукция на овулацията

Ето още данни за ефективността от приложението на различни гонадотропини за индукция на овулацията при WHO I ановулаторен инфертилитет.  Клиничните данни са от приложението на rFSH/LH и hMG, съдържащ активност от тип LH, в съотношение 2:1.

 

Различията между тези две молекули и тяхното различно взаимодействие с един и същ рецептор може да обясни сигнификантните различия по отношение на  клиничните резултати, получени в проучването.

 

Проучването показва предимство на rLH в сравнение с hCG в подкрепата на FSH индуцираното фоликуларно развитие при жени с WHO 1 ановулация. То вероятно е свързано с различния произход на LH активността при двете групи препарати.  LH-подобната активност при hMG-HP се дължи на u-hCG.

 

Поради продължителния полуживот и респективно повишена серумна концентрация за по-дълго време, hCG предизвиква десенсибилизиране и потискане на LH - рецептора - феномени, които не настъпват при употреба на LH. Необходима е повече hCG в сравнение с LH за осигуряване на фоликуларно развитие.

 

Налице е сигнификатно по-висок процент бременности при по-малък брой на циклите при rLH (27 спрямо 43 цикъла) p<0.05. Трябва да се има предвид включително и удовлетвореността на пациентите от скъсяването на пътя.

 

Авторите предполагат, че комбинацията r-FSH + r-LH предпоставя по-добро качество на яйцеклетките (въпреки по-малкия брой) и подобрена мейотична компетентност в групата с рекомбинантните препарати. Предполага се, че серумна концентрация и активност във времето на LH са в основата на правилното фоликуларно и ооцитно развитие. Всяко отклонение от тези концентрации и продължителност на действие, както е при недостиг на LH или пък при употребата на LH ативност от друг произход, компрометира оптималното фоликуларно развитие и мейоза.

 

Скорошен мета-анализ на наличните в литературата проучвания, сравняващи всички комбинации гонадотропини и различни АРТ изходи, отчита:

 

  • добиване на по-голям брой яйцеклетки при приложението на чист FSH, в сравнение с hMG или FSH+LH;
  • добавянето на LH допринася за намаляването на дозите на FSH и подобрява качеството на яйцеклетките, но само когато се използва чист LH препарат, а не при използването на hCG.

В заключение можем да кажем, че LH и hCG регулират специфични физиологични събития и не са еквивалентни

LH e естествена молекула, която подпомага физиологичната LH-зависима антрална фаза на фоликулогенезата. LH рецепторите се експресират върху фоликуларните тека- и гранулоза клетки. LH рецепторното активиране в тека клетките увеличава андрогенния синтез и вербуването на фоликулите. LH и FSH рецепторното активиране в гранулоза клетките индуцира естрогенен синтез и фоликулен растеж.

 

LH и hCG действат върху един и същ рецептор в гранулоза клетките, но рецепторът е в състояние да диференцира и двете молекули, което води до различни сигнали (десенсибилизация на LH рецепторите) и резултати след LH (антиапоптични и пролиферативни ефекти с фоликуларен растеж) и hCG (повишени апоптични сигнали и производство на прогестерон).

 

LH и hCG регулират специфични физиологични събития. Последните in vitro и in vivo данни показват, че LH и hCG не могат да се използват еквивалентно за клинично лечение.

 

BG/NONF/1018/0003c

 

 

Референции/ References

 

Choi, S & Smitz J ‘Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: Origins and difference’, Mol and Cell Endo. 2014. 383: 303-313
Leao, BR & Estevez, SC ‘Gonadotropin therapy in assisted reproduction: an evolutionary perspective from biologics to biotech’, Clinics. 2014. 69(4): 279-293
Young, JM & McNeilly, AS ‘Theca: the forgotten cell of the ovarian follicle’, Reprod. 2010. 140: 489-504
Weghofer A et al. ‘The impact of luteinizing hormone in assisted reproduction: a review’, Curr Opin Obstet Gynecol. 2007. 19: 253-257
Carone, D et al. ‘Efficacy of different gonadotropin combinations to support OI in WHO I anovulation  infertility: clinical evidences of rFSH/LH in a 2:1 ratio and hMG stimulation protocols’, J Endocrinol Invest. 2012. 35:996-1002
Esteves, SC ‘The Role of Recombinant hCG in IVF’, 2nd SGH SOAR, Singapore 2014; slide 3
Ezcurra, D & Humaidan, P ‘A review of luteinising hormone and human chorionic gonadotropin when used in assisted reproductive technology’, Reprod Bio and Endo. 2014; 12:95
le Cotonnec et al., ‘Clinical pharmacology of recombinant human luteinizing hormone: Part I. Pharmacokinetics after intravenous administration to healthy female volunteers and comparison with urinary human luteinizing hormone’, Fert and Ster. 1998. 89(2):189-194
Cassarini, L et al., ‘LH and hCG action on the same receptor results in quantitatively and qualitatively different intracellular signaling’, PLOS One. 2012. 7(10):e46682
Jamnongjit. M, Gill, A & Hammes, SR ‘Epidermal growth actor receptor signaling is required for normal ovarian steroidogenesis and oocyte maturation’, PNAS. 2005. 102(45):16257–16262
Baer, G & Loumaye, E ‘Comparison of Recombinant Human Luteinising Hormone (r-hLH) and Human Menopausal Gonadotropin (hMG) in Assisted Reproductive Technology’, Curr Med Res Opin. 2003. 19(2)
Shoham, Z ‘The clinical therapeutic window for luteinizing hormone in controlled ovarian stimulation’, Fert and Ster. 2002. 77(6):1170-1177
O’Dea, L et al., ‘Follicular development induced by recombinant luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) in anovulatory women with LH and FSH deficiency: evidence of a threshold effect’, Curr Med Res and Opin. 2008. 24(10):2785-2793;
Cassarini, L et al., „Two hormones for one receptor: evolution, biochemistry, actions and pathophysiology of LH and hCG, Endocrine society, 2018;
Dinopoulou et al., Effect of recombinant-LH and hCG in the absence of FSH on in vitro maturation (IVM) fertilization and early embryonic development of mouse germinal vesicle (GV)-stage oocytes.”, Reprod Biol, 2016, 16 (2):138
Jeppesen JV et al. LH-receptor gene expression in human granulosa and cumulus cells from antral and preovulatory follicles. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E1524
Andersen CY, Ezcurra D. Human steroidogenesis: implications for controlled ovarian stimulation with exogenous gonadotropins. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:128
Filicori M et al. Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone efficacy and improves ovulation induction outcome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2659–63
Santi et al, Efficacy of Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Alone, FSH + Luteinizing Hormone, Human Menopausal Gonadotropin or FSH + Human Chorionic Gonadotropin on Assisted Reproductive Technology Outcomes in the “Personalized” Medicine Era: A Meta-analysis; Frontiers in Endocrinology | Frontiers in Endocrinology | www.frontiersin.org June 2017 | Volume 8 | Article 114

Коментари