Резюме. Субклиничният хипертиреоидизъм (СХ)  се отличава със супресиран ТСХ и  нормални нива на тиреоидните хормони.  Ендогенната хормонална свръхпродукция или екзогенният  прием на левотироксин са главните причини за възникването на този синдром. Честотата му  прогресивно нараства с  увеличаване на възрастта, особено при пациентите с полинодозна гуша.  Интересът към СХ се засили във връзка с доказателствата, че той се асоциира с повишен риск за обща и сърдечно-съдова смъртност, предсърдно мъждене, остеопороза и когнитивни нарушения.  Терапията на СХ трябва да е персонализирана,  в зависимост от нивата на ТСХ,  възрастта и йодния внос. При автоимунния СХ се прилагат малки дози тиреостатик, докато радийодтерапията е най-ефективното средство при полинодозните гуши.

Дефиниция, етиология и  диагноза

     Субклиничният хипертиреоидизъм (СХ) се характеризира със специфична биохимична  констелация -  понижен серумен тиреостимулиращ  хормон  (ТСХ)  и  нормални стойности  на свободните тиреоидни хормони  (СТ4 и СТ3).  Реципрочната логаритмично-линейна взаимовръзка между ТСХ и СТ4  е  предпоставка  минималното повишение на  СТ4  в референтния диапазон  да рефлектира в сигнификантно потискане на секрецията на ТСХ. Диагнозата се основава  на  лабораторната  находка  и   в  по-малка степен на  клинични  критерии.  Липсват кардиналните  симптоми  на тиреотоксикоза,  а  асимптоматичното  протичане  е  обичайно  и  поради това коварно.  При по-внимателно търсене  се  открива  скрита симптоматика - сърцебиене, тремор, изпотяване, невровегетативни нарушения, тревожност и др.  В зависимост от нивата  на ТСХ,  изследвани с методи, чиято  функционална чувствителност  е <0.01 mIU/l,  тежестта  на СХ  условно се разделя на две степени:    I ст. – с ниски,  но  определими  нива на ТСХ (0.1-0.39 mU/l) и  II ст. – със силно потиснат ТСХ (<0.1 mIU/l).   Ендогенната свръхпродукция на тиреоидни хормони или ексцесивният им екзогенен прием са най-честите патогенетични причини за появата на този синдром. Голям е контингента от пациенти, които провеждат супресионна терапия с левотироксин след радикално лечение на  тиреоиден карцином и на тези с лош контрол на субституиращата терапия за хипотиреоидизъм.  

     СХ  трябва да се разграничи  от случаите  с нисък ТСХ,  сред  които са  синдрома на нарушена тиреоидна функция при тежки не тиреоидни заболявания (non-thyroidal illness syndrome) и  медикаментозното супресиране  на ТСХ,  например кортикостероиди и допамин. На таблица 1 са обобщени причините  за нисък ТСХ,  включително и тези свързани със СХ.

Таблица 1.  Етиология и диференциална диагноза на субклиничния хипертиреоидизъм

Ендогенни причини: болест на Graves, токсичен аденом, полинодозна гуша

Екзогенни причини: предозиране при субституираща терапия с левотироксин; супресивно лечение  с  левотироксин при  тиреоиден карцином

Причини за транзиторен СХ:  лечение с тиреостатици; радиойодтерапия;  тиреоидити в  т.ч. субакутен тиреоидит на de Quervain

Причини за нисък ТСХ без СХ: хипоталамо-хипофизна инсуфициенция; медикаменти (кортикостероиди, допамин); non-thyroidal illness syndrome;  психиатрични разстройства;  през I триместър на бременността (физиологично)

     В  регионите с нормален  йоден прием  водещата  причина  за ендогенен  СХ  при пациентите <65 год. е автоимунният хипертиреоидизъм (болест на Graves),  докато в йод дефицитните   най-честа  е полинодозната  гуша, особено при  по-възрастните.  Според различни  източници  разпространението на  СХ варира от 1 до 2 % -  в зависимост от диагностичните критерии, чувствителността на анализите за ТСХ,  възрастта, пола и йодния прием.  В йод недоимъчните региони обаче то  може да  бъде  твърде  високо (до  15%)  като засегнатите индивиди са предимно в напреднала възраст, което отрежда място на СХ като социално значим проблем. Немско проучване обхващащо  3941  души на възраст  20 – 79 год., без съпътстваща тиреоидна патология,  разкрива  че в областите с йоден  недостиг  стойности  на TSH <0.3 mU/l  се  срещат  в  11.3%.

     Съгласно актуалните указания на Европейската Тиреоидна Асоциация  (ЕТА), 2015 г. за  етиологичната  диагностика  на  СХ  трябва да се извършват  ехография  (с или без ТАБ)  и/или сицинтиграфия на щитовидната жлеза (за функционално уточняване на нодозни формации),   радиойодкаптация (при съмнение за подостър тиреоидит) и измерване на тиреотропин-рецепторните антитела (за диагностика на автоимунния  хипертиреоидизъм).   За разкриване  на  съществуващи рискове,  свързани с персистиращ  СХ -   сърдечно-съдов,  фрактурен или друг риск,  в зависимост от индивидуалните клинични особености,    се препоръчват  образни  изследвания (КТ, МР),  холтер ЕКГ,  доплер ехокардиография  и остеодензитометрия.

 Субклиничният  хипертиреоидизъм  като  сърдечен   рисков  фактор

    Напоследък се натрупаха множество доказателства,  че  СХ има негативни  въздействия върху сърдечната функция, костно-минералната плътност и се дебатира  връзката му  с повишена смъртност.  Рисковете за прогресиране в изявен хипертиреоидизъм са тясно свързани  с етиологията,  възрастта и  йодния прием,  като те са  значително по-високи при болестта  на  Graves,  в сравнение с полинодозната токсична гуша.  Без съмнение СХ повишава риска  от предсърдно мъждене, особено при възрастни, поради положителния хронотропен ефект на тироксина върху миокарда. 

     Асоциацията между нивата на ТСХ и  риска от предсърдно мъждене  е  била изследвана за пълния спектър на тироидната функция в популационно базирано проучване,  чиито данни разкриват че изявата на предсърдно мъждене  корелира със степента  на  понижение  на ТСХ,  най-изразено  когато е <0.1 mIU/l.  Нормализирането на тиреоидната функция е възстановило синусовия ритъм едва при 13% от пациентите със  СХ.  Това предопределя  значителен  риск за мозъчен инсулт,  особено когато ТСХ  е  силно потиснат. Важна особеност е, че сърдечното заболяване  е  довело до  по-висока смъртност при  наличие на  СХ,  причинен от  полинодозна токсична струма.  Изчислено е,  че  при  по-възрастни  СХ  е  независим  рисков фактор за всички причини от сърдечно-съдова смъртност,  включително  и  за мозъчен инсулт.  В по-млада възраст продължителният  латентен  хипертиреоидизъм  увеличава  честотата на  пароксизмалните тахикардии, предсърдните аритмии, левокамерната  хипертрофия и  диастолната дисфункция.  Установено  е също, че пациентите със СХ  имат по-висок  индекс на телесна маса,  атерогенен липиден профил,  диабет и  хипертония,  в сравнение с еутиреоидните лица. Лекото покачване на СТ4 в нормалния референтен диапазон засилва  риска за  венозна тромбоза,    остеопороза  и фрактурен риск. 

Негативно  въздействие върху  костно-минералния  метаболизъм
     Характерно за ускорената костна резорбция,  индуцирана от тиреоидните хормони е,  че  тя е доминираща в  кортикалния  тип  кости,  в сравнение с трабекуларните.  В метанализ от 12 проучвания е намерено,  че СХ  се асоциира с намалена  костна плътност (остеопения и остеопороза)  у  жени след менопауза,  в сравнение с пременопаузалните  жени  и  мъжете. Наскоро (2018 год.)  беше публикуван  анализ на данните от системна литературна справка в MEDLINE/EMBASE (1946-2016 год.)  относно връзката на субклиничните тиреоидни дисфункции и костната загуба.  Резултатите разкриха,  че при  СХ  особено ако ТСХ <0.10 mIU/L  (II ст.),  рискът за  годишно  прогресираща  костната загуба  и този за последваща  фрактура  на  феморалната шийка  е  статистически  сигнификантен,   докато по отношение на  лумбалната  остеопороза той е  бил недостоверен.

Неблагоприятен ефект върху качеството на живот и  когнитивната  функция

      Ниското ниво на ТСХ се асоциира по независим начин  и с  нарушенията в паметта и възникването на  деменция  при лица >70 год. Метаанализ (2016 год.) от базите данни на  MEDLINE и  EMBASE  при проспективна  кохорта от пациенти със  СХ  потвърди рисковата му роля  по  отношение   когнитивните разстройства  и  развитието  на  деменция.  По-късно друго популационно-базирано проучване (2017 год.)  също потвърди по-високия риск за деменция и спад  в когнитивната функция  у  възрастни  между  70- 79 год.  с  ТСХ < 0.10 mIU/L (IIст.),  в сравнение с тези, чиито стойности са били  малко под  долната референтна граница (I ст.).

Клинична еволюция и лечение    

     Препоръчва се пациентите с еднократно установен субнормален ТСХ да  повторят изследването,  тъй като латентниият хипертиреоидизъм е състояние на перманентно потиснат  ТСХ.  От друга страна, спонтанно нормализиране на тиреоидната функция се наблюдава в  30% от случаите,  особено  при  I ст.  на СХ  (ТСХ 0.1-0.39 mU/l).  Данните относно еволюирането му в манифестен  хипертиреоидизъм са противоречиви,  но се  счита  че то  е  бавно -  0.5 -  0.7%  годишно,  в зависимост от тежестта  и  нозологията.  В едно голямо ретроспективно проучване при II ст. на СХ прогресирането до клиничен хипертиреоидизъм  е  било около  20%  за 7 годишен период.

    Лечението на СХ  има за цел да  елиминира  рисковата му  роля по отношение на сърдечно-съдовата  система,  скелета, когнитивните процеси  и повишената  смъртност. Проспективните проучвания,  изследващи  ефектите от тиреостатичното  лечение  и  това с β-блокери, радиойод и/или хирургично лечение разкриват благоприятните ефекти от нормализиране на ТСХ.  То трябва да е  индивидуално и етиологично,  като е  задължително при всички пациенти >65 год. със II ст. на СХ.  Терапия се препоръчва и при възрастни с по-леки форми на   СХ,  понеже и тук също е завишен рискът за предсърдно мъждене. Това важи и за по-младите индивиди със силно потиснат ТСХ,  поради споменатата тенденция към прогресиране.   Според актуалните указания на ЕТА,  тъй като в млада възраст  при  I ст.  СХ  гореизброените  рискове  са  ниски,    лечението не е задължително и се препоръчва само  периодично  проследяване на тиреодната функция.     

     Радиоактивният  йод  е  най-ефективното лечебно  средство при  СХ свързан с  т.нар. „нодозна автономия» – полинодозна гуша или токсичен аденом.  Тиреостатичното лечение е показано при пациентите със субклинични  варианти на болестта на Graves (таблица 2 ). При  I ст.  СХ  се използват  ниски  дози  тиреостатик - methimazole 5-10 mg/дневно. При пациентите с предсърдно мъждене и съпътстващ СХ  първостепенната задача е нормализиране на тиреодната функция, защото сърдечно-съдовите  медикаменти  са слабо ефективни на фона на хипертиреоидизма. Специално внимание се изисква, когато се прилагат тиреостатици при жени преди забременяване или по време на бременност. Тогава се препоръчва превключване от methimazole  на propylthiouracil.   Съобщава се, че L-карнитинът и  селенът  също могат да намерят място в лечението на СХ.

Таблица 2. Предимства на различните терапевтични  режими  при субклиничния хипертиреоидизъм (по A Carlé  и сътр. )

 Радиойодтерапия при нодозните форми на субклиничния хипертиреоидизъм:
-  нисък риск за развитие на перманентен хипотиреоидизъм  (10–20%)  в сравнение с  болестта на  Graves  (80–100%) 

-  намаляване обема на щитовидната жлеза  с около 50%

-  може да се постигне дефинитивно излекуване от еднократна доза
Тиреостатично лечение при  субклиничните варианти на болестта на Graves:
-  ниски дози тереостатици,  респ. по-малко странични ефекти

-  голяма вероятност за ремисия на автоимунното нарушение

-  възможност  за  връщане към  „живот без медикаменти»
 

Основни акценти

1. СХ се отличава със супресиран ТСХ, нормални нива на тиреоидните хормони при липсваща или оскъдна клинична симптоматика.
2. Той е по-чест от манифестния хипертиреоидизъм, като разпространението му нараства  с  възрастта и  засяга  предимно лицата с  нодозна гуша.
3. Ендогенният СХ се асоциира с повишен риск за обща и сърдечно-съдова смъртност,  възникване на предсърдно мъждене, особено когато ТСХ <0.10 mIU/L.
4. СХ увеличава рисковете за остеопороза,  фрактури на бедрената шийка и други фрактури,  което също  е най-изразено при силно потиснат  ТСХ <0.10 mIU/L.
5. СХ има неблагоприятно въздействие върху когнитивната функция и е  вероятен риск за деменция.
6. Подходът в лечението на СХ трябва да е персонализиран,  в зависимост от нивата на ТСХ, възрастта и йодния внос. При автоимунните форми на СХ се препоръчва лечение с малки дози тиреостатик, докато радийодтерапията е най-ефективна при полинодозните гуши.
Съкращения  в текста: ТАБ - тънкоиглена аспирационна биопсия; КТ- компютърна томография, МР- магнитен резонанс

Библиография

1. Aubert CE, Bauer DC, da Costa BR et al.  The association between subclinical thyroid dysfunction and dementia: The Health, Aging and Body Composition (Health ABC) Study. Clin Endocrinol (Oxf)   2017  87:617-626.

2. Biondi B, Cooper DS. Subclinical Hyperthyroidism. N Engl J Med  2018  378:2411-2419.

3. Blum MR, Bauer DC, Collet TH et al.  Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA  2015  313:2055-65.

4. Carlé A, Andersen SL, Boelaert K et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Subclinical thyrotoxicosis: prevalence, causes and choice of  therapy. Eur J Endocrinol  2017 176:R325-R337.  

5. Collet TH,  Gussekloo J, Bauer DC  et al.  Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality.  Arch Intern Med  2012  172:799-809.

6. Delitala AP.  Subclinical Hyperthyroidism and the Cardiovascular Disease.
Horm  Metab Res  2017 49:723-731.

7. Donangelo I. Subclinical hyperthyroidism: when to consider treatment.

Am Fam  Physician  2017 95:710-716. 

8. Hoogendoorn EH,  den Heijer M,  van Dijk  APJ et al. Subclinical hyperthyroidism: to treat or not to treat?  Postgrad Med J  2004  80:394–398.

9. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism.  Eur Thyroid J  2018 7:167-186.

10. Rieben C, Segna D, da Costa BR  et al. Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cognitive Decline: a Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Clin Endocrinol Metab  2016 101:4945-4954.
11. Sawin, CT, Geller, A, Wolf, PA et al.  Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994  331:1249-52.

12. Segna D, Bauer DC, Feller M  et al.  Association between  subclinical thyroid dysfunction and change in bone mineral density in prospective cohorts.   J Intern Med  2018 283:56-72.

13. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab 2014 99:2372–2382.