Хиповитаминоза  Д  и  здравни рискове

     Напоследък  темата  за  ефективността на скрининга  за витамин Д  (вит.Д)   стана обект на повече дискусии, отколкото тази за необходимостта от глобален суплементационен  подход с вит.Д.  Важността на проблема  отдавна е  във  фокуса на  професионални  и неправителствени организации, особено в САЩ и Европа.  Без да е базирано върху безспорни доказателства се приема, че за да  се постигнат максимални ползи от вит.Д  върху скелета и калциевия метаболизъм, серумното ниво на неактивния метаболит  25-хидроксивитамин Д (25(OH)Д)  трябва да бъде >30 ng/ml (75 nmol/l).  Дефицитът на вит.Д  се дефинира  като ниво на 25(OH)Д <20 ng/ml (50 nmol/l),  а за недостиг се счита, когато е между 21 и 29 ng/ml (52.5 и 72.5nmol/l).  Тежкият  дефицит се характеризира със стойности  <10 ng/ml (25 nmol/l).   В повечето случаи тези състояния остават недиагностицирани,  тъй като не винаги е налице типична симптоматика.  При деца основната клинична проява е рахитът (скелетни нарушения и забавено развитие), докато при възрастни се развива остеомалация (болки в костите и проксимална мускулна слабост).

     Днес е актуална и широко възприета хипотезата,   че  хиповитаминоза  Д  засяга не само скелетното здраве,  но е рискова и  по отношение на редица хронични заболявания,  включително злокачествени, сърдечно-съдови, инфекциозни (туберкулоза), автоимунни и психични (депресия и шизофрения),  както и за тип 2 диабет, хипертония и когнитивни дисфункции.  Докато  вит. Д суплементацията  притежава  несъмнен потенциал за превенция на рахита и остеомалацията,  то  данните за  благоприятния  й  ефект при гореизброените социално-значими заболявания са противоречиви.  Поради това основателните  въпроси са дали  дефицитът на вит.Д  е  маркер за  влошен  здравен статус и  негова последица  или  той  е  патогенетичен фактор.  Досега  доказателства  има само за първата хипотеза,  докато за втората  те са  неубедителни.  Литературните данни сочат, че почти няма заболяване,  при което да  не  е регистриран  дефицит на вит. Д.

     През последните десетилетия остеомалацията,  калциевите и костни нарушения, свързани с хиповитаминоза Д,  отбелязват  нарастваща тенденция и  една от причините е съвременният начин на живот. Това доведе до широкото й, даже пандемично  разпространение,  особено  при деца и юноши,  които все повече заменят  игрите на открито с  компютърни  занимания в затворени помещения.  Рискови популации са и немощните възрастни хора,  особено самотните и  тези  в подпомагаща среда на живот. Към дефицит на вит. Д са предразположени  и индивидите с  пигментирана кожа,  населяващите  райони с недостатъчна слънчева експозиция  или  места със суров климат и пребиваване на закрито.  Именно за това  при тях е оправдано добавянето на  вит.Д,  съгласно съвременните  насоки  и указания,   а   също е  целесъобразно и  измерването му,   за  да се прецени  дали  стандартната  суплементация е достатъчна.

Спецификата  в  метаболизма на витамин Д: ключов фактор за правилна  интерпретация на  витамин  Д статуса

     Вече е ясно, че вит.Д  е по-скоро хормон, отколкото витамин.  Той се съдържа в достатъчни  количества  само  в  някои храни,  например в мазните риби.  Значителна част от него  се  набавя  чрез ултравиолетовата слънчева светлина (UVB) посредством луминосинтеза в кожата от 7-дехидрохолестерола, а  ключов момент е  хидроксилирането на 25-та позиция от цитохром Р450 ензимите (CYP).  Последните се намират в почти всички тъкани,  но основното количество  циркулиращ 25(OH)Д3 произлиза от  хепаталното хидроксилиране по дозозависим начин - колкото по-интензивен е  собственият  синтез на  вит.Д,   респ. постъпващ  в по-големи количества с храната, толкова повече  е  25(OH)Д.  Именно поради това общият 25(OH)Д,  включващ 25(OH)Д2  и 25(OH)Д3, е най-адекватният  показател за общия вит.Д статус,  защото  пряко  отразява синтеза  и приема му. 

      25(OH)Д  е  свързан със специфичен протеин (ВДСП) -  структурно   хомоложен с α-фетопротеина,  който го транспортира до нуклеарните рецептори и  определя   притока  му  в  прицелните тъкани.  Синтезът  се осъществява  в черния дроб, а  свързващият афинитет на ВДСП  за метаболитите на вит. Д е:  25(OH)Д3 = 24,25(OH)2Д3 > 1,25(OH)2Д3 > вит.Д > 1,24,25(OH)3Д3,  като за метаболитите на вит. Д2 той е по-нисък.  По-голямото количество 25(OH)Д и 1,25(OH)2Д  са свързани с  ВДСП,  10-15%  с албумина и  само 1% са в свободна  бионалична форма.  Наскоро беше установено, че човешките клетки експресират протеините мегалин и кубилин, които активно  участват в ендоцитното усвояване на комплекса 25(OH)Д-ВДСП  и в  сигналния цикъл.  ВДСП  е важен  компонент в системата  на вит. Д;  напоследък  има съобщения,  че у  деца  и  индивиди с по-тъмна кожа генният  полиморфизъм на  ВДСП  е  с  по-висока честота и вероятен  генетичен фактор за недостиг на вит.Д.   Следователно измерването на 25(OH)Д,  без отчитане на ВДСП,  няма да предостави пълна информация за вит. Д статуса и последният не би бил интерпретиран рационално. Когато продукцията на ВДСП е променена, вследствие физиологични и патофизиологични състояния (чернодробни заболявания и бременност)  единичното определяне на  25(OH)Д  е  недостатъчно  и    трябва  да се  комбинира  с  ВДСП,  за  да  предостави  информация  за  бионаличния  25(OH)Д .
     За  активиране и свързване  към вит.Д рецептора е необходимо допълнително хидроксилиране  на 1α  позиция от бъбречния CYP27B,  чиято експресия  пряко се контролира от  паратироидния хормон (ПТХ).  Образуваният 1,25(OH)2Д3  е  биологично активният метаболит,  притежаващ характеристиките на  хормон.  CYP27B,  както и другите  25-хидроксилази,    присъства  в повечето клетки,  като с особена  специфика  са  кожните и имунните.  По нататъшното метаболизиране  на 25(OH)Д3 и 1,25(OH)2Д3    се осъществява от CYP24.  Все още не е изяснена ролята на крайните  метаболити на вит.Д,  които се измерват  чрез течно-хроматографски тандем мас спектрометрични  (ТХ – МС/МС) анализи,  както и значението  им  за   вит. Д статуса.

Методи и подход за изследване на витамин Д

     Oценката  на вит. Д  се осъществява чрез  циркулиращите серумни нива на 25(OH)Д,  който е в наномоларни концентрации,  подходящи  за измерване   с достатъчно  чувствителния  и специфичен  радиоимуноанализ (РИА) или  алтернативен такъв. През последното десетилетие се отбелязва  нарастваща тенденция в  назначаването на изследвания за вит.Д.   Така например,    в  УСБАЛЕ-София, като специализиран ендокринологичен център,   те  се  увеличиха  петкратно  - до 2500 годишно,  което повиши  разходите за  реактиви,   тъй като  25(OH)Д  е  сред сравнително  скъпоструващите   изследвания.

     Най-прецизният аналитичен метод - ТХ–МС/МС за сега има  ограничена употреба,  главно в  специализираните лаборатории (7).  В клиничната практика  определянето  на 25(OH)Д  чрез по-слабо чувствителните имуноаналитични техники е достатъчно добро за да се оцени адекватността на нивата му.  Основните  проблеми, затрудняващи  тълкуването на резултатите и точното дефиниране на праговете (изключващи стойности) за недостиг/дефицит на вит.Д са свързани с липсата на  международен референтен стандарт и съществената  междуаналитична вариабилност (до 32%) (5). Спорно е дали референтните граници на 25(OH)Д  трябва да се възприемат като универсални или е необходимо да се въведат  етнически специфични нормативи. От друга страна, в практиката интерпретацията на резултатите се опростява  до „черно-бяла ситуация”,  където една стойност отговаря  на  достатъчен,  а друга  на недостатъчен витаминен синтез или внос.  Граничните или прагови нива  на 25(OH)Д,  аналогично  на  други  биомаркери  не са прецизирани, а по-скоро произволни,  тъй  като  не се  базират на  рандомизирани и контролирани  проучвания.

     Докато  серумният  общ  25(OH)Д  има утвърдено място като диагностичен показател,  активният  метаболит  1,25(OH)2Д  рядко се  използва в рутинната диагностика,  понеже  има  кратък  полуживот (15 часа)  и  концентрацията му  е  в  пикомоларния диапазон,  също позволяващ  РИА измерване.  Тъй като  е в тесни  регулаторни взаимоотношения   с  ПТХ,  калция  и фосфатите той  се понижава едва при тежка хиповитаминоза Д.   Ако се определя  само 1,25(OH)2Д  може да се стигне до погрешна интерпретация -   да е  нормален  или  даже  повишен,  ако  ПТХ  е увеличен.  От друга страна,  докато превръщането на 25(OH)Д  в 1,25(OH)2Д, под контрола на ПТХ,   играе централна  роля за метаболизма на калция и костите,  в имунната система механизмът  е съвсем различен (15).  В макрофагите  CYP27B1 не се контролира от ПТХ, а по автокринен механизъм  от имунните сигнали на инфламаторните цитокини (IL1, IFNa).  Следователно, за преценка на вит. Д статуса за „имунни цели”  важни  са  локалните  нива на  1,25(OH)2Д3,  докато серумните не носят практическа полза.

Скрининг за  витамин Д:  „за“   и „против“ 

     Привържениците на скрининга за хиповитаминоза  Д  поставят като  основна  цел идентификацията   на  контингентите  с ниски нива на 25(OH)Д   както  при  здрави, така и при пациенти с остеопороза и  гореспоменатите социално значими заболявания,  които теоретично биха се възползвали  от суплементиране с  вит.Д (9).  Вследствие на това се  прогнозира  подобрение на определени  здравни показатели и ефекти (костна плътност, риск от падане,  антиканцерогенен и антидиабетен ефект, благоприятстване на сърдечно-съдовите усложнения,  забавяне на стареенето  др.)  Имплицитно се предполага, както при други  скринингови програми,  че ползите от скрининга ще  надвишат  евентуалните негативни последици от  намеса и  последващо лечение.

     Поддръжниците на другата теза -  за нерационалността на скрининга,  основателно изтъкват,  че  неопределеността  по отношение  изключващите нива на 25(OH)Д  за хиповитаминоза Д   (20 ng/ml или 30 ng/ml)  и  някои крайни критерии  (костна минерална плътност),  са  обективни пречки пред  ефективността на   скрининга.  Това може да доведе  както до свръхдиагностика и  неадекватна  суплементация,  така и до подценяване на съществуващ вит. Д недостиг.  Работната група за превантивна медицина в САЩ  (USPSTF),  която периодично  ревизира  плюсовете и минусите на вит.Д  скрининга при асимптоматични  възрастни индивиди,  досега не е открила  обнадеждаващи  доказателства за ефективността му.  Тяхното заключение  е,  че лечението на дефицита на вит.Д  би могло да намали риска от смъртност при възрастни хора и риска от падане,  но не и този за фрактури.  Това наложи през 2018 г  USPSTF да  публикува проект за изготвяне на  актуализирано  становище  относно скрининга на вит.Д .

    Поради недостатъчните доказателства  и  други организации също са резервирани към  универсалния скрининг -  Американската академия на семейните лекари и  Националната медицинска академия (САЩ), Италианското дружество за остеопороза, минерален метаболизъм и костни болести др.  Ендокринното общество  на  САЩ  препоръчва скрининг  само при рискови индивиди  (афроамериканци и латиноамериканци, бременни и кърмещи жени,  възрастни с анамнеза за падане или нетравматични фрактури и пациенти със скелетни  заболявания), защото  на популационно ниво  досега няма  данни  за  ползите от скрининга.  Медицинските експерти са раздвоени и относно широко пропагандираната суплементация с вит.Д  при здрави лица,  за които липсват  преки  доказателства  за ефективността  й.  Някои изследователи  наричат  добавките с  вит.Д,  генериращи  огромни печалби за витаминната индустрия,  „ псевдо-витамин за псевдо заболяване".  

     Аналитичните проблеми са друг  фактор за скептично отношение  към  скрининга.  25 (OH) Д,  считан за оптималния  параметър,  се влияе от методите за анализ,  а  измерването му  не отчита  неговата бионаличност.  Според  Института по Медицина ( САЩ)  дневният прием на вит Д3 - 600 IU за възрастта  18 - 70 год.  и  800 IU  > 70 год.  е достатъчен за да покрие нуждите при 97.5% от популацията.  Според някои епидемиологични  изследвания  обаче  само половината от възрастните >75 год.,  лекувани с 1000 IU вит.Д  дневно, достигат „достатъчното” ниво от 30 ng/ml.  Скорошно ретроспективно  проучване разкри, че  измерването на 25(OH)Д е от полза  за малка част от пациентите,  ако се цели  адекватна суплементация  в средносрочен план.   Определянето на 25(OH)Д  не е допринесло съществено за  подобряване на здравето и  би могло да се използва само след преценка, още повече че е свързано със значителни разходи.  Счита се, че е по-уместно изследването на 25(OH)Д  да се  извършва  след започване  на лечението  с вит. Д,  защото така  може да се  оптимизира дозировката му и е икономически  по-ефективно. Тази стратегия  е разумна и   практиката  показва,  че  подходът  „еднаква доза за всички” не  винаги е адекватен за постигане на   прицелните стойности.

     Полезни се оказват  и  въпросниците,  чрез чиято информация може да се  прогнозира наличието на вит.Д  недостиг,  както за  общата популация,  така  и  за  рисковите подгрупи  (остеопроза, диабет, хронични заболявания, възрастни индивиди и др.), което също поставя под въпрос  целесъобразността от  универсален скрининг, особено с оглед финансовата му страна.                                                                                                   Ако трябва да обобщим,  противниците на скрининга считат, че на този етап няма убедителни доказателства  в негова подкрепа и е  по-рентабилно разходите да се насочат към  биофортификация и обогатяване на храните  с вит.Д ,  както и насърчаване на  вит.Д  суплементацията  и  разумното излагане на слънце.  Още повече,  че според USPSTF  няма данни  за потенциално опасни  ефекти свързани със суплементацията с вит.Д (хиперкалцемия, бъбречна калкулоза или гастро-интестинални симптоми).

Целевият скрининг за дефицит  на витамин Д е рационалният  подход?

     При  обсъждане на плюсовете и минусите пред скрининга за вит.Д,  като  адекватен пример може да се посочи  диабет тип 2, за който периодично се обсъжда значимостта на основните изследвания (гликиран хемоглобин, ОГТТ, гликемия на гладно и случайна гликемия).  Практически погледнато обаче гликемията на гладно е  ефективен показател при повечето пациенти.  При скрининга за вит.Д  такъв  показател  е  25(OH)Д,  който достатъчно добре ориентира за цялостната система на вит.Д.  Аналогично на диабета, където се прилага експанзивна скринингова  стратегия (при индивиди със затлъстяване, възрастни хора, фамилна обремененост, бременни и др.), същата  би  могла да се въведе целево  и за  рисковите контингенти с дефицит на вит.Д,  към които се отнасят  индивидите:  с недостатъчна  UVB експозиция;   живеещите  в горещи зони,  които покриват  цялото си тяло;  с намалено усвояване на вит.Д  (малабсорбция, стеаторея, бариатрична хирургия); с небалансирано хранене или по-високи хранителни нужди  (вегетарианци,  бременни);  приемащи медикаменти,  които променят метаболизма на вит.Д;  с рискови фактори за дефицит на вит.Д -  остеопороза или остеомалация; с тежки хронични заболявания; с ограничена подвижност  и др.  Именно при тях измерването на 25(OH)Д с  РИА би  предоставило информация за вит.Д статуса  и нуждите от индивидуална суплементация, а  повторното му  изследване след 3-6 месеца  би показало  дали е  необходима промяна в суплементационната схема.

Обобщение

     Докато  класическата  роля на вит. Д,  свързана с калциево-фосфорната обмяна,  е добре изяснена,   неговите „некласически”  ефекти,  окачествяващи го като „панхормон”,  в много отношения са спорни и спекулативни,  а  благоприятните му въздействия  при редица  болестни състояния   са  съмнителни.   В контекста  на скрининга за хиповитаминоза Д,  съществуват редица  реални  проблеми, които хвърлят сянка върху неговата ефективност и рационалност. Главните от тях се свеждат до:

- проблематичност на аналитичните методи  за измерване на тотален 25(OH)Д,  считан за оптимален параметър на  вит.Д статуса, но  непрецизен  по отношение на  бионаличност

- неуточненост  на  референтните стойности  на 25(OH)Д 

- липса на данни от мащабни  рандомизирани контролирани проучвания за  здравните ползи, респ. негативи  от скрининга  за хиповитаминоза Д.

- какъв скрининг би  бил най-подходящ – универсален  или   целеви?

     В заключение,  научните доказателства за благоприятен  здравен ефект от скрининга за хиповитаминоза Д са неубедителни,   а  балансът между  ползи-негативи  и  ранна суплементационна  намеса   остава  неизвестен.

Библиография

Cashman KD, van den Heuvel EG and Schoemaker RJ et al.  25-Hydroxyvitamin D as a biomarker of vitamin D status and its modeling to inform strategies for prevention of vitamin D deficiency within the population.  Advances in Nutrition 2017 8:947–957.
Cashman KD, Dowling KG, Skrabakova Z et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr 2016 103:1033–1044.
Giustina A, Adler RA, Binkley N et al.  Controversies in vitamin D: summary statement from an international conference.  J Clin Endocrinol Metab  2019 104:234–240.
Gröber U   and  Kisters K .  Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism.  
Dermatoendocrinol  2012  4:158–166.

Heijboer AC,  Bikle DD BollerslevJ  al. Vitamin D assays and the definition of hypovitaminosis D: results from the First International Conference on Controversies in Vitamin D. British Journal of Clinical Pharmacology 2018 84:2194–2207.
Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord  2017 18:153–165.
Jones G and Kaufmann M. Vitamin D metabolite profiling using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). J Steroid Bioch  Mol Biol 2016 164:110–114.
LeBlanc ES, Chou R and  Pappas M. Screening for vitamin D deficiency. Ann  Intern Med  2015 162 :738.
Libman H, Malabanan AO, Strewler GJ et al. Should we screen for vitamin D deficiency? Grand rounds discussion from Beth Israel deaconess medical center. Ann Intern Med 2016 165:800–807.
Lips P,  Eekhoff M, van Schoor N et al. Vitamin D and type 2 diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol 2017 173:280–285.
Manson JE,  Brannon PM, Rosen CJ et al. Vitamin D deficiency – is there really a pandemic? New Engl J  Med 2016 375:1817–1820.
Minisola S,  Pepe J,  Cipriani  C et al. Vitamin D: is evidence of absence, absence of evidence?  Osteoporosis  International  2014 25:2499–2500.
Nabak AC, Johnson RE, Keuler NS et al. Can a questionnaire predict vitamin D status in postmenopausal women? Public Health Nutrition 2014 17:739–746.
U.S. Preventive Services Task Force . Final Recommendation Statement . Vitamin D Deficiency: Screening.  2018.
Vanherwegen AS,  Gysemans  C  and Mathieu C.  Regulation of immune function by vitamin D and its use in diseases of immunity.  Endocrinol Metab Clin North Am 2017 46: 1061–1094.
Wei MY and  Yu R  and Deutsch SC. Insignificant medium-term vitamin D status change after 25-hydroxyvitamin D testing in a large managed care population.  PLoS ONE 2014 9e105571.