Публикация

Каква е връзката между имунитета и рака

Каква е връзката между имунитета и рака

Връзката между имунитета и възникването на онкологично заболяване ролята занимава учените отдавна. Вече са натрупани доста познания, но има и много отворени въпроси. Връзката на рака с имунитета има две страни. Още преди много години беше категорично доказано, че възпалителният отговор се свързва с определени видове тумори. Има категорични данни, че някои заболявания, свързани с хронично възпаление, като инфекции с определени вируси или бактерии, могат да предизвикат рак.  

 

От една страна тези микроорганизми действат мутагенно, а от друга - могат да предизвикат хронично възпаление. То води до образуване на кислородни и други радикали, които са мутагенни, т.е.предизвикват различни промени в ДНК, с краен резултат увеличена честота на мутациите. 

 

Освен това всяко възпаление предизвиква събиране на много клетки от имунната система на едно място, отделяне на разнообразни цитокини, чрез които клетките си говорят, помагат си и си казват, какво се случва наоколо.

Как организмът разпознава своето от чуждото

Втората страна на въпроса за връзката с имунната система и рака е, че теоретично имунната система разпознава своето от чуждото.  Имунната система има няколко “рамена” или ефекторни механизма, чрез които осъществява тази своя основна функция. Най-общо казано имаме вроден и придобит имунитет. Докато вроденият имунитет има способност да разпознава чуждото, то придобитият (Т- и B- лимфоцитите) има способността да разпознава както своето като свое, така и чуждото като чуждо, или поне да отграничава това, което не е свое. Има и един друг вид клетки, които се причисляват към вродения имунитет. Те разпознават промененото свое - това са т. нар. естествени убийци, които се обучават от Т-лимфоцитите. 

 

Има няколко сигнала, които позволяват на имунната система да разграничи своите клетки от чуждите, както и да се задейства при инфекция. Първият сигнал е свързан с молекули, наречени главен комплекс на тъканна съвместимост. Всички клетки в човешкия организъм показват на повърхността си белтъци (пептиди), които съществуват вътре в нейната среда. По време на индивидуалното развитие и зреене на имунната система собствените B- и Т-лимфоцити биват обучавани, какви  собствени пептиди съществуват. При вирусна или екзогенна инфекция в организма попадат или се синтезират чужди белтъци,които могат да бъдат разградени по няколко начина и показани на повърхността клетките, които експресират молекули на главния комплекс на тъканната съвемстимост.

 

Имунната система е обучена така че да разпознае, когато тези пептиди идват от нещо, което не е съществувало по-рано в организма. Това е един от най-мощните сигнали към имунната система, след които тя се задейства. За да се развива имунният отговор обаче, са необходими още сигнали. Други се подават например чрез сигнализиращи молекули на повърхността на антиген-представящи клетки или на променените клетки. Третият сигнал обикновено е цитокиновата мрежа - промените на нивото на цитокините, което подсказва, че нещо „необичайно” се случва в организма. 

 

След проникване на микроорганизми през кожата например има по-високо ниво на инфламаторни цитокини, отделили се от клетките на вродения и придобития имунитет. Най-общо казано, там са се струпали неутрофили, отделящи инфламаторни цитокини.

Ракът е нещо, което не е напълно чуждо на организма

Теоретично раковата клетка представлява променено свое или поне много близко - нещо което стои между напълно чуждото и своето. Проблемът е, че произхожда от свои клетки и това я прави по-трудно разпознаваема, които образуват основно собствени пептиди. Съществуват множество механизми които да ограничават имунния отговор, за да не се стига до автоимунни процеси. Предизвикването на много специфичен имунен отговор неминуемо ще доведе до автоимунни реакции и до загиване на организма. Затова на имунната система по принцип е трудно да разпознава раковата клетка. 

Ако обаче раковите клетки запазят своята експресия –на молекулите на главния комплекс на тъканна съвместимост, те биха могли да показват на повърхността си поне част от променените белтъци, тъй като по свое същество ракът представлява соматично генетичнозаболяване, което води до промяна на някои белтъци. Част от тях могат да бъдат показани на повърхността на клетката като променени белтъци, тя да бъде разпозната като чужда и да бъде елиминирана. Този процес се нарича имунна редакция. Смята се, че много дълго време имунната система може да разпознава такива променени клетки и да ги елиминира.  

Имунната система може да се научи да контролира рака

имуннна система и възникване на рака

Може да съществува състояние, при което ракът да стане малко по-голям (да нарастне броят на туморните клекти) и имунната система все пак да го контролира. Тогава той се третира като при неоплазия или хистологично променени клетки, премалигнена лезия или дори карцином in situ. Това може да продължи различно дълго време и се нарича equilibrium (равновесие). Третата фаза е когато стане избягване на имунния отговор и се развие пълно раково заболяване с клинична картина - нарича се Еvasion.

 

От около 10 г. насам като пълна догма в раковата биология се смята, че една от характерните черти на малигнения растеж е точно способността да се избягва имунния отговор. Открие ли се напълно развито раково заболяване, то е “избягало” от имунната система по различни механизми.

 

Простото доказателство за това е, че по-висока честота на рака се наблюдава при хора:

  • с имунни дефицити (вродени или придобити), например ХИВ/СПИН;
  • след трансплантация, които приемат имуносупресори - силни лекарства, които потискат имунната система, за да не разпознава тя присадения орган като чужд.

Имунната система непрекъснато работи върху рака, докато той еволюира. Ракът представлява хетерогенна смес от клетки, които най-общо имат една начална мутация, след което различните субклонове на рака еволюират, като придобиват различни мутации. Част от тези клетки са били елиминирани от имунната система. Накрая остава сумарният генотип на рака - продукт от еволюцията на популацията ракови клетки и на взаимодействието й с организма и неговата имунна система.

Ракът знак ли е за слаба имунна система? 

Диагнозата рак не означава, че нашата имунна система е слаба, освен при посочените по-горе групи пациенти. Повечето хора развиват рак в късна възраст, като имунната система ги е пазила дълги години. Въпрос на биологично развитие и малшанс! 

Големият въпрос е може ли да се възстанови контролът на имунитета. Историята тук също е интересна. В началото на миналия век един американски хирург - Уилям Коли, прави експеримент с пациенти, които страдат от остеосарком. Инжектира им убити бактерии, като предизвиква септично състояние. Част от туморите регресират. В крайна сметка се получава терапевтичен отговор след мощно предизвикано възпаление. Това показва, че имунната им система може да работи. Тези експерименти се забравят за дълго време.

 

В наши дни отново се търсят начини за провокиране на имунен отговор срещу раковите клетки. Идеята е да се направят терапевтични ваксини, като имунната система бъде стимулирана да елиминира раковите клетки. Правени са десетки опити, всички неуспешни. 

Кои са големите пробиви за последните 20 г.? 

т клетки на имунната система

Големият пробив става благодарение на откритието на негативни рецептори върху Т-лимфоците  от преди 20-ина години. Върху клетките Т-лифоцитите, които отговарят за елиминирането на променени клетки (вирусно инфектирани или ракови)  съществуват определени рецептори, които се свързват с определени лиганди върху други инфектирани клетки, действащи като ефективен сигнал за активиране или деактивиране на Т-лимфоцитите. 

 

Вече споменахме, че за да бъде активирана имунната система, са необходими няколко сигнала. Негативните рецепторина практика се явява трети или 4-ти сигнал. Ако останалите са позитивни тригери, този е негативен - наричат го „спирачка” или чек-пойнт („контролен пункт”), през който клетката трябва да мине, за да почне действието. Има засега доказани поне два чек пойнта. Единият е на ниво на представяне на ниво антиген-предсатявяща клетка при процеса на първично активиране на Т-лимфоцитите и се нарича прайминг. Другият чек-пойнт е взаимодействието на ниво Т-лимфоцит – таргетна клетка (вирусно инфектирана или ракова) чрез взаимодействието PD-1 и PD-L1/2  в периферните тъкани. 

 

Все едно раковата клетка излъчва послание: „Може да съм променена, но все пак не ме убивай!” Това беше големият пробив в онкологията последните 10 г. Разработиха са специфични моноклонални антитела, които могат да блокират предаването на негативните сигнали при двата чек-пойнта. По-ефективно е блокирането на втория чек-пойнт, но за радост то може да се комбинира с блокиране на първия чек-пойнт и да се получават по-добри терапевтични резултати.

 

В следствие на този нов имунотерапевтичен подход 30-40% с пациентите с някои видове злокачествени тумори получават отговор до 4-5 г. За някои пациенти това означава пълно излекуване на нелечими до този момент заболявания. 

 

Туморите, които имат най-много мутации като меланом (специфичен вид рак на кожата). Меланомът е туморът с най-много мутации в генома на раковата клетка. Означава че най-голяма е вероятността този тумор да е имуногенен, имунната система има най-голяма възможност да разпознае мутиралите белтъци. Друг рак, който има много мутации, е недребноклетъчният рак на белия дроб, който е убиец №1 в световен мащаб. Но пък той добре се повлиява от имунотерапия в комбинация с химиотерапия при пациенти, които не могат да бъдат оперирани. 

 

Съществуват и други много разнообразни и все повече на брой индикации, при които този механизъм работи. Оказва се, обаче че някои тумори не се повлияват от блокирането на тези контролни пунктови, тъй като използват други „спирачки”, за да избегнат имунния отговор.Такива механизми се откриват, но предстои още много експериментална и клинична работа. 

Предизвикателството - преодоляване на резистентността на туморите към имунотерапия

Теоретично има много възможни подходи за преодоляване на резистентността на туморите към този вид имунотерапия. По принцип целта е туморът да се направи по-имуногенен и да се отблокира имунната система така, че да го разпознава. Единият подход е да се стимулира експресията на повече тумор-асоциирани пептиди. Изпозва се т.нар. епигенетична терапия - това се вещества, които променят метилирането на ДНК на клетката. При това клетката започва да експресира повече белтъци, част от които са променени и имунната система ги разпознава по-лесно.

 

Друг възможен подход е да се добави “дизайнерска ваксина”.Това означава, че пациентите са изследвани, какви мутации притежават и са изследвани за своите молекули на главния комплекс на тъканна съвместимост. Може да се предвиди кои белтъци, получени вследствие на мутациите, могат да бъдат представени от ГКТС молекулите на пациента и може да предизвикат имунен отговор.Следва синтез на синтетични пептиди, които са строго специфични за конкретния пациент и неговото заболяване. Ваксината се инжектира, след което се прибавят чек-пойнт инхибитори, които отблокират имунния отговор. Има малки проучвания, които показват, че този подход работи при най-силно имуногенни тумори - меланом. 

 

Това е поглед в бъдещето на имунотерапията - да се съчетае наличният успех благодарение на тези инхибитори на контролните пунктове на имунната система и да се стимулира имуногенността на туморите. Целта е повишаване на терапевтичния отговор. Ще отнеме десетилетия. 

Коментари

6 ное 2019 19:08

Слабо е изучена митохондрията. Ракови клетки е неправилно казано, Може би точното наименование на тези клетки е  ТУМОХОНДРИЯ Балансът в митохондрията между ИН и ЯН е нарушен.

6 ное 2019 19:14

Вероятно ще се наложи да се въведе и друго ново понятие, за да се обозначи процес на спиране на този дисбаланс. Тоест, спира се растежа на тумохондрията, тя става нещо подобно на евнусите-не може да има наследници. Наричам това ново състояние Евнусия. Тоест, категорино спиране на растежа на рака.