Публикация

Хиперинсулинемия: етиопатогенеза и рискова роля

Хиперинсулинемия: етиопатогенеза и  рискова роля

Резюме. Хиперинсулинемията е ранен признак и самостоятелен рисков фактор за метаболитни дисфункции (затлъстяване, метаболитен синдром, диабет).  Предполагаема е   патогенетичната й  роля при кардиометаболитни,  невродегенеративни и ракови заболявания.  За  възникването и развитието на хиперинсулинемичен синдром   допринасят  фактори от околната среда и храненето,  както генетични, хормонални и етнически причини.   Интерпретацията на инсулиновия статус не винаги е коректна поради недостатъците в стандартизацията  и хармонизацията  на анализите  и  тестовете за инсулин.    

Дефиниция  и характеристики

     Хиперинсулинемията (ХИ) се счита за тясно свързана с метаболитния синдром и  захарния   диабет тип 2  (Дт2).  Принципно  е независима от инсулиновата резистентност и докато последната е синоним на нарушено  усвояване на глюкоза,  ХИ се асоциира с  прекомерна секреция на инсулин.  Повечето проучвания на  ХИ се припокриват с тези върху инсулиновата резистентост.  ХИ е важен  хроничен здравен проблем, защото е независим рисков фактор и ранен признак  за Дт2,  кардиометаболитен синдром, яйчникова поликистоза,  някои злокачествени заболявания, болест на Alzheimer и др.     Трудно е да се даде точно определение на ХИ, но тя се описва като „повече  от нормалното  количество инсулин, необходим за   поддържане на еугликемично състояние”,  до голяма степен тъждествено с  инсулинова резистентност. При затлъстяване без диабет и/или хипертония обаче инсулиновата хиперсекреция първоначално протича без  инсулинова резистентност,  а последната  се развива  на  по-късен етап.  Доказан факт е,  че ХИ може да  предшества с  години хипергликемията и да допринася  за  прогресираща β-клетъчна дисфункция.

     При физиологични условия  секрецията на инсулина е флуктуираща  и  с пулсативен характер - до 75% от тоталната му секреция,  а загубата на флуктуации  е ранен признак на Дт2.  Концентрацията на инсулина в кръвта се регулира  от  множество механизми, засягащи  както секрецията и клирънса му, така  и  посредством  координиране на сигналите  от хипоталамо-хипофизната, чернодробно-панкреасната и  чревно-костната оси.  Има съществена патогенетична разлика между първичната му ексцесивна продукция от инсулином,  предизвикваща  хипогликемия,  и „нерегулираната хиперинсулинемия”,  изявяваща се с повишен  циркулиращ инсулин,  която не  протича с   хипогликемия.  Именно дисрегулираната секреция и/или  клирънс на инсулина с постоянна и трайна ХИ, без хипогликемия, е  специфичен биохимичен белег  при   затлъстяване, метаболитен синдром и Дт2.

     Данните от кохортните проучвания сочат, че индивидите с еднаква инсулинова чувствителност   могат да имат  различна инсулинова секреция. В проучването  EGIR-RISC study посветено на връзката между инсулиновата чувствителност и  сърдечно-съдовите  заболявания  е намерено,  че участниците  в групата с инсулинова хиперсекреция са по-възрастни,  имат по-висок процент телесни мазнини,  атерогенен  липиден профил и изразена чернодробна инсулинова резистентост, в сравнение с останалите  групи. Предшестващата  ХИ  е обуславяла по-голям секреторен отговор на инсулина, независимо от инсулиновата чувствителност.  Като се има  предвид комплексният характер на  регулация на инсулиновия рецептор,  особеностите в  клетъчната експресия на  GLUT4 транспоретера1  и  хормоналните фактори  пряко влияещи върху инсулиновата секреция,  е трудно да се даде отговор дали   ХИ   е  първичен дефект,  а  не компенсация на инсулиновата  резистентност.

Етиология

     Множество етиологични  причини,  поотделно или чрез взаимодействието си,  допринасят за  развитие на  хиперинсулинемичен статус. Тези  фактори са: генетични,  етнически, свързани с храненето и околната среда,  както и   нарушения в глюкозната ефективност,  инсулиновата чувствителност, β-клетъчната функция, метаболитния клирънс на инсулина, секрецията на инкретини3,  мозъчната глюкорегулаторна система и  висцералната мастна тъкан (затлъстяване). 

     Има доказателства за „наследяване”  на  β-клетъчната функция,  инсулиновата чувствителност, клирънса на инсулина, телесното тегло и диабетните фенотипове.   Геномните проучвания  разкриват  асоциация  между полиморфизма на  гена за заглъстяване  (FTO4)  и метаболитните нарушения,  включително и  ХИ.   Все по-голямо значение се отделя  на факта, че  генетичните  различия при  етническите  групи обуславят  специфични нарушения на инсулиновата  секреция,  клирънс,  резистентност, липидни запаси  и телесен състав. Широко разпространените сурогатни маркери за инсулинова чувствителност и β-клетъчен капацитет – НОМА и ОГТТ, с които има многобройни  изследвания за европейската популация,  не  са адекватни и особено точни за други популации - латиноамериканци, африканци, азиатци и др. Много ценни са метаболитните проучвания при индианците  Pima,  разкриващи патогенетичната роля  на ХИ  за  Дт2,  който  при тях достига  40%.

     Хранене  и фактори от околната среда.  Диабетогенната диета предизвиква инсулинова  хиперсекреция  посредством гастроинтестиналните хормони,  като  медиатори на  инсулиновия отговор към глюкоза,  чрез което се поддържа хронична ХИ.  Актуален факт е,  че замърсяването на въздуха и постоянната интоксикация с озон - мощен  оксидант, оказват неблагоприятно въздействие върху липидните показатели и повишават стойностите на кръвната захар и инсулина, а у деца  и  ИТМ5.  Най-добре проученият ендокринен дисруптор6 - бисфенол А  има  доказан диабетогенен и обезогенен ефект, редуциращ инсулиновата чувствителност и предизвикващ  хиперинсулинемичен отговор,  както при експериментални условията, така и при хронична експозиция у  хора. 

     Хормонални фактори.  Инсулиновата секреция и чувствителност са зависими от  активността на хипоталамо-хипофизната ос и половите хормони.  ХИ  играе  патогенетична роля в поддържане на  хиперандрогенизма у жени със синдром  на овариална поликистоза. При момичета с хиперинсулинемия и хиперандрогения,  свободният  тестостерон  корелира с инсулиновата резистентност.   Увеличената продукция на  кортизол  задейства  down регулация7  на GLUT-4 рецепторите, което затруднява ефективната глюкозна утилизация в клетката и провокира ХИ при наличие на хипергликемия.  Добре известен е фактът, че дълготрайното лечение с кортикостероиди води до лекарствено индуциран Дт2 - принципно обратимо състояние.  По същия начин стресът,  посредством  кортизола,  реализира  хипергликемична реакция.

     Засиленият  прием на въглехидрати чрез  хипергликемията,  като самостоятелен елемент,  задълбочават  инсулиновата  резистентност и  засилват  чернодробната глюконеогенеза.  Свръхконсумацията  на  фруктоза -  използвана в хранителната индустрия  като евтин високо фруктозен царевичен сироп,  посредством  чернодробния й метаболизъм в ATФ8 и трилицериди,  компетитивно затруднява  глюкозното метаболизиране,   което се последва от  хипергликемия и ХИ.

     ХИ  и инсулинова резистентност може да се индуцират  от  инсулинови препарати (хиперинсулинизация), сулфонилурейни медикаменти, антипсихотици (клозапин) и статини.

Оценка на хиперинсулинемията

     Методи за анализ на инсулина.  От въвеждането на първия радиоимунологичен  метод, този за определяне на инсулина,  изминаха  60 години. Въпреки, че  анализите са  радикално  усъвършенствани и  се базират на   некомпетитивен  имунометричен  принцип  с моноклонални антитела,  най-същественият проблем остава  тяхната стандартизация и хармонизация.  Съгласно актуалния стандарт на СЗО  фиксираният конверсионен фактор  на инсулина  е 1 mIU/L= 6 nmol/L,  съответстващ  на биологичната активност  166.8 × 106 IU/mol  или  6.00 nmol/IU.  Все още  обаче има  имуноанализи,    използващи  различни  коефициенти за  превръщане в метрични  единици (pmol/L); последните са препоръчителни  за  стойностите на  серумния инсулин.  Това затруднява сравнимостта на данните от   клиничните  проучвания,  а  от друга страна  рефлекира върху  референтните стойности и  показателите за инсулиновата чувствителност и резистентост. Например, високочувствителният и много  разпространен електрохемилуминисцeнтен анализ  на  Cobas e411 (Roche) използва  фактор  6.945,  което прави резултатите за инсулина  с 15-20%  по-високи.   Референтният диапазон на инсулана на гладно (базален), в зависимост от метода,   показва широки вариации:   между  2 - 13 mIU/L  респ.,  5-30  mIU/L;  стойностите между храненията се движат  от   8  до 11   mIU/L,  а  постпрандиално  достигат  до  60 mIU/L.   Според някои проучвания  за  хиперинсулинемични се считат   базални  нива   ≥12.2 mIU/L (73.2 pmol/L),   на фона на еугликемия.  Следователно докато не се извърши надеждна  стандартизация и се уточни  референтния диапазон на инсулина,  трудно може да се отговори  каква е честотата на ХИ.

     Сутрешният  инсулин  на гладно,  проследяван  в динамика,  е стабилен и възпроизводим индивидуален метаболитен показател за ежедневната инсулинемия и инсулинова чувствителност,  но надеждността му  за клиничната практика се оспорва. Поради пулсативно флуктуиращата му  секреция  се препоръчва  взимането на три кръвни проби за  5 минутен интервал,   защото единичните  показват  висок коефициент на вариация  (25 - 50%).  Серумният инсулин е по-висок от плазмения,   което също  трябва да се има предвид при  интерпретация на  резултатите.

      Подходите за характеристика на инсулиновата чувствителност и β-клетъчна функция включват: хиперинсулинемична еугликемична кламп техника (ХИЕКТ),  интравенозен глюкозен тест с множество проби (ИВГТТ), хомеостатичен модел за преценка (HOMA-IR, HOMA2),  QUICKI2  и др.  като всеки от тях  има предимства и ограничения.  Независимо, че ХИЕКТ е считана за златен стандарт, предвид комплицираната  процедура и  основателни  физиологични съображения,    клиничното  й приложение е сведено до минимум.

     Като  показател за инсулинова резистентност,   с едновременно  измерване  на инсулин и глюкоза на гладно,  оригиналният HOMA-IR има 90% чувствителност и 70% специфичност.  Стойностите му   корелират със сърдечно-съдовия риск,  но след корекция за други рискови фактори,  например HDL-холестерол,  връзката се оказва ненадеждна.  Индексът  на McAuley се калкулира  чрез инсулин и триглицериди;  считан  е за  по-специфичен,  но по-нечувствителен  от  HOMA-IR. 

    Наред с HOMA-IR, с най-широко приложение  в клиничната  практика е   оралният глюкозо-толерантен тест (ОГТТ) със  75 г глюкоза на 0, 30, 60, 120 мин. Тестът не е стандартизиран,  но за нормален  отговор емпирично   се приема  покачване  на  инсулина от 5 до 7 пъти спрямо базалното му  ниво,  с  върхова стойност на 30-та минута.   Изпробван  e   модифициран  ОГТТ  със 100 г глюкоза,   разширен    на   180, 240 и  300 мин., известен  като перорален  индекс за чувствителност към глюкоза (OGIS),  валидиран с ХИЕКТ.   Съобщава се, че най-добра  информация  за хиперинсулинемичния статус се получава от инсулина  на 180 мин. 

Патофизиологични механизми

     Основните начини,  чрез които  ХИ  осъществява  патологичните си ефекти са: повишаване на реактивните кислородни радикали (супероксиден анион, хидрогенен пероксид,  хидроксилни радикали) и крайни продукти на гликиране;  активиране на растежни фактори като инсулиноподобния растежен фактор-1 (ИРФ-1) и съдово-ендотелния растежен фактор (VEGF); хипергликемия; стимулиране на  липогенезата  и засилване  продукцията на мастни киселини  и  триглицериди;  чрез хормонален мехнизъм  с  включване на цитокините.

    Чрез  първия механизъм се поддържа оксидативен стрес   в  клетката,  увреждащ  ДНК   и  микроваскуларната структура и се отключват инфламаторни, оксидативни и дегенеративни процеси. ИРФ-1, VEGF и инсулинът  директно активират  растежа, деленето на клетките и стимулират пролиферацията на малигнени клетки и метастази. Инсулинът действа и индиректно чрез повишаване  бионаличността на ИРФ-1. Обикновено хипергликемията е  вторична  и  следва ХИ,  с което допринася за повишено глюкозно усвояване.  Последното също катализира растежните и пролиферативни процеси чрез ИРФ-1 и  способства за малигнена трансформация и атеросклероза.

     Има  задълбочени изследвания за ролята на  ХИ  като     рисков фактор  не само  при затлъстяване,  Дт2,  но и при  болестта на Alzheimer  и  ракови  заболявания (гърда и дебело черво).  От една страна е  установена  корелация между системната  инсулинова резистентност и  честотата на невродегенеративните, дементни и когнитивни нарушения,  а от друга,  локалната мозъчна  инсулинова резистентост (диабет тип 3) също е   считана за патогенетичен фактор при амилоид-обусловената невродегенерация,  специфична за  болестта на Alzheimer.

     Канцерогенното действие на ХИ вероятно се медиира от  ИРФ-1, засилена утилизация на глюкоза,  оксидативен стрес и намален синтез на глобулина свързващ половите хормони (ГСПХ), като всички те  стимулират клетъчния растеж и пролиферативните  процеси.  Връзката между диабета и риска от злокачествени заболявания се счита за твърдо установена. В сравнение със здравите, жените с диабет имат с 26% , а мъжете със  17% по-висок риск,  като  ХИ е важен,  но не единствен фактор за канцерогенеза.

     ХИ  повишава образуването на плазминоген активатор инхибитор (PAI-1) и засилва фибринолизата, а комбинирането  й с хипергликемия сигнификантно  покачва  риска за  тромботични процеси и обяснява  защо 80% от диабетиците с Дт2  загиват от тях.  ХИ е  дългосрочен предиктор за смърт и исхемична болест на сърцето и при  мъже без диабет.

     Хипертриглицеридемията е основен компонент на метаболитния синдром,  а мастният черен дроб се счита за негова чернодробна проява  и е  рисков за чернодробна цироза и хепатоцелуларен рак. Спорна е тезата  дали  ХИ предшества или е последица от  чернодробна стеатоза.  Намерена е положителна връзка между нивото на инсулина  и  интрахепатоцелуларните липиди, респ. чернодробната стеатоза. Последната е фактор за намален  чернодробен клирънс на инсулина  и по-висока интрахепаталнална експозиция на инсулина,  в сравнение със здравите. Някои проучвания разкриха, че  хиперинсулинемичния профил на   ОГТТ корелира с атерогенна  хипертриглицеридемия. 

     От друга страна триглицеридите индуцират резистентност към лептина,  ключов регулаторен хормон на телесната маса,  чрез което се стимулират липидните депа. Тъй като мастната тъкан е ендокринен орган, продуциращ хормони и цитокини, нейната хипертрофия  активира инфламаторните и стресови пътища и  повишава  цитокините  (TNF-α), VEGF и лептина, а   чрез потискане  експресията на адипонектин се отключва инсулинова резистентност.

    В обобщение,  негативното метаболитно въздействие  на хроничната  ХИ  е свързано с  хиперлипидемия, освобождаване на свободни мастни киселини  и с  поддържане на хипергликемичен  статус  чрез хиперглюкагонемия, повишена чернодробна глюкогенеза и намалено усвояване на глюкоза.

Хиперинсулинемия и развитие  на диабет

     Инсулиновата резистентност и ХИ са сред  най-съществените белези на метаболитния синдром,  гестационния  диабет и Дт2.  Анализът на β-клетъчния отговор през първата фаза на инсулинова секреция при затлъстяване в млада възраст показва постепенното му и стъпаловидно редуциране - от нормален към нарушен глюкозен толеранс до  развитие на Дт2.  Високият  базален  инсулин и  изместването на инсулиновия  пик  след  60 мин.  на ОГТТ   се считат  за независими  предиктори  за отключване на  Дт2.   При дългогодишно проследяване на големи контингенти нормогликемични индивиди,  ХИ е била сред най-надеждните  параметри  и сигнификантен фактор  за еволюиране  до Дт2.  Тя  води до диабет чрез индуциране  на   инсулинова резистентност,  активиране на мастните депа, а също и посредством  пряк ефект  върху β-клетъчната функция.  Нормогликемичните жени с анамнеза за гестационен диабет,  доказан като рисков за Дт2,  имат сигнификантно по-високи нива на инсулин и глюкоза  на гладно и  занижена инсулинова чувствителност.

Особености  на терапевтичния подход при ХИ

    Хиперинсулинемичният статус се вписва в нозологията на затлъстяването, метаболитния синдром и Дт2  и поради това  тук се прилагат стандартните лечебни подходи  отнасящи за изброените заболявания.  Една от особеностите  е,  че  ХИ  може да модулира ефектите от различни диетични интервенции.  При  диета богата на мазнини,  пациентите с ХИ и затлъстяване имат сигнификантно завишена  de novo липогенеза, в сравнение  с тези със затлъстяване, но без ХИ.  Тъй  като при затлъстяване свръхконсумацията на фруктоза  води до ХИ  и намалена инсулинова чувствителност, ограничаването й  на фона на изокалоричен режим  подобрява инсулиновите показатели и  чернодробната стеатоза. При  екстремно тегло  (ИТМ>40)  съпътстващата ХИ е рефрактерна към хипокалориен  режим и промените в начина на живот.  Бариатричната (метаболитна) хирургия и  последващата редукция на  тегло  е високоефективен  метод по отношение на  инсулиновите параметри, хипергликемията и ХИ.  Също така системните физически упражнения  могат да подобрят инсулиновата чувствителност, пулсаторния  ритъм на инсулина и ХИ.  От фармакологичните средства,  приложението на  аналога на глюкагоно-подобния пепетид 1 - Liraglutide  (3.0 mg),  при  проследяване  в  рандомизирано и контролирано проучване,  е довело не само до  отслабване,  но и до понижение на базалния инсулин при пациенти със затлъстяване без диабет,  като същевременно е имало превантивен ефект върху изявата  на Дт2.  Fenofibrate,   като  PPARα  агонист9 , повишава  оксидирането на липидите,  намалява инсулиновата секреция  и  клирънс;  Bezafibrate (пан- PPAR агонист)  притежава не  само липидопонижаващ,  но инсулинопонижаващ ефект.

     Съкращения в текста:  GLUT41  - главен клетъчен  траспортен протеин на глюкозата; QUICKI2  - quantitative insulin sensitivity check index;  инкретини3 - чревни пептидни хормони, секретирани след нахранване стимулиращи инсулиновата секреция и хипергликемия;  FTO gene4 - fat mass and obesity associated gene; ИТМ5 - индекс на телесна маса; ендокринен дисруптор6 -химикал  увреждащ ендокринната система;  down regulation7  - потискане  действието на стимула чрез намаляване на   рецепторите;  ATФ8   - аденозин трифосфат (съединение с макроергични връзки); PPARα агонист9    - peroxisome proliferator-activated receptor α

Бибилиография

1.       Bükmann Larsen P,  Linneberg A et al.  Reference intervals for C-peptide and insulin derived from a general adult Danish population. Clinical Biochemistry  50; 2017:408-413.

2.       Cai Z, Xiao M, Chang L et al.  Role of insulin resistance in Alzheimer's disease.  Metab Brain Dis  2015;30:839-851.

3.       Corkey BE.  Banting Lecture 2011: Hyperinsulinemia: cause or consequence? Diabetes 2012;61:4–13.

4.       Dankner R, Chetrit A, Shanik MH et al. Basal-state hyperinsulinemia in healthy normoglycemic adults is predictive of type 2 diabetes over a 24-year follow-up: a preliminary report. Diabetes Care  2009;32:1464–1466.

5.       Erion KA, Corkey BE. Hyperinsulinemia: a cause of obesity?  Curr Obes Rep  2017; 6:178-186.

6.       Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin  2010;60:207-215.

7.       Hudish LI, Reusch JE, Sussel L. β cell dysfunction during progression of metabolic syndrome to type 2 diabetes.  J Clin Invest 2019;129:4001-4008.

8.       Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes?  Endocr Rev 2009;30:96-116.

9.       Kodama K, Tojjar D, Yamada S et al. Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2013;36:1789–1796.

10.    Li C, Ford ES, McGuire LC et al. Trends in hyperinsulinemia among nondiabetic adults in the U.S.  Diabetes Care  2006;29:2396–2402.

11.    Monnier L, Hanefeld M, Schnell O et al. Insulin and atherosclerosis: How are they related?  Diabetes Metab  2013;39:111-117.

12.    Nilsson P, Nilsson JÅ, Hedblad B et al. Hyperinsulinaemia as long-term predictor of death and ischaemic heart disease in nondiabetic men: The Malmö Preventive Project. J Intern Med   2003;253:136-145.

13.    Page MM, Johnson JD. Mild suppression of hyperinsulinemia to treat obesity and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab  2018;29:389–399.

14.    Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signaling in neoplasia. Nat Rev Cancer 2008;8:915-928.

15.    Rhee EJ, Lee WY, Cho YK et al.  Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic fatty liver disease in nondiabetic adults. Am J Med  2011;124:69–76.

16.    Stahlhut RW, Myers JP, Taylor JA et al. Experimental BPA exposure and glucose-stimulated insulin response in adult men and women. J  Endocr Soc 2018;2:1173–1187.

 

 

 
 
 

 

 

 

Коментари

Благодаря Ви от сърце проф. Кирилов . Точно  такъв обзор очаквах  да прочета.Въведохте голяма яснота по много въпроси.Съгласна съм напълно  с  написаното от вас ,че цитирам"Дисрегулираната  секрецияи/или клирънс на инсулина с постоянна и трайна ХИ,без хипогликемия,е специфичен биохимичен белег при  затлъстяване,МС и Дт2"пулсативният характер на инсулиновата секреция съм я наблюдавала лично/работила съм с биостатор".

Превъзходен обзор. Благодаря на автора!