Д-р Райна Стоянова е специализант по Ендокринология и Болестни на обмяната към КЕБОЛМН в УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“, ас. Към Катедрата по Клинична Фармакология и Терапия на МУ-София

Неалкохолната стеатозна болест (НАСБ) е описана за първи път през 1980г. от Ludwig и колеги при пациенти, които нямат анамнеза за значителна алкохолна консумация, но на чернодробна биопсия показват находки, които не могат да бъдат разграничени от тези при пациентите с алкохолен хепатит.

НАСБ е най-честото заболяване на черния дроб както при възрастните, така и при децата. В развитите страни - Северна Америка, Европа, включително и у нас, засяга около 20-30% от населението^[1][2][3]. Честотата ѝ нараства прогресивно паралелно с увеличаване експанзията на метаболитния синдром с неговите компоненти. Среща се във всяка възраст и пол, но все повече зачестява при децата и в млада възраст. В младата възраст преобладава при мъжкия пол. Честотата нараства с възрастта. Новорегистрираните случаи в Европа са 3/100 лица годишно, а тези с неалкохолен стеатозен хепатит (НАСХ) - 2-7% от населението. НАСБ се установява по-често (50-100%) сред лицата с общо или абдоминално затлъстяване, метаболитен синдром (МС), хипертриглицеридемия и захарен диабет тип 2. В Европа НАСБ е по-честа причина за повишени чернодробни ензими от алкохолната стеатоза. Трябва да се има предвид, че и в двата случая стойностите  на АСТ и/или АЛТ може да са в референтни граници. НАСБ може да се разглежда и като ранен маркер за ИБС и ранна атеросклероза. Установява се при 66% от жените с инфаркт на миокарда и при 50% от мъжете.

НАСБ представлява клинико­морфологичен синдромокомплекс, който може да прогресира до крайните стадии на чернодробното заболяване. Заболяването наподобява предизвиканите от алкохола патологични находки в черния дроб, но се открива при лица, които отричат алкохолната злоупотреба. Състои се от широк спектър чернодробни увреди, включващ от обикновена неусложнена стеатоза до стеатохепатит и напреднала фиброза и цироза на черния дроб. Неалкохолният стеатозен хепатит представлява определена степен от развитието на заболяването и се определя хистологично с наличие на стеатоза заедно с некроинфламаторна активност, предимно с лобуларно разположение, без значение от наличието на фиброза или хиалин на Mallory1. Приема се, че е налице при натрупването на масти -триглицериди- в поне 10% от хепатоцитите при лица, които не консумират токсични количества алкохол (630 ml концентрат седмично, 2 100ml вино седмично или 4 200 ml бира седмично). Заболяването се дължи на различни причини и множество генетични дефекти в енергийния метаболизъм, но в най-голяма степен е свързана с инсулиновата резистентност. НАСБ може да бъде причинена от медикаменти, хепатотоксични вещества, гастроинтестинална хирургическа намеса и някои метаболитни/генетични условия. Поставянето на диагнозата НАСБ налага да се изключат други чернодробни заболявания, които могат да се представят със стеатоза, като вирусен и автоимунен хепатит, метаболитно вродено заболяване. Необходимо е и пълно изключване на алкохолна злоупотреба.

Патогенеза:

Като първопричина за стеатозата се счита повишеното мобилизиране и увеличеният чернодробен синтез на свободни мастни киселини при едновременно намален експорт на  триглицериди от черния дроб. Последващото нарушение се смята, че е в периоксидацията на липидите, абнормалната екскреция на цитокини и инсулиновата резистентност.

Порочният кръг включва инсулиновата резистентност, която посредством хипер-инсулинемията блокира митохондриалното бета-окисление на мазнините, като по този начин отново води до повишено пероксизомно бета-окисляване, а оттам до оксидативен стрес. Инсулиновата резистентност е налице при 98% от лицата с НАСБ, а 90% от тях имат поне един критерий за метаболитен синдром. Степента на стеатозата корелира в значителна и линеарна степен с всички компоненти на метаболитния синдром, независимо от затлъстяването. Свръхпродукцията на глюкоза, VLDL, CRP и фактори на коагулацията от затлъстелия черен дроб допринасят за повишения сърдечно-съдов риск, характерен за метаболитния синдром^[4].  Доказателство за връзката на НАСБ с диабет тип 2 са резултати от крос-секционални проучвания, показващи количествено взаимоотношение между глюкозата на гладно и стеатозата - колкото е по-висока глюкозата на гладно в плазмата, толкова е по-напреднала стеатозата^[5]. Това не отговаря на въпроса, до колко влошената регулация на глюкозата, води до стеатоза. Повечето индивиди с НАСБ имат инсулинова резистентност, но само малка част от тях имат напълно разгърнат метаболитен синдром. Това може да е довод в полза на тезата, че НАСБ е прекурсор на метаболитния синдром и вероятно необходим пререквизит.^[6][7]

Хистологичните белези, посочени като специфични за НАСБ са: 

СТЕАТОЗА: лека до умерена, предимно в зона 2 и 3, до липсваща в зона 1, най-често смесена (макро- и микровезикуларна), предимно макровезикуларна.  

ВЪЗПАЛЕНИЕ: главно лобуларно, от смесен тип, малки групи макрофаги и лимфоцити, свързани с точкови некрози на хепатоцитите; слабо изразено портално възпаление, най-често липсва интерфейс хепатит. 

БАЛОННА ДЕГЕНЕРАЦИЯ (специфична за НАСХ в зона 3): групи от хепатоцити с балонна дегенерация, често заобиколени от стеатозни хепатоцити. 

ФИБРОЗА: перисинусоидална и перицелуларна фиброза, най-изразена в зона 3. При формиране на мостове често се наблюдават хепатоцити вътре в зоната на фиброзата, което не е характерно за другите видове чернодробно увреждане.

Стадии на стеатозния хепатит:

Стадиите на заболяването на база морфологични характеристики са представени в таблицата по-долу:

Клинична картина:

Заболяването е най-често безсимптомно по време на диагностицирането му. Лекото до умерено покачване на аминотрансферазите е най-честият и обикновено единственият лабораторен белег на заболяването. Важно е да се отбележи, че липсва корелация между клиничните симптоми, лабораторните и хистологични промени и прогноза на протичането на заболяването може да се прави само на базата на хистологичната находка от чернодробна биопсия, която остава „златен стандарт“ в диагностиката на НАСБ.

Прогресивно заболяване се подозира при по-тежка степен на стеатозата, наличие на некроза и активност (възпаление), балонна дегенерация, видимо отлагане на желязо, значима хистологична фиброза, перисинусоидална фиброза.

Следните рискови фактори и комбинации от тях могат да бъдат предиктивни за прогресивност на НАСБ:

• затлъстяване с ИТМ > 28;  
• възраст > 45 години;  
• диабет;  
• АсАТ/АлАТ > 0.8 или повишение на АлАТ поне 2х над горната референтна стойност;  
• артериална хипертония; 
• триглицериди над 1.7 mmol/L;  
• инсулинова резистентност;  
• натоварване с желязо.

Съотношението AST/ALT се използва в диагностичния процес за отграничаване на НАСБ от алкохолната чернодробна болест. Повече от лицата с НАСБ имат AST/ALT съотношение по-малко от 1, въпреки че пропорцията нараства в хода на прогресирането на заболяването до цироза и тогава се губи неговата диагностична стойност. Лабораторните белези за напреднал стадий на заболяването са хипоалбуминемията, покаченият серумен билирубин и удълженото протромбиново време.

От изобразителните методи конвенционалната ехография е достатъчно информативна по отношение на стеатозата, като е със специфичен образ при стеатоза над 15%, но не може да разграничи НАСБ от НАСХ или друго хронично чернодробно заболяване.

През 2007г. Американската Асоциация за изучаване на чернодрбни заболявания публикува създаден с предиктивна цел скор за оценка на фиброзата при НАСБ[8]. Скорът представлява система за неинвазивна оценка на тежестта на чернодробна фиброза, който се изчислява на базата на: възраст, стойности на чернодробните трансаминази (аланин аминотрансфераза – ALT, аспартат аминотрансфераза – AST), тромбоцитен брой, индекс на телесната маса, серумни нива на албумина, наличието или не на нарушен глюкозен толеранс/ДТ2 http://nafldscore.com). По-високият точков сбор е показател за напреднала фиброза и посочва пациентите с повишен риск за чернодробна цироза.

При неалкохолен стеатохепатит има значителна активация на каспазите и хепатоцитна клетъчна смърт чрез апоптоза. Смята се, че повишената каспазна активност може да бъде измерена чрез определяне на количеството на разградените от каспазата CK-18 фрагменти, които попадат в кръвообращението. Въпреки че определянето на серумното/плазмено ниво на СК18** (caspase-cleaved cytokeratin-18) e oбещаващ биомаркер за установяване на стеатохепатит, все още е твърде рано да се препоръча приложението му в рутинната клинична практика. ^{[9] [10]}

На базата на всички тези маркери с някои допълнения вече се предлагат неинвазивни серологични тестове за оценка на чернодрбните увреждения. Въпреки, че чернодробната биопсия остава референтния “златен стандарт” за оценка на чернодробното увреждане, тя може да бъде болезнена и опасна, тъй като е обект на вземане на проби от случайно място от черния дроб, има субективност в тълкуването и възможни усложнения като кървене, силна болка и инфекция. Затова се смята, че тези тестове биха могли да бъдат алтернатива на чернодробна биопсия и да внесат допълнителна яснота по отношение на диагностиката на НАСБ и НАСХ.

Лечебните подходи при неалкохолната стеатоза на черния дроб са насочени в две основни направления:

Редуциране на стеатозата:
-        Намаляване на мастната тъкан (загуба на тегло с диета, физическа активност, медикаменти, хирургични процедури и др.)

-        Лечение с антилипемични средства (статини, фибрати)

-        Намаляване на инсулиновата резистентност (метформин, алфа-глюкозидазни инхибитори, тиазолидиндиони)

Намаляване на възпалителния процес:
-        Антиоксиданти (витамини Е и С, Betaine, Ademetionine, желязно изчерпване)

-        Анти-TNF (Pentoxifilline, Losartan)

-        Цитопротекция (UDCA, Стероиди)

Комбинацията от телесна редукция, в съчетание с физически натоварвания има по-добър ефект, отколкото поотделно. Редукцията на теглото, намаляването на коремната обиколка и мускулната работа имат критична роля за профилактиката и лечението на НАСБ. Бариатричната хирургия, извършена по повод обезитет (ИТМ  =/>35 kg/m2) и придружаващи заболявания (ЗД тип 2, артериална хипертония), подобрява степента на стеатоза.

На медикаментозно лечение с метформин подлежат всички изяви на метаболитния синдром. При липса на захарен диабет, но налична НАСБ, метформинът редуцира риска от диабет-свързаните микроваскуларни усложнения – сърдечносъдовия риск и общата смъртност. Има и благоприятен ефект върху черния дроб, като предпазва от развитие на първичен рак на черния дроб. При прием на статини е важно да се отбележи, че пациентите с завишени стойности на трансаминазите не са с по-висок риск за хепатотоксичност, но чернодрбната цироза е противопоказание за прилагането им.

Ренин ангиотензин алдостеронова система участва в патогенезата на чернодробната фиброза и инсулиновата резистентност, затова приложението на антагонисти на ангиотензиновите рецептори (сартани) при наличие на артериална хипертония може да има положително въздействие по отношение обратното развитие на заболяването.

Приложението на урзодезоксихолева киселина, самостоятелно или в комбинация с витамин Е, Ademetionin, Silymarin и други хепатопротектори/антиоксиданти са полезни, но техният ефект е пропорционален на промените в начина на живот на тези пациенти. При излишък на желязо в организма се препоръчват лечебни кръвопускания, а при бактериален свръхрастеж/дисбиоза е подходящо лечение с антибиотици и/ или пробиотици.

Витамин Е (alpha-tocopherol), приложен в дневна доза от 800 UI, подобрява чернодробната хистология при пациенти без диабет, които са с хистологично доказан неалкохолен стеатохепатит, поради което се приема като терапия на първа линия при тази група болни (IB). ^[11]

От „нутрицевтична гледна точка“ съществуват относително малко молекули с адекватно изучени ефекти по отношение на НАСБ: силимарин, витамин Е, витамин Д, полиненаситени мастни киселини от омега-3 серията, коензим Q10, куркумин, расвератрол и пробиотици.

Силимаринът е силен антиоксидантен агент, екстрахиран от белия трън (Silybum marianum) със специфичен тропизъм към хепатоцитите. Всъщност, екстрактът от бял трън представлява комплекс от антиоксидантни субстанции, от които най-концентрирани са 6 на брой флаволигнани и един флаваноид^[12], като с най-висока концентрация е силибина (около 70% от силимарина).

Силимаринът има ограничена орална бионаличност, поради недобра интестинална абсорбция и висок чернодробен фърст- пас метаболизъм. Затова е добре да бъде приеман в комплекс с фосфатидилхолин, лецитин или с мазна храна. Силимаринът несъмнено е един от най-изучаваните растителни нутрицевтици при хепатологично болни пациенти, дори и в напреднал стадий на заболяване. ^[13]

Фармакологичните механизми, чрез които силимаринът упражнява своите хепатопротективни ефекти при пациенти с НАСБ са много и са обобщени в долната таблица, където са подчертани и тези, които могат да имат позитивен ефект върху съдовото здраве^[14]:

Биологични ефекти на силимарина, като хепатопротектор при пациенти с НАСБ:

Наличните данни показват способността на силимарина (приеман самостоятелно или заедно с ниски дози витамин Е) да подобрява инсулиновата резистентност и индиректните маркери на хепаталната стеатоза ( хепатален стеатозен индекс) след 3-месечна употреба. ^[15]

В скорошно мултицентрово рандомизирано двойно-сляпо проучване -фаза 3-  включващо 180 пациента с хистологично поставена диагноза НАСБ/НАСХ, приемът на силимарин и витамин Е за 12 месеца довежда до нормализиране на стойностите на трансаминазите и сигнификантна редукция на нивата гама-глутамил-трансферазата (ГГТ), както и значимо по степен намаляване на стеатозата, оценено чрез ултрасонографско изследване, а при една пета от пациентите с повторна чернодробна биопсия. Наблюдавано е също така пропорционално подобрение на стойностите на глюкозата на гладно, базалната инсулинемия и НОМА- индекса. ^[16] Тези резултати са потвърдени от мета-анализи на 8 контролирани клинични проучвания, включващи 587 пациента. ^[17] Публикуван е също преелиминационен доклад с резултати, показващи намаляване на 4-годишния риск от смърт при пациенти с чернодробна цироза, при прием на 420 мг/дн силимарин.^[18]  Оценена е и толерантността към дългосрочната употреба на високи дози силимарин като добра. ^[19] Поради всички изброени причини, протоколът на Клиниката Майо по отношение на нутритивната суплементация класифицира употребата на силимарин като хепатопротектор като степен В (grade B) или добра научна доказателственост за тази употреба. ^[20]

От кардиометаболитна гледна точка, клиничните ефекти на силимарина по отношение на метаболитния контрол на диабетно болните пациенти, е от особен интерес. Скорошен мета-анализ на 5 контролирани клинични проучвания, включващи общо 270 пациента, показва как въвеждането на силимарин значимо подобрява нивата на кръвната захар на гладно и гликирания хемоглобин, доказващо инсулин-сенсибилизиращия ефект на този нутрицевтик. ^[21]

В ерата на изобилието от лекарствени продукти, липсата на достатъчно налични специфични фармакологични агенти за НАСБ кара лекарите да включват терапията на пациентите си някои нутрицевтици с доказан ефект, заедно с необходимата промяна в начина на живот, свързана със загуба на излишното тегло и редуциране на инсулиновата резистентност.  Данните, отнасящи се най-вече до екстракта от бял трън, витамин Е, полиненаситените мастни киселини от омега-3 серията и някои други имат едновременно хепатопротективна активност и позитивен ефект по отношение на кардио-васкуларната система.

^{[1]  Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53(2):372-84.
[2] American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2002;123:1702-1704.
[3] Loria P, Adinolfi LE, Bellentani S, Bugianesi E, Grieco A, Fargion S, et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Dig Liver Dis 2010;42:272-282.
[4]  (A. Kotronen, H. Yki-Järvinen}

^{Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28 (2008), pp. 27–38
[5] Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001;50:1844–50.
[6] M. Hamaguchi, N. Takeda, T. Kojima, et al. Identification of individuals with non-alcoholic fatty liver disease by the diagnostic criteria for the metabolic syndrome. World Journal of Gastroenterology, 18 (2012), pp. 1508–1516
[7] Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28 (2008), pp. 27–38
[8] The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD- Paul Angulo  Jason M. Hui  Giulio Marchesini /Hepatology journal Volume45, Issue4, April 2007, Pages 846-854/
[9] Systematic review: caspase‐cleaved fragments of cytokeratin 18 – the promises and challenges of a biomarker for chronic liver disease, Y.Ylmaz, Alimentary Pharmacology&Therapeutics, Volume30, Issue11‐12 December 2009/ Pages 1103-1109/
[10] Elevated serum levels of caspase-cleaved cytokeratin 18 (CK18-Asp396) in patients with nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C, Yusuf Yilmaz, Enver Dolar, Engin Ulukaya, Med Sci Monit 2009; 15(4): CR189-193, ID: 869620, Published: 2009-03-30
[11] Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55(6):2005-2023
[12]  Kim, N.C.; Graf, T.N.; Sparacino, C.M.; Wani, M.C.; Wall, M.E. Complete isolation and characterization of silybins and isosilybins from milk thistle (Silybum marianum). Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 1684–1689. [CrossRef] [PubMed]
[13] Abenavoli, L.; Capasso, R.; Milic, N.; Capasso, F. Milk thistle in liver diseases: Past, present, future. Phytother. Res. 2010, 24, 1423–1432. [CrossRef] [PubMed]
[14]  Federico, A.; Dallio, M.; Loguercio, C. Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease: A Marriage of Many Years. Molecules 2017, 22, 191. [CrossRef] [PubMed]
[15]  Surai, P.F. Silymarin as a Natural Antioxidant: An Overview of the Current Evidence and Perspectives. Antioxidants 2015, 4, 204–247. [CrossRef] [PubMed]
[16]  Loguercio, C.; Andreone, P.; Brisc, C.; Brisc, M.C.; Bugianesi, E.; Chiaramonte, M.; Cursaro, C.; Danila, M.; de Sio, I.; Floreani, A.; et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Free Radic Biol. Med. 2012, 52, 1658–1665. [CrossRef] [PubMed]
[17] Zhong, S.; Fan, Y.; Yan, Q.; Fan, X.; Wu, B.; Han, Y.; Zhang, Y.; Chen, Y.; Zhang, H.; Niu, J. The therapeutic effect of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty disease: A meta-analysis (PRISMA) of randomized control trials. Medicine 2017, 96, e9061. [CrossRef] [PubMed]
[18] Salomone, F.; Godos, J.; Zelber-Sagi, S. Natural antioxidants for non-alcoholic fatty liver disease: Molecular targets and clinical perspectives. Liver Int. 2016, 36, 5–20. [CrossRef] [PubMed]
[19] Saller, R.; Brignoli, R.; Melzer, J.; Meier, R. An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch. Komplementmed. 2008, 15, 9–20. [CrossRef] [PubMed]
[20] Mayo Clinic–Drug Supplements. Available online: http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/milkthistle/evidence/hrb-20059806 (accessed on 23 August 2018).
[21] Voroneanu,L.;Nistor,I.;Dumea,R.;Apetrii,M.;Covic,A.SilymarininType2DiabetesMellitus: Asystematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Diabetes Res. 2016, 2016, 5147468. [CrossRef] [PubMed]}