Публикация

Лечение и профилактика на грипа

Лечение и профилактика на грипа

Доц. Д-р Г. Попов, Катедра по инфекциозни болести, ВМА - София                                         

 

Д-р Анелия Гоцева, Лаборатория Вирусология, ВМА - София                                                                    

 

Въведение

Грипът (Influenza) е най- широко разпространеното инфекциозно заболяване в световен мащаб с подчертана здравно- социална значимост. Всяка година медицинската общественост е изправена пред сериозния проблем за осъществяване на контрол над тази глобална инфекция. Грипните епидемии закономерно се съпътстват от масова заболяемост и повишена смъртност, увеличен брой амбулаторни прегледи и хоспитализации. Надзорът над грипа в световен мащаб се осъществява от СЗО чрез проследяване на циркулацията на грипните вируси и даване на препоръки за профилактика и лечение.

 

Етиологична и епидемиологична характеристика

Грипните вируси (IVs ) съгласно International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) са класифицирани към сем. Orthomyxoviridae. [11] Притежават сегментиран РНК геном (ssRNA), хеликален капсид и двуслойна липидна обвивка (envelope), пронизана от повърхностните гликопротеини (gp) - хемаглутинин (НА) и невраминидаза (NA). НА е тример и изпълнява рецепторна функция, докато NA е тетрамер с ензимна функция. И двата gp взаимодействат със специфичен клетъчен рецептор - сиалова киселина. [15] Тази рецепторна специфичност е една от най-важните детерминанти, които влияят върху тропизма на вируса. Важно структурно и функционално значение имат т. нар. мембранни  (М, matrix) протеини, които са типовоспецифични антигени. М1 осигурява стабилността на вириона, докато М2 играе ролята на йонен канал.  

Грипните вируси са постоянна заплаха за глобалното здраве.[4] Сезонните грипни епидемии причиняват около 500 000 смъртни случаи годишно в световен мащаб. [5] В страните с умерен климат те са със зимна сезонност. [20] От трите типа грипни вируси (А,В,С) с най-голямо значение е Influenza virus А (IAV). Грип A (различни подтипове) и грип B (генетични линии В/Victoria и B/Yamagata) вирусите циркулират повсеместно. През всеки епидемичен сезон доминира определен подтип А или тип В вирус, като се наблюдава и ко-циркулация на субтипове грип A и В. Пандемиите се причиняват от най- разпространения и най-изменчив IAV, инфектиращ хора, животни и птици. От всички циркулиращи щамове най- масово разпространен е H1N1 (ꞌꞌсвински грипꞌꞌ). Високопатогенният H5N1 (ꞌꞌптичи грипꞌꞌ) предизвиква смъртоносни инфекции при хората.  Характерна биологична особеност на грипните вируси е  уникалната им изменчивост, дължаща се на промени в повърхностните гликопротеини (НА, NА). Натрупването на точкови мутации води до малки генни промени, основно в НА и NA, явление наречено "антигенен дрейфꞌꞌ.  С понятието ꞌꞌантигенен шифтꞌꞌ се описват големите, резки антигенни промени, обуславящи появата на нов подтип с пандемичен потенциал. Пандемичен грип възниква, когато антигенното ꞌꞌизместванеꞌꞌ (shift) генерира вирус, към който хората са възприемчиви, но имунологично наивни. [3]

Възприемчивостта към грипната инфекция е всеобща, контагиозният индекс е много висок. Постинфекциозният имунитет е типовоспецифичен и краткотраен.    Грипът атакува хора от всички възрастови групи. [20] Чести са асоциираните с грипната инфекция усложнения. Рискови контингенти са кърмачета и малки деца, бременни, имуносупресирани лица, хора в напреднала възраст и със съпътстващи хронични заболявания. Поради клиничното и епидемиологично значение на грипната инфекция, разработването и прилагането на специфични антивирусни препарати и ваксини е приоритетна задача на общественото здравеопазване.

 

Лечение и профилактика на грипа

В клиничната практика наличните терапевтични и профилактични стратегии срещу грипа включват приложението на антивирусни средства и ежегодна ваксинация в предепидемичния сезон. Лицензирани са два класа противовирусни препарати (М2- инхибитори и невраминидазни инхибитори), които действат специфично на грипните вируси, като атакуват различни вирусни ꞌꞌмишениꞌꞌ и инхибират определени етапи от вирусната репликация.

Исторически първите противогрипни препарати, създадени през 70-те години на миналия век са М2 блокерите на йонни канали. Механизмът им на действие е свързан с блокиране на ранните етапи на вирусната репликация. [1] М2- инхибиторите пречат на проникването на вируса в клетката, като прекъсват киселинно-активирания М2 йонен протеинен канал  (т.е. ''разсъбличането'' на вируса по време на ендоцитозата и транспорта на рибонуклеопротеиновия комплекс към клетъчното ядро). Към тях се отнасят препаратите - амантадин и неговия дериват римантадин хидрохлорид.  Адамантаните - Amantadine и Rimаntаdine проявяват противовирусна активност само срещу IAV. [13] Rimаntаdine (alpha-methyl-1-adamantane methylamine hydrochloride) представлява симетричен трицикличен амин, който инхибира специфично репликацията на грипните вируси в ниски концентрации (< 1.0 µg/ml). Той се преработва чрез хидроксилиране и глюкорониране в черния дроб преди да се екскретира с  бъбреците. Плазменият му полуживот (t 1/2) e между 24 и 36 h. Страничните реакции на препарата от страна на храносмилателната и нервната система са редки и бързопреходни, когато се прилага в терапевтични дози. В експериментални условия е доказана ефективността на ремантадина срещу IAV, включващи подтипове H1N1, H2N2 и H3N2. Терапевтичният курс е с продължителност 5 дни. Препаратът е подходящ за възрастни и деца над 7 години. Понастоящем поради нарастващата резистентност към М2 инхибиторите  употребата им е ограничена.

Настоящите антивирусни терапии са насочени главно към невраминидазните инхибитори (NAIs), които селективно инхибират репликацията на грипните вируси А и В. [9,13,18] NAIs са разработени през 90-те години и представляват  структурни аналози на ацетилневраминовата киселина.  Те са нов клас вирусостатици с доказана ефективност при всички човешки и животински грипни вируси. Механизмът им на действие е свързан със специфично инхибиране на NA. [6] Функционалната активност на NA е свързана с  разцепване на остатъците от сиалова киселина на клетъчните рецептори, към които са прикрепени новообразуваните частици. [18] NA е от съществено значение за развитието на продуктивна инфекция, поради което този гликопротеин е целевата молекула на NAIs.  Те действат в крайните етапи на вирусната репликация, като се свързват конкурентно с активния център на NA и предизвикват конформационни промени в ензима, при което се прекъсва  освобождаването на новосформираните вириони от клетката, както и инфектирането на нови клетки (фиг.1). Съобщаваните нежелани ефекти на тези лекарства са минимални. [13]

Grip

Фиг. 1 Механизъм на действие на NAIs

 

Към NAIs  се отнасят пероралния Oseltamivir phosphate (Tamiflu®) и инхалаторния Zanamivir (Relenza®). Аналогът на сиаловата киселина Oseltamivir е доказано мощен инхибитор на невраминидазната активност. Прилага се перорално [14] при възрастни и деца.  [10] Регистриран е под формата на твърди капсули и суспензия. Резорбира се добре от гастро- интестиналния тракт и попада в системното кръвообръщение като активен метаболит. Zanamivir (spray) с търговското наименование Relenza® е одобрен за възрастни и деца над 5 години. [1] Поради ниската му орална бионаличност се прилага инхалаторно. [9,13] Zanamivir достига добра дисперсия в белия дроб, включително до алвеолите. Трябва да се прецизира предписването му при астматици, поради възможни странични ефекти (бронхоспазъм). Установено е, че ранното лечение с NAIs намалява тежестта и продължителността на заболяването и свързаните с него усложнения. [7] Поради по-широкия антивирусен спектър, по-добра поносимост и по-малък потенциал за поява на резистентност, NAIs представляват важен напредък в лечението на грипа. [9] За да бъдат ефективни антивирусните средства, приложението им трабва да започне в рамките на 48 часа от появата на клиничната симптоматика. [17] Оseltamivir и Zanamivir се използват в световен мащаб. Peramivir (Rapivab) е одобрен от FDA (Food and Drug Administration) за венозно приложение през декември 2014 г. Разрешен е за употреба в Китай, Япония, Южна Корея и САЩ. [12] Laninamivir е регистриран в Япония и направените проучвания потвърждават ефективността му при установена резистентност към оселтамивир. Един от известните подходи в клиничната практика е комбинираната терапия в терапевтични дози на специфични инхибитори на грипните вируси, които имат различен механизъм на действие. Основно правило при терапевтичното приложение на противогрипните препарати е: ꞌꞌКолкото по-рано, толкова по-добреꞌꞌ. На фона на актуалното състояние на антивирусните средства срещу грип, се обсъждат и нови терапии, които са в предклинични и клинични изпитвания. [16] Приложението на противовирусните средства с профилактична цел може да бъде постекспозиционно или продължително (при сезонна епидемия) в съответния дозов режим.

Ваксинацията е най-ефективната мярка срещу грип. [13,19] СЗО всяка година определя състава на противогрипните ваксини и  препоръчва приложението им, като основно средство за специфична профилактика на грипа. Честите промени в повърхностните гликопротеини затруднява създаването на универсална ваксина. Антигенният дрейф  налага ежегодно актуализиране на състава на ваксината срещу сезонен грип. [8] Ефективността им зависи от имунната реактивност на организма и от степента на антигенно сходство между ваксиналните и епидемични щамове. От съществено значение за колективния имунитет е постигането на висок ваксинален обхват. В САЩ делът на имунизираните лица за 2017 г. е 60%, докато данните за България сочат, че само 2,6 % от населението е имунизирано срещу грип. [2] Съвременните противогрипни ваксини са три- или четирикомпонентни. През 2012 г. СЗО препоръча производството на четиривалентни ваксини (QIV) включващи освен два щама IAV и два щама IВV, представители на двете генетични линии. Според биологичната и химична характеристика на имуногена, традиционните ваксини са две групи - живи (атенюирани) и убити (инактивирани). С най- широко приложение в практиката са инактивираните противогрипни ваксини за парентерално приложение. Те  индуцират хуморален имунен отговор. Субединичните ваксини се отличават с по- добра поносимост, тъй като включват разграден вирус (НА и NА). В състава на сплит ваксините влизат пречистени вирусни антигени (структурни белтъци и частици от вирусната обвивка). Вирозомните ваксини съдържат високопречистени повърхностни антигени (НА и NА) и провокират имунен отговор близък до естествения. Според предназначението им противогрипните ваксини са профилактични. Прилагат се с цел предпазване от развитието на инфекция, модифициране на клиничния ход на инфекцията и намаляване на риска от тежки форми на грип с усложнения и възможен летален изход. Имунизацията срещу грип е особено препоръчителна за високорисковите контингенти от населението.

 Заключение                         

Грипът заема първо място по честота в структурата на острите респираторни заболявания (ОРЗ). Ежегодните грипни епидемии представляват сериозна медико- социална и икономическа тежест за общественото здравеопазване. Оценката им се извършва чрез проследяване на усложненията и смъртните случаи по причина на грип. Ежегодно СЗО препоръчва средства за лечение и специфична профилактика на грипа. Най- ефективата стратегия за превенция и контрол на грипа е ваксинацията. Приложението на противовирусни препарати за терапия и профилактика на грипа допълва ефекта от имунизацията.

 


Библиография

1Маринова Л., Т. Георгиева. Профилактика и лечение на грипа през сезон 2008/2009. Практическа педиатрия, 9/2008,13-16.

2Пенева П. Грип и профилактика.Мединфо,10/2018,44-49.

3Bouvier NM, Palese P. The biology of influenza viruses Vaccine. 2008 Sep 12;26 Suppl 4:D49-53.

4Davidson S. Treating Influenza Infection, From Now and Into the Future. Front Immunol. 2018 Sep 10;9:1946.

5Fauci AS. Seasonal and pandemic influenza preparedness: science and countermeasures.     

J Infect Dis. 2006;194 (suppl 2):S73–S76.

6Fiore AE, Fry A, Shay D, et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza – recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2011; 60: 1–24.                                              

7Fladerer P, Wenisch C. Neuraminidase inhibitors in therapy of influenza Acta Med Austriaca. 2000;27(5):133-40.

8Gerdil C. Vaccine. 2003;21(16):1776-9.

9Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet. 2000 Mar 4;355(9206):827-35.

10. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004;189:440-449.

11. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Orthomyxoviridae (Virus Taxonomy: 2018b Release). Available at: https://talk.ictvonline.org/ [Accessed at: 17 May 2019].

12 Ison MG. Antiviral treatments. Clin Chest Med. (2017) 38:139–53. 10.1016/ j.ccm. 2016.11.008.

13 Ison MG. Optimizing antiviral therapy for influenza: Understanding the evidence. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2015;13:417–425.

14 Khare MD, Sharland M. Influenza. Opin Pharmacother. 2000 Mar;1(3):367-75.

15Matrosovich M., Herrler G., Klenk H.D. Sialic acid receptors of viruses. Top. Curr. Chem. 2015;367:1–28.                                                                                                                                              16McKimm-Breschkin JL, Fry AM. Meeting report: 4th ISIRV antiviral group conference: Novel antiviral therapies for influenza and other respiratory viruses. Antiviral Res.2016 May;

129:21-38.                                                                                           

17Montalto NJ, Gum KD, Ashley JV. Updated treatment for influenza A and B. Am Fam Physician. 2000 Dec 1;62(11):2467-76.                                                                                                    18Moscona A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. N Engl J Med 2005;

353:1363 1373.                 

19Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009 http://www. cdc.gov/mmvr/ pdf/rr/rr5808.pdf.                                                                                                                                       20WHO. 2018 Influenza (Seasonal) Fact Sheet.WHO;Geneva,Switzerland:2018.

Коментари