Публикация

HPV и бременност

HPV и бременност

Резюме

Нарастват доказателствата, че заразяване с HPV е възможно и по не-полов път, като предаване майка-дете в перинаталния период. Инфектираната майка може да предаде инфекцията на нейното новородено по време на бременността, раждането, перинаталния период или по-късно. Вертикалното предаване може да стане най-вече при преминаване на плода през инфектирания родов канал. Вирусът може също да се предаде при асцендираща инфекция при преждевременно пукане на околоплодния мехур. Eлективното Цезарово сечение не предпазва от предаване на вируса от HPV-позитивна майка. Затова не се препоръчва поголовното му извършване при всички HPV DNA-позитивни майки. Критичният въпрос не е колко често децата се контаминират с HPV, а колко често те се инфектират с HPV.

 

Abstract
There is growing evidence that HPV infection is possible through non-sexual routes like mother to-child transmission in the perinatal period. Human papillomavirus (HPV) infection has traditionally been regarded as a sexually transmitted disease (STD), but recent evidence implicates that an infected mother can transmit HPV to her newborn during pregnancy, at delivery, perinatal period or later. There is evidence of vertical transmission, presumably occurring during passage of the fetus through an infected birth canal. The virus could also be transmitted by ascending infection, principally after premature rupture of membranes. Elective cesarean delivery could not prevent transmission of the virus from HPV-positive mothers. There is insufficient evidence to recommend the generalization of cesarean section for all HPV DNA-positive mothers. The critical question is not how often infants are contaminated with HPV, but how often they are infected with HPV.


Има сигурни епидемиологични доказателства за ролята на половото предаване на HPV при възрастните. HPV инфекцията може да засегне жената и новороденото. В последната декада се натрупаха данни, че при децата перинаталното предаване на инфекция свързана с HPV е особено важна. При жени в репродуктивна възраст, честотата на HPV открит в цервико-вагинална област е между 25% дo 40%.(1)

При децата има няколко пътя за предаване на инфекцията с HPV. Инфектираната майка може да предаде инфекцията на нейното новородено по време на бременността, раждането, перинаталния период или по-късно. В проучване на Park и сътр. са изследвани общо 291 бременни жени в 36 г.с. за HPV DNA.(1) Положителните за HPV новородени са изследвани 6 мес. след раждането, за да се търси персистираща инфекция. Честотата на вертикално предаване е 18.2 %, като резултатите положително корелират с множествена HPV инфекция (p =0.003) и вагинално раждане (p = 0.050). Честотата на съвпадение на генотипа при майка-фетус с вертикално предаване е 100 %. Някои деца се изчистват на 6 месец след раждането. Вертикално предаване на HPV DNA от HPV инфектирани майки на новородено нараства при вагинално раждане при наличие на инфектирана шийка.(1)

 

Koskimaa и сътр. се опитват да открият съвпадение на HPV генотипове между майката и новороденото и да открият рисковите фактори за вертикална трансмисия (ВТ) на HPV. HPV DNA се открива при 17.9% от носоглътката на новородени и при 16.4% oт проби от маточна шийка от майките.(2) Oрално HPV носителство при новородените е най-значимо свързано с откриване на HPV в плацентата (OR=14.0; 95% CI, 3.7-52.2; P=.0001). Връзката между кръв от пъпната връв и орално носителство на HPV е също значима при раждането (OR=4.7; 95% CI, 1.4-15.9; P=.015), но изчезва след 1 месец.(2) Децата имат по-добър HPV16-специфичен пролиферативен T-клетъчен отговор отколкото техните майки. Децата на майки с наличие на CIN3 имат по-висока HPV16-специфична цитокинна секреция от техните T- клетки от тези на своите майки.(2) По-високият HPV16-специфичен отговор на децата, които не са започнали техния сексуален живот от този на техните майки с CIN предполага, че едно ранно предаване на инфекцията може би води до развитие на предпазен имунитет. Tочният механизъм не е ясен.

Jach R. и сътр. изследват честотата на вертикално предаване (ВТ) на HPV на новородените при HPV-позитивни майки, както и рисковите фактори. При новородените, наличието на нискорискови HPV DNA се открива в 30% и високорискови HPV DNA при 23.3%.(3)

 

Пътища на предаване на HPV

Възможни са несексуални пътища на пренасяне вкл. вертикално или хоризонтално пренасяне или автоинокулация.(4) ВТ се дели на три групи според времето на пренасяне на инфекцията с HPV:

(а) пери-концепция (времето около оплождането),

(б) пренатално (по време на бременността) и

(в) перинатално (по време на раждането и веднага след това).

 

Предаване около концепцията

Баща към дете предаване на HPV

HPV DNA се открива в 8–64% oт пробите на донорска сперма от асимптомни мъже. Oказва се, че и двете - семинална течност и сперматозоидите съдържат HPV DNA. Нещо повече, HPV16 е транскрипционно активен в сперматозоидите. HPV DNA се открива в биопсичен материал от vas deferens.(5) HPV засяга подвижността на сперматозоидите и повишава случаите на астенозооспермия. Наличието на HPV у мъжа партньор в инфертилни двойки е свързано с по-висока честота на спонтанни аборти.(5) HPV променя параметрите на сперматозоидите, като не само намалява подвижността им, но така също променя pH на семенната течност и причинява фрагментация на ДНК на сперматозоидите.(6) Честотата на спермалната HPV инфекция варира между 2 и 31% при мъжете в общата популация и между 10 и 35.7% при мъже с необясним инфертилитет. Наличието на HPV в спермата е свързано и с наличие на анти-спермални антитела.(7)

Не може да се изключи присъствие на HPV в ендометриума по време на трофобластната инвазия. HPV DNA се открива и в по-горните органи на гениталния тракт, дори в яйчници, но значимостта на тези открития са все още несигурни. Досега, няма проучване, доказващо наличие на HPV в яйцеклетка.(4)

 

Пренатално предаване

HPV DNA-положителни деца се раждат и от HPV-негативни майки. Не може да се изключи обаче контаминация в болницата. Важно е да се отбележи, че Ц.С. не може напълно да предпази новороденото от HPV. Хематогенно предаване на инфекцията HPV към плода остава неясно. Има обаче съобщения за наличие на HPV DNA в мононуклеарни клетки в периферна кръв. HPV DNA се открива в пакетирана замразена кръв.(4)

Друг път за интра-утеринно предаване на HPV е асцендираща инфекция от майчиния генитален тракт през малки наранявания на феталните ципи или чрез плацентата. Има положителна корелация между степента на цервикалните лезии и наличието на HPV DNA в околоплодната течност като следствие от асцендентна инфекция.(4,5,6,7)

Tрофобластните клетки доказано пропускат HPV. HPV 11, 16, 18 и 31 могат да завършат своя жизнен цикъл в култура от плцентарен трофобласт. HPV намалява както броя на трофобластните клетки (в дозозависим начин по пътя на апоптоза) и адхезия на трофобласт - ендометриум.(4)

 

Tези in vitro проучвания подкрепят хипотезата, че част от спонтанните аборти може би се причиняват от HPV инфекция на трофобласта. Предишни проучвания свързват HPV инфекцията на плацентата с някои спонтанни аборти, генетични аномалии на плода и спонтанно преждевременно раждане. Напоследък някои автори успяват да открият HPV 16 и 18 в синцитиотрофобласта с техника откриваща едно HPV копие на клетка.(5)

Откриването на HPV DNA в проби от плацента варира от 0% дo 42.5% и включва HPV типове 6, 16 и 83. Някои от HPV+ проби плацента са взети при Ц.С. Ако плацентата е HPV+, рискът за новороденото да е носител на oрален HPV при раждането нараства 8.6-пъти. (p = 0.001, 95% CI 2.73–27.13).(5)

 

Rombaldi и съавт. намират плацентарна инфекция при 23 % и транс-плацентарно предаване при 12 % oт случаите. Авторите намират в материал от плацента, 3 пъти по-често HPV DNA сред пушачки или някога пушели жени в сравнение с жени, които никога не са пушели (6.4% с/у 2.1%).(8) Интересно, в ново проучване на Fedrizzi и съавт. HPV DNA е откривана 3.5 пъти по-често в нормален ендометриум при пушачки в сравнение с непушачки - (25% с/у 7%).(9)

 

Пренатално предаване

Кръв в пъпната връв и HPV –

Проучвания намират HPV DNA в кръвта на пъпната връв вариращи от 0% дo 13.5%. HPV + кръв в п.в. е значимо свързана с патология на майчиния Pap тест (OR = 5.0, 95% CI 1.39–18.18, p = 0.024). При HPV + кръв в п.в., рискът за новородените за носителство на генитална HPV DNA при раждането нараства 4 пъти и за орална HPV DNA 4.4-пъти. Анамнеза за генитални кондиломи е единствения независим рисков фактор за наличие на HPV в кръвта на п.в. (OR = 4.0, 95% CI 1.09–14.54, p = 0.036). Честотата на откриване на HPV DNA у новородените не се различава от начина на родоразрешение.(10)

Околоплодна течност и HPV

Честотата на HPV DNA в о.т. варира от 15% до 65%. Перинаталното вертикално инфектиране на плода най-вероятно се дължи на близкия контакт на плода с инфектираната шийка и вагиналните клетки на майката при раждането. Потвърждението е изолиране на HPV DNA от ларингеален аспират от новородените. Съвпадението между инфекция с HPV на майката и на детето е 39%, с граници между 0.2% и 73%.(10)

Вертикално предаване на HPV

HPV DNA се открива различно (Фиг.1) при новородени според наличие или липса на HPV DNA у майката антенатално в различен срок на бременността по триместри.(11)

 

Фиг.1

 


Хоризонтално предаване

Проучвания приемат, че орална HPV инфекция при деца на HPV-негативни майки може да се обясни с хоризонтално предаване на HPV:

При кърмене от млякотото
При целувка
Или при контакт с хората обгрижващи детето.
Aвтоинокулация

Aвтоинокулация на HPV, означава пренасяне на инфекцията от една част на тялото на друга.(10) Martinelli и съавт. изследват наличието и генотиповете HPV инфекция изолирани от оралната мукоза.(Фиг.2) Материалът е взет от орално-фарингеалната област на 177 новородени на възраст 0–6 месеца. HPV-DNA е открита чрез PCR. HPV инфекция е открита при 25 деца (14.1%) като анализът показва 8 различни генотипа, 5 от които принадлежат към високо-рискови HR-HPV типове (HPV-16,-18,-31,-33 и -58) и два към мукозни ниско-рискови LR-HPV типове (HPV -81 и -84). Tези данни показват наличие на HPV в оралната мукоза на новородени.(11)

 

Фиг. 2 HPV genotypes изолирани от орална мукоза при деца 0-6 мес.

 

Онкогенната стратегия 'Tроянски кон” на HPV вирусите добива все по-голяма популярност. Подобно но Троянски кон, тиха инфекция на високо рискови HPV в детството може би са ключът за персистирането на HPV вирусите в човешките тъкани, като бял дроб и гърдите.(12,13) Хипотезата, че децата са уникален резервоар на “тихи” hrHPVs, подобно на Троянски кон, ще трябва да се изследва в бъдеще.(12,13)

 

Възможни ефекти на HPV инфекция в детството в човешката онкогенеза.

В момента има достатъчно доказателства да се приема теорията, че високо- рискови HPV могат да се предават от майка-на дете перинатално. Повечето от мукозните високо-рискови HPV инфекции при децата са тихи инфекции в тяхната устна кухина. Имайки предвид наличието на високо-рискови HPV в тъкани на гърдите и белия дроб, е актуален въпросът за ролята на детството в пренасянето на високо-рисковите HPV. Предполагаемият път е следния. Отначало hrHPV може би инфектира маточната шийка и инфекцията може да персистира по време на бременността. Втората стъпка на пренасянето на инфекцията включва пренасяне на hrHPV инфекцията от маточната шийка в оралната мукоза на новороденото. Tова предаване може да стане перинатално или чрез майчиното мляко. Много проучвания доказват, че майката може да предаде инфекцията с hrHPV на новороденото чрез плацентата или кръвта в пъпната връв. Рано в живота, hrHPV инфекция може или да се изчисти или да остане тиха и да персистира дълго време. Не е ясен точния път как hrHPV достига и инфектира тъканите на белия дроб и гърдите. Ясно е, че инфекцията с hrHPV в детството може би е отговорна за първите стъпки за развитие на карцинома.(12,13) Предположението, че децата може би са резервоар на тиха hrHPV инфекция подобно на „Троянски кон” трябва да се изследва в бъдеще.

 


Книгопис

Park H., Lee S.W., Lee I.H., et al. Rate of vertical transmission of human papillomavirus from mothers to infants: Relationship between infection rate and mode of delivery. Virology Journal 2012, 9:80.
Koskimaa H.M., Paaso A.E., Welters M.J.P., et al. Human papillomavirus 16 E2-, E6- and E7-specific T-cell responses in children and their mothers who developed incident cervical intraepithelial neoplasia during a 14-year follow-up of the Finnish Family HPV cohort. 2012, J Pediatr 160:(5): 837–843.
Jach R., Dumin M., Radoń-Pokracka M. et al. Vertical transmission of HPV in pregnancy. A prospective clinical study of HPV-positive pregnant women. Ginekol Pol. 2014, 85:(9):672-676.
Syrjänen S. Current concepts on human papillomavirus infections in children. APMIS. 2010,118:(6-7):494-509.
Laprise C., Trottier H., Monnier P., et al. Prevalence of human papillomaviruses in semen: a systematic review and meta-analysis Hum Reprod 2014, 29:(4): 640-651.Във вид на HTMLПо-малко
Foresta, M., Noventa L.T., Gizzo S., et al. HPV‐DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology 2015, 3:(2): 163–173.
Gizzo S., Ferrari B., Noventa M., et al. Male and Couple Fertility Impairment due to HPV-DNA Sperm Infection: Update on Molecular Mechanism and Clinical Impact—Systematic Review. BioMed Research International Vol. 2014,1-12.
Rombaldi R.L., Serafini E.P., Mandelli J., et al. Transplacental transmission of Human Papillomavirus. Virol J. 2008; 5: 106.
Fedrizzi E.N. Laureano ,J.K., Schlup C., et al. Human Papillomavirus Infection in HIV Positive Women. DST - J bras Doenças Sex Transm 2011;23(4):210-214.
Freitas A. C., Mariz F. C., Silva M. A. R., et al. Human Papillomavirus Vertical Transmission: Review of Current Data. Clin Infect Dis. 2013, 1-6
Martinelli M., Zappa A., Bianchi S., et al. Human papillomavirus (HPV) infection and genotype frequency in the oral mucosa of newborns in Milan, Italy. Clinical Microbiology and Infection 2012, 18:(6): E197-E199.
Mammas I.N., Sourvinos G., Spandidos D.A. Human papilloma virus (HPV) infection in children and adolescents. Eur. J. Pediatr. 2009, 168:(3), 267–273.
Mammas I.N., Sourvinos G., Spandidos D.A. The 'Trojan Horse' Oncogenic Strategy of HPVs in Childhood. Future Virology. 2013;8(8):801-808. 

 

Коментари