Данни от нови проучвания за ефективността на два препарата - nintedanib и docetaxel, като лечение от втора линия на възрастни пациенти с локално авансирал метастатичен или локално рецидивирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с туморна хистология на аденокарцином на пациенти бяха представени в рамките на сателитен симпозиум по време 11-та Национална онкологична конференция МОРЕ 2020 (Мултидисциплинарни онкологични разговори и екстракти). Добавянето на nintedanib към docetaxel води до статистически значимо намаление на риска от прогресия или смърт с 23% за популацията с аденокарцином като втора линия на лечение след първата с химиотерапия. Това стана ясно от изложението на д-р Красимир Койнов, началник Отделение по Медицинска онкология към МБАЛ „Сердика“. В симпозиума „Терапевтични възможности от Boehringer Ingelheim при лечение от втора линия на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД)“ се включи и д-р Владимир Канарев, Началник Отделение по Медицинска онкология към МБАЛ Парк Хоспитал. 

Основните теми на симпозиума бяха: „Nintedanib при модулиране на ангиогенезата при аденокарцином на белия дроб” и “Afatinib – силата на панрецепторната блокада при плоскоклетъчен карцином на белия дроб”. В рамките на събитието бяха представени в обзор данни от проведени клинични проучвания и метаанализи през последните години, довели до промяна в терапевтичния модел при пациенти с НДКБ, които потвърждават мястото на комбинацията nintedanib и docetaxel в лечението на НДРБД и недвусмислено показват разширяващия се терапевтичен хоризонт на nintedanib.

НДРБД представлява около 85% от всички новодиагностицирани случаи на белодробен карцином, като аденокарцинома заема най-голям дял сред тях. Повечето пациенти с това заболяване се диагностицират в напреднал стадий и прогресират относително бързо след започване лечение с химиотерапия от първа линия, което налага преминаване към втора, трета а в някои редки случаи и към последваща линия на лечение. Всичко това повдига въпроса за намиране на ефективна терапия от втора линия, която да посрещне незадоволените медицински нужди на тези пациенти. Представените резултати доказват, че nintedanib се явява нужния отговор при определена група пациенти с аденокарцином на белия дроб, които са прогресирали на фона на първа линия химиотерапия и особено тези, чиято прогресия е настъпила в рамките на 9 месеца от началото на лечението.

Проучването LUME-Lung 1 – кои са най-важните изводи?

Д-р Красимир Койнов постави основен акцент върху проучването LUME-Lung 1, като подчерта, че в следствие на положителните резултати от това проучване nintedanib получава одобрение за употреба в ЕС. LUME-Lung 1 обхваща над 1 300 пациенти в 27 държави. Данните от него показват, че nintedanib в комбинация с docetaxel демонстрира над една година (12.6 месеца) средна обща преживяемост (ОП) при пациенти в напреднал стадий на НДРБД с хистология на аденокарцином спрямо 10,3 месеца при пациентите лекувани само с docetaxel. Проучването установява още, че комбинацията nintedanib и docetaxel поддържа качеството на живот на тези болни в по-добро състояние в сравнение със самостоятелната употреба на docetaxel.1,2

Вторият момент, върху който д-р Койнов се фокусира бяха групата от пациенти, при които заболяването прогресира след комбиниранция от химио с имнуотерапия. „Специалистите е добре да използват комбинацията nintedanib + docetaxel при липса на противопоказания, тъй като резултатите демонстрират изключително висока ефективност в тази подгрупа пациенти. Добавянето на nintedanib към docetaxel води до статистически значимо намаление на риска от прогресия или смърт с 23% за популацията с аденокарцином. „Свързаните крайни точки в проучването LUME-Lung 1 показват статистически значимо подобрение по отношение на контрол на заболяването и промяна в размера на тумора. Кривата на Kaplan-Meier за обща преживяемост (ОП) на пациентите с аденокарцином в отделните групи, поставени на различно лечение, показват статистически значимо подобрение на OП в полза на терапията с nintedanib и docetaxel. Резултатите демонстрират 17 % спад на риска от смърт и медиана на подобрението на ОП с 2,3 месеца (10,3 спрямо 12,6 месеца).”, каза д-р Койнов.

Комбинацията е по-добра от стандартната монотерапия

Метаанализ на проучването, който е проведен през 2017 г. потвърждава мястото на

комбинацията nintedanib и docetaxel в лечението на НДРБД като втора линия. Анализирани са общо 32 научни публикации и 12 клинични проучвания, данните от които показват, че комбинацията docetacel + nintedanib е по-добра и с по-голям потенциал за ефективност в сравнение със стандартния подход на монотерапия с docetaxel.4 Направена е предварителна оценка в популацията на пациентите с аденокарцином, за които се приема, че са влезли в изпитването по-малко от 9 месеца след започването на лечение с първа линия химиотерапия с особено лоша прогноза по отношение на лечението. Към изходния момент са определени като имащи прогресия, а комбинацията nintedanib и docetaxel е намалила риска от смърт с 25% в сравнение с плацебо и docetaxel. Медианата на ОП е подобрена с 3 месеца (nintedanib: 10,9 месеца; placebo: 7,9 месеца)1.

Туморната ангиогенеза е основно свойство, спомагащо туморния растеж, прогресията и образуването на метастази и се образува  от освобождаване на проангиогенни фактори, които се секретират от туморните клетки (т.е. VEGF и bFGF). В предклинични модели на заболяването nintedanib, като самостоятелно средство, ефективно се намесва в образуването и поддръжката на туморната съдова система, което води до потискане на туморния растеж и задържане на тумора.1,2,3 В заключение на тези данни д-р Койнов заяви, че изводите от всички представени метаанализи потвърждават превъзходството на комбинацията на nintedanib и docetaxel спрямо други алтернативни лечебни комбинации и я определят като водеща при избора на онколога.

Д-р Койнов представи резултати и от още две клинични проучвания в световен мащаб, които използват комбинацията от nintedanib + docetaxel след имунотерапия. „Резултатите от  проучването VARGADO5 и данните от испанската програма за проследяване на пациенти на терапия с nintedanib показват клинични ползи и управляем профил на безопасност на терапията nintedanib + docetaxol при пациенти, които са прогресирали на предходна схема на лечение с имунни чекпойнт инхибитори (ICI), следвали комбинацията от химиотерапия с имунотерапия. Този подход на лечение показва клинично значим резултат при авансирал аденокарцином на белия дроб.“, заяви д-р Койнов. „В проучването VARGADO не са установени нови неочаквани нежелани лекарствени реакции6, поради това авторите заключават, че въз основа на получените данни комбинацията nintedanib с docetaxel след лечение с ICI и химиотерапия може да бъде обещаващ подход в лечението на тези болни и заслужава по-нататъшно проучване.“, обясни още той.

„Всички тези проучвания наистина доказват големите възможности на комбинацията nintedanib и docetaxel като втора линия на лечение. Поради това, ръководството на Европейската асоциация по медицинска онкология  (ESMO) за лечение на IV стадий метастатичен НДРБД с неплоскоклетъчна хистология и без установени терапевтични таргети препоръчва тази терапия да бъде включена като стандартно поведение“, обобщи д-р Койнов.

Терапията nintedanib е предназначенa за перорално приложение и е втората одобрена терапевтична опция на Boehringer Ingelheim след afatinib за лечение на НДРКБ при пациенти в напреднал стадий на заболяването.1,7

Lux-Lung: Afatinib като медикамент от втора линия за плоскоклетъчен НДРБД

Във втората част на симпозиума д-р Владимир Канарев представи данни от различни клинични проучвания в подкрепа на това, че afatinib7 би трябвало да се приема като медикамент от втора линия на лечение на пациенти с плоскоклетъчен НДРБД. По време на изложението си, той представи Програмата от клинични изпитвания Lux-Lung, която доказва успеха на afatinib по отношение на това заболяване. „Lux-Lung8 8 фаза III клинично изпитване сравняващо първа с втора генерация тирозин-киназни инхибитори, при втора линия на лечение на плкосклетъчен НДРБД. В изпитването се сравнява директно (head-to-head) afatinib с тирозин-киназен инхибитор от първа генерация, като afatinib показва сигнификантно намаляване на риска от смърт и прогресия на заболяването с 19% спрямо сравняваната терапия. Afatinib демонстрира предимство във всички заложени първични крайни цели и дефинирани подгрупи в проучванията на тази програма.“ В края на презентацията си и в следствие на представените данни д-р Канарев заключи, че afatinib би трябвало да се избира от онколозите като медикамент при лечение на пациенти с плоскоклетъчен НДРБД от втора линия.

За  nintedanib1

Nintedanib е троен ангиокиназен инхибитор, блокиращ киназната активност на рецепторите за съдовия ендотелиален растежен фактор, рецепторите за тромбоцитния растежен фактор и рецепторите за фибробластния растежен фактор. Nintedanib е показан в комбинация с docetaxel за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал метастатичен или локално рецидивирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДРБД) с туморна хистология на аденокарцином, след първа линия химиотерапия. Профилът на безопасност на nintedanib e изследван в глобалното, двойносляпо рандомизирано основно проучване фаза III LUME-Lung 1, сравняващо лечението с nintedanib и docetaxel срещу плацебо и docetaxel при пациенти с локално авансирал или метастатичен, или рецидивиращ НДРБН след първа линия химиотерапия.1,2

За afatinib

Аfatinib е мощен и селективен, необратим блокер на семейството ErbB., който се свързва ковалентно с всички хомодимери и хетеродимери, образувани от членовете на семейството ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4, и необратимо блокира тяхната сигнализация. Afatinib като монотерапия, е показан за лечение на: нелекувани с тирозин-киназен инхибитор (ТКИ) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и), както и възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина.7 Afatinib е одобрен в редица държави, включително ЕС, Япония, Китай, Тайван, Канада, САЩ, Индия за употреба при пациенти с НДРБД с различни видове позитивни EGFR мутации. Afatinib е одобрен също в ЕС, САЩ и други държави за лечение на пациенти с напреднал плоскоклетъчен рак на белия дроб (SqCC), чието заболяване е авансирало (по време или след) лечение с платина-базирана химиотерапия.

Източници:

1. Кратка характеристика на продукта nintedanib, 14.09.2020 г.

2. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with

previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a Phase III, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 15 (2), 143–155 (2014).

3. Kutluk Cenik B, Ostapoff KT, Gerber DE, Brekken RA. BIBF 1120 (nintedanib), a triple angiokinase inhibitor, induces hypoxia but not EMT and blocks progression of preclinical models of lung and pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2013; 12 (6): 992-1001.

4. Popat S, Mellemgaard A, Reck M, et al., Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-smallcell lung cancer of adenocarcinoma histology: a network meta-analysis vs new therapeutic options. Future Oncol. 2017 Jun; 13 (13): 1159-1171.

5. Grohé C, Gleiber W, Haas S et al. Nintedanib plus docetaxel after progression on immune checkpoint inhibitor therapy: insights from VARGADO, a prospective study in patients with lung adenocarcinoma. Future Oncology, 08 Jul 2019, 15 (23): 2699-2706.

6. Van Der Woude LL, Gorris MAJ, Halilovic A, Figdor CG, De Vries IJM. Migrating into the tumor: a roadmap for T cells. Trends Cancer 3(11), 797–808 (2017

7. Кратка характеристика на продукта afatinib, 19 септември 2020

8. Goss GD, Felip E, Cobo M, et al., A randomized, open-label, phase III trial of afatinib (A) vs erlotinib (E) as second-line treatment of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following first-line platinum-based chemotherapy: LUX-Lung 8 (LL8). Abstract #1222O presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014 Congress, Madrid, Spain. 26 – 30 September 2014.