Разглеждат се ролята и въздействията  на окситоцина  върху сексуалното,  социалното,  хранителното поведение и  при невропсихичните нарушения – тревожност, депресии, аутизъм, деменции, шизофрения, както и неговият терапевтичен потенциал. Едва ли има друг представител на ендокринната система с толкова комплексни  и енигматични функции на психоневроендокринен фактор.

Окситоцинова система

Окситоцинът (ОТ), един от първите идентифицирани хормони,  е  описан  от  H. Dale през 1906 г,  който открива, че екстрактите от човешка задна хипофиза предизвикват маточна контракция. По-късно се установи, че във високи дози предизвиква аборти и  предпазва от следродова  хеморагия. Понастоящем синтетичните форми на хормона  (Syntocinon) се използват рутинно за стимулиране на раждането и оптимизиране на родовия процес. ОТ е невропептид конструиран от 8 аминокиселини и се различава от другия неврохипофизен хормон - вазопресина (антидиуретичен хормон),  само по две от тях, което му позволява  свързване със специфичен  G-протеинен рецептор. Синтезира се в паравентрикуларното и парвоцелуларното  ядро на хипоталамуса  и посредством неврофизина   се транспортира  по аксоните  до задната хипофиза.  Там се пакетира  в окситоцинови неврогранули и чрез екзоцитозен  процес се освобождава в циркулацията под въздействие на специфични стимули -  например, при раждане и кърмене. Изяснено е,  че ОТ и неговите  рецептори са с важно значение за еволюцията на бозайниците.

Докато секрецията от неврохипофизата е отговорна за периферната му функция, изразяваща се в „класическия” окситоцичен ефект, то тази от окситоцинергичните неврони, комунициращи с различни мозъчни структури, е различна и осъществява централните и поведенческите ефекти.    Експресия на ОТ ген и рецептора му също е намерена екстрахипоталамично в други клетки и тъкани: в репродуктивните органи у жени (матка, яйчници) и мъже (простата, тестиси), в плацентата, мозъчни структури (фронтални, окципитални, темпорални дялове),  гастроинтестиналния тракт, ендокринните жлези (надббърек, тиреоидея), миокарда  и  ендотелните клетки, тумори и др.

Окситоцинът като женски хормон

Първоначално ОТ беше възприеман единствено като   женски хормон,  а  и името му означава „бързо раждане”. По време на родовия процес  концентрацията на ОТ постепенно нараства и достига върхово ниво непосредствено преди раждане. Това се съпътства с повишен брой маточни рецептори и по-голяма чувствителност  към хормона, което стимулира контракциите и води до изтласкване на плода. Следователно  ОТ инициира и довършва раждането чрез дирижиран невро-ендокринен рефлекс.

Друга  добре известна функция на ОТ е свързана с отделяне на мляко при сучене и кърмене. Тогава се задейства рефлекторното му освобождаване чрез импулс генериран от мамилите  и предаван чрез спиналните нерви към хипоталамуса, а директният ефект на хормона върху миоепителните клетки  на гърдата  предизвиква контракцията им със секретиране на мляко. 

Роля в мъжката репродуктивна система

Физиологичната  патофизиологичнароля на ОТ при мъже  е недобре изяснена. Установено е, че ОТ и неговите рецептори се произвеждат локално в тестисите, епидидимуса и простатата. В последните ефектът е по-скоро паракринен като чрез  5α-редуктазата се активира конверсията на тестостерон  в биологично активен дихидротестостерон. Също е доказано участието му в еякулацонния процес. Тези функции на ОТ у мъже  са предпоставка за евентуална терапевтична употреба – при олигоспермия за стимулиране отделянето на спермална течност, за лечение на импотентност и индуциране на ерекцията. Има съобщения за ролята му при доброкачествената простатна хиперплазия и простатния карцином. Някои автори посочват, че ОТ може да се използва като биомаркер при  последния.

Плейотропни неврохормонални ефекти на окситоцина

От откриването мупреди повече от век,  ОТ се превърна в една от „най-атрактивните” молекули в поведенческата биология. Фактът, че  през последните години  авторитетно списание като Psychoneuroendocrinology e публикувало над 500 статии посветени на ОТ говори красноречиво за високия научен  интерес.

Влияние върху сексуалното поведение. При експериментални животни централното приложение на ОТ в гръбначно-мозъчната течност води до спонтанна ерекция и еякулация,  което се предотвратява от антагонистите му. Ефектите  се реализират чрез ОТ рецептори в кавернозното тяло на пениса и епидидимуса. След интраназално вдишване той действа като афродизиак у мъже и предизвиква сексуална възбуда и оргазъм, корелиращо с повишени  плазмени нива. Приложението на ОТ по време на коитус има терапевтичен ефект върху аноргазимията при мъже,  особено ако тя е психологически индуцирана. У жени повлиява либидото, засилва вагиналната секреция  и стимулира  допълнително оргазма, но не всички проучвания потвърждават това.

Роля в социалното функциониране и социалната памет. Многобройни експерименти разкриват, че ОТ играе роля в регулацията на социалното поведение и оказва положително въздействие върху емоционалната връзка между индивидите. Необходим  е за изграждане на  т.нар. социална памет, както и за психологическите особености на социалното общуване.  Проучвания при мъже разкриват, че той оптимизира способността за разпознаване и профилиране на индивидите – например, приятел и враг и в избора на  подходящо поведение,  независимо дали е дружелюбно или агресивно. Данни от клинични изследвания сочат,  че приложението на ОТ улеснява лицевото разпознаване.

 ОТ  екстравагантно е наричан „хормон на любовта и прегръдката“, за което има основания. Намерена е корелация между нивата му и степените на романтична привързаност, доверието към партньора и любовната връзка, а емоционалната чувствителност, индуцирана от ОТ,   може да помогне в общуването на двойките. Солидни експериментални доказателства сочат, че  ОТ играе критична роля в моногамията при мъжете, защото засилва способностите на мъжа да съпреживява и чувства емоции. Проучване използващо магнитен резонанс на мозъка разкри,  че интраназалната апликация  на ОТ се отразява положително на бащините чувства и привързаността  към собствените деца.

ОТ е  окачествяван и като „хормон на благополучието”, свързан с душевно спокойствие подобрени социални взаимовръзки, доверие, намален страх и човешко обвързване. Стимулацията с ОТ засилва проявите на  щедрост, алтруизъм и емпатия.

У  експерименти на животни ОТ се е изявил като мощен регулатор на хранителното поведение. Неговото централно аплициране или това на окситоцинови агонисти рязко инхибира  апетита. Като цяло той потиска приема на храна и действа като „хормон на ситостта“.  Интраназалното вдишване  на  ОТ води до намален  прием на калории и увеличава изгарянето на мазнините. При мъже и жени с наднормено тегло или затлъстяване това е довело до значима загуба на телесна маса. По този начин  ОТ предлага нова терапевтична възможност при  метаболитни нарушения.  Проучванията на метаболитните ефекти на ОТ са перспективно и  набиращо сила направление,  потвърждаващо  комплексната  плейотропна роля на този невропептид.

ОТ  причинява аналгезия при остра и хронична болка у човек. Той понижава прага й при опитни животни. Признат е като важен медиатор на ендогенната аналгезия и може да намали честотата на главоболието при хронична мигрена, а също облекчава болковия синдром при  злокачествени процеси. При пациенти с фибромиалгия се намират понижени  стойности  на ОТ, вероятно свързани с увеличен праг за болка, стрес и депресия.  Изобщо ниските нива на ОТ предопределят  намален толеранс към болка.  Има данни, че той потенцира ефектите на акупунктурната аналгезия.

Някои автори приемат, че мозъчната окситоцинергична система има отношение към развитието на музикални способности у индивидите, като се допуска че от еволюционна гледна точка това е допринесло  за въздействието на музиката върху социалното общуване. Способностите за учене и запаметяване също се стимулират от ОТ.

Интригуваща е хипотезата, че в еволюцията ОТ е развил полово детермирана  функционална роля за социалното познание у човек. Ключовият въпрос е как той диференцирано модулира невронната обработка на социалната информация при мъже и жени за да се осъществят  различни поведенчески реакции. Предполага се, че ОТ упражнява разнородни, но допълващи се роли за да осигури успешно размножаване като насърчава майките към просоциална среда за отглеждане на потомството, а бащите към предпазване от асоциални влияния.    

Предполагаемо участие в невропсихичните разстройства и терапевтично приложение

При състояния на тревожност употребата на ОТ има анксиолитичен ефект, потиска отделянето на стресови хормони и подобрява  реакцията към стрес и приспособяване. Острото и хронично анксиолитично действие на този невропептид са демонстрирани в редица експериментални изследвания. Така например, стимулите провокиращи тревожност активират окситоцинергичните неврони и генната експресия на ОТ, с което допринасят за периферното му освобождаване.

Патогенетичната роля на ОТ при депресивни състояния също е обект на проучвания. При тежка ендогенна депресия  са отчетени ниски плазмени нива, а интраназалното му приложение  е било с благоприятни последици - намаляване на тревожността, на депресивните изживявания и подобряване на  настроението и самочувствието. Намерени са  доказателства за дисфункция на окситоциновата система при синдромите на гранично разстройство на личността, което повдига въпроса за участието му в емоционалната дисрегулация и нарушенията в междуличностните взаимоотношения.

Има експерименти подкрепящи хипотезата, че аномалиите в мозъчната окситоцинергична система са отговорни за разстройствата от аутистичния спектър. Предполага се, че единични  нуклеотидни полиморфизми (дефекти) на окситоциновия ген в ядрата на хипоталамуса са свързани с невропсихиатричните разстройства при аутизъм. Известно е, че последният се характеризира с промени в социалната комуникация, както и с повтарящи се поведения,  растройващи  формирането на социални умения и взаимоотношения. Венозната инфузия на ОТ е оказала позитивно въздействие върху  асоциалното поведение и е стимулирала паметта при  възрастни с аутизъм. При терапевтичното приложение на ОТ у  аутисти са отчетени и други обещаващи  ефекти - намаляване на безпокойството и в известна степен подобряване на   нарушеното социалното общуване. Предполага се, че интраназалната апликация повишава ОТ в  централната нервна система по директен път от носа към мозъка, където той взаимодейства с рецепторите си за реализиране на поведенческите ефекти, включително разпознаване на емоции и контакт с очите. При  създаването на безопасни окситоцинови препарати  обаче трябва да се отчита уникалната еволюционна история на ОТ и сложните му интегративни и адаптивни  свойства.

Опитите за лечение с ОТ при шизофрения, едно от най-тежките и инвалидизиращи психиатрични разстройства, показват противоречиви резултати, но като цяло са в положителен  аспект. При шизофреници ОТ е действал като „психически енергизатор“ за жизнеността,  с редуциране на апатията и депресията.

През миналата година  японски изследователи публикуваха първото съобщение, което разкри,  че приложението на ОТ при  еспериментален модел на болестта на Алцхаймер  в ранните стадии на заболяването е регенерирало  увредените от β-амилоида  неврони. Надеждата е, че той може да намери приложение в терапията на когнитивните разстройства и дементните  прояви при това нелечимо социално заболяване.

У експериментални животни ОТ блокира мозъчното действие на приетия алкохол и намалява  склонността към консумацията му. Подобни данни са  добра база за изпробване на ОТ при индивиди с алкохолна зависимост и наркомания. Даже някои автори окачествяват самия ОТ като „ендогенен  наркотик”. ОТ може да  подпомогне  психотерапията. Идеята е, че засилва доверието и връзката пациент- терапевт и чрез това се   оптимизира ефективността на лечението.

Други експериментирани приложения на ОТ. Установено е, че при аденохипофизна недостатъчност (хипопитуитаризъм) регистрираният дефицит на ОТ вероятно допълнително  влошава качеството на живот при пациентите и  асилва  поведенческите отклонения, а това  предполага че и тук той би намерил място в лечебния процес.

Съобщава се, че ОТ е  с позитивен ефект при исхемичен мозъчен инсулт и съдова деменция.   Тъй като медиира действието на естрогените  в костите, той може да подпомогне лечението  на остеопороза у жени. Понеже ОТ въздейства върху клетъчната диференциация и притежава свойства на растежен фактор, контролиращ   пролиферацията  и митотичната активност,  ролята му се проучва и при злокачествени заболявания.

Критичен поглед

Въпреки че функцията на ОТ в модулацията на социалното поведение изглежда ясна, различията в изследователския дизайн  и протоколите за приложение му  – назално, венозно, сублингвално, еднократно или многократно, както и трудностите при измерване на плазмените нива обаче карат учените да са по-предпазливи при интерпретацията на резултатите от невробиологичните му ефекти. Мета-анализите на рандомизирани контролирани проучвания, посветени на потенциала на интраназалния ОТ върху когнитивните процеси и  социалното  общуване  у пациенти с нарушено развитие на нервната система, са разкрили недостатъци и ниска доказателственост на публикуваните данни. Някои автори отиват по-далеч като изтъкват, че „повечето от положителните констатации за влиянието на ОТ върху човешкото поведение вероятно са фалшиво положителни“. От друга страна индивидуалните особености са съществен фактор влияещ на дозировката  и спецификата на плейотропните ефекти. Потвърждение за това намираме в едно  изследване, което разкрива че при мъже с кокаинова зависимост терапията с ОТ е била с благоприятни ефекти, докато при жените  резултатите са били негативни. Това не означава, че учените ще се откажат от проучванията върху ОТ, но пресиленият ентусиазъм би трябвало да  отстъпи място на по-задълбочените и обосновани подходи. 

Таблица 1. Обобщение върху  ролята и приложението на окситоцина

Библиография

1. Algoe S,  Kurtz L, Grewen K. Oxytocin and Social Bonds: The Role of Oxytocin in Perceptions of  Romantic Partners' Bonding. Behavior Psychol Sci   28;2017:1763-1772.
2. Anderson-Hunt  M, Dennerstein L. Oxytocin and female sexuality. Gynecol Obstet Invest  40;1995:217-21.
3. Bhargava R, Daughters K, Rees A. Oxytocin therapy in hypopituitarism: Challenges and opportunities.  Clin Endocrinol (Oxf)  90;2019:257-264.
4. Boll S, Almeida de Minas A, Raftogianni A et al. Oxytocin and Pain Perception: From Animal Models to Human Research. Neuroscience  387;2018:149-161.
5. Carrasco J, Buenache E, MacDowell K et al. Decreased oxytocin plasma levels and oxytocin receptor expression in borderline personality disorder. Acta Psychiatr Scand 142; 2020:319-325.
6. Carter C, Kenkel W, MacLean E et al. Is Oxytocin “Nature’s Medicine”? Pharmacol Rev 72; 2020:829-861.
7. Engel S, Laufer S,  Knaevelsrud C et al. The endogenous oxytocin system in depressive disorders: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 101;2019:138-149.
8. Ettinger U, Hurlemann  R, Chan R . Oxytocin and Schizophrenia Spectrum Disorders. Curr Top Behav Neurosci  35;2018:515-527.
9. Gao S, Becker B, Luo L et al. Oxytocin, the peptide that bonds the sexes also divides them. Proc Natl Acad Sci U S A 113;2016: 7650–7654.
10. Keech В , Crowe S , Hocking D. Intranasal oxytocin, social cognition and neurodevelopmental  disorders: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 87;2018:9-19.
11. Lawson E. The effects of oxytocin on eating behaviour and metabolism in humans. Nat Rev Endocrinol. 13;2017: 700–709.
12. Lee M , Weerts  E. Oxytocin for the treatment of drug and alcohol use disorders . Behav Pharmacol  27;2016:640-648.
13. McCormack S, Blevins J, Lawson E. Metabolic Effects of Oxytocin . Endocrine Rev 41; 2020: 121–145
14. Quintana D, Lischke A, Grace S et al. Advances in the field of intranasal oxytocin research: lessons learned and future directions for clinical research. Mol Psychiatry 2020 (https://www.nature.com/articles/s41380-020-00864-7).
15. Thackare H,  Nicholson Н , Whittington  K.  Oxytocin—its role in male reproduction and new potential therapeutic uses. Human Reprod Update 12; 2006:437–448.
16. Yamasue H, Domes G . Oxytocin and Autism Spectrum Disorders. Curr Top Behav Neurosci 35;2018:449-465.