Проф. Георги Момеков, дфн

Ръководител на Катедрата по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет при Медицински университет-София

Molnupiravir (MK-4482; EIDD-2801) е перорално антивирусно средство, създадено от университетската иновационна компания с нестопанска цел DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory University), която отдесетилетия разработва антивирусни нуклеозидни производни. Към началото на пандемията това съединение е било разглеждано като потенциално противогрипно следство, но в последствие, във връзка с установените инхибиращи ефекти върху SARS-CoV-2 и необходимостта от акцелериране на клиничната оценка, проучванията са поети от MSD, в партньорство с Ridgeback Biotherapeutics. Подаването на клиничните данни на лекарството за получаване на разрешение за извънредна употреба на 11.10.2021 г. е крайъгълен камък в борбата с пандемията, тъй като, ако бъде одобрено, това ще е първото етиологично средство за ранно лечение на пациентите у дома.

Молнупиравир е предлекарство – изобутилов естер на β-D-N4-хидроксицитидина (NHC; EIDD-1931), нуклеозиден аналог, който е изследван като потенциално противовирусно лекарство от десетилетия. Подобно на много нуклеозидни аналози този антиметаболит вътреклетъчно се подлага на фосфорилиране до трифосфат, който на свой ред се разпознава от вирусната РНК-зависима РНК полимераза – ензим с ключово значение за репликацията на всеки РНК вирус. Ензимът инкорпорира в РНК-генома активния метаболит NHC-трифосфат, вместо нормалните нуклеотиди и така се натрупват толкова много грешки, че вирусите губят способността си за репликация (т. нар. „error catastrophe“). Независимо от това, че са установени генотоксични ефекти при Salmonella typhimurium (тест на Ames), молнупиравир не показва мутагенни ефекти при клетките на бозайниците.

Молнупиравир е охарактеризиран като широкоспектърно противовирусно средство и при това се характеризира с ниска способност да селектира резистентни варианти на чувствителните към него вируси. През декември миналата година проведените предклинични проучвания върху животни показаха, че молнупиравирът има протективен ефект по отношение на експериментална коронавирусна инфекция.

Данните от проведеното проучване от фаза I показаха благоприятен профил на безопасност без лимитиращи странични ефекти, а същевременно бе установено, че лекарството има линейна, т.е. дозо-зависима фармакокинетика. Важно е да се отбележи, че при многократно дозиране получените плазмени нива на лекарството достигат описаните при in vitro студиите концентрации, инхибиращи репликацията на SARS-CoV-2.Молнупиравир е изобутилов естер на NHC, който бързо хидролизира в плазмата и на практика се открива втелесните течност в 99,8% под формата на активен метаболит. Интересно е, че само следи от молнупиравир или NHC се появяват в урината, което вероятно е резултат на биотрансформация до цитидин и/или уридин, които са нетоксични ендогенни метаболити.

Молнупиравир показва директен противовирусен ефект по отношение на SARS-CoV-2 с редукция на вирусния товар, по данни от ранните фази на клиничните проучвания.

Наскоро бяха оповестени окуражителни данни от клиничната оценка на лекарството при нехоспитализирани пациенти. Проучването от трета фаза MOVe-OUT(NCT04575597) е проведено при неваксинирани рискови пациенти, които наскоро са били диагностицирани със SARS-CoV-2 инфекция, като първичната крайна точка е риск от хоспитализация/смърт. Тези пациенти са имали поне един известен рисков фактор за тежко протичане на заболяването (затлъстяване, възраст ≥ 60, диабет или сърдечно заболяване). При провеждане на междинния анализ на данните от проучването е установено, че в контролната група на стандартно лечение/плацебо 14,1% от пациентите (53/377) са хоспитализирани или починали от болестта на 29 ден след рандомизацията. Същевременно в терапевтичното рамо (молнупиравир през устата в продължение на пет дни) едва 7,3% от пациентите са хоспитализирани (29/385).

Важно е да се отбележи, че докато в контролното рамо са установени 8 смъртни случая, в групата, лекувана с молнупиравир няма нито един починал пациент. Тези обещаващи данни за 50% редукция на риска от хоспитализация/смърт, получени от междинния анализ на резултатите към 5 август, дават основание на независимиямониториращ студията комитет да препоръча преустановяване на проучването. Не са установениобезпокоителни сигнали по отношение на лекарствената безопасност, като на практика са установени повече нежелани събития в контролната група. Освен това наличните към момента данни показват ефективност при различните варианти на SARS-CoV-2, включително глобално доминиращия делта вариант.

На основата на резултатите от проучването в Американската агенция по храни и лекарства бе подадено регистрационно досие за стартиране на процедура за извънредно разрешение за употреба на молнупиравир, като първото директно действащо противовирусно лекарство за ранно перорално лечение на амбулаторни пациенти със SARS-CoV-2 инфекция. Понастоящем се провежда и проучване за екстрена, постекспозиционна профилактика с молнупиравир (MOVE-AHEAD), резултатите от което се очакват към първата или втората четвърт на 2022 г.

Библиография:

1. Lowe, D. In the pipeline - Molnupiravir: Thor'sHammer Delivers. Science (2021). https://www.science.org/content/blog-post/molnupiravir-thor-s-hammer-delivers
2. Lowe, D. In the pipeline - Molnupiravir: Last of the Small-Molecule Coronavirus Hopes? Science (2021).https://www.science.org/content/blog-post/molnupiravir-last-small-molecule-coronavirus-hopes
3. Painter, G.R., Bowen, R.A, Bluemling, G.R. et al. The prophylactic and therapeutic activity of a broadlyactive ribonucleoside analog in a murine model of intranasal venezuelan equine encephalitis virusinfection. Antivir Res 171, 104597, (2019). https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104597.
4. Cox, R.M., Wolf, J.D. & Plemper, R.K. Therapeutically administered ribonucleosideanalogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol 6, 11–18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2
5. Rosenke, K., Hansen, F., Schwarz, B. et al. Orallydelivered MK-4482 inhibits SARS-CoV-2 replicationin the Syrian hamster model. Nat Commun 12, 2295 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22580-8
6. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
7. Merck and Ridgeback Announce Submission of Emergency Use Authorization Application to the U.S. FDA for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c/
8. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=molnupiravir&draw=2&rank=2