Публикация

Безвкусен диабет – особености в диагностичния и терапевтичния подход

Безвкусен  диабет – особености в диагностичния  и терапевтичния подход

     Резюме. Полиурично-полидипсичните синдроми, към които принадлежи безвкусния диабет (БД),  са с различна етиопатогенеза и диагностични подходи.  Интерпретацията на  тестовете за неврохипофизна функция и  водна обмяна не винаги е лесна задача. Включването на копептина - сурогатен пептид на вазопресина, допринесе за усъвършенстване  на диагностичния  алгоритъм.   Целта на терапевтичната стратегия е компенсиране на вазопресиновия дефицит при централен БД,  преодоляване на хормоналната  резистентност  при  нефрогенния  и отстраняване на водната интоксикация и  хипонатремия  при  първичната  полидипсия.   Адипсичните варианти на  БД   са рискови за  хипернатремия,  а   неконтролираното лечението с дезмопресин  крие опасност от  хипонатремичен  синдром.

     Характеристика и етиологични  форми

     Другият диабет – безвкусният диабет (БД),  e рядко ендокринно заболяване с популационна честота 1 на 25 000 души.   Клинично се изявява с първична полиурия  >50 мл/кг тегло/24ч,  хипотонична урина с осмолалитет (Уосм) <300 mOsm/L и   жажда с ексцесивен  прием  на вода до 20 л/24ч.  Оставен без лечение води до дехидратация, хиповолемия, електролитни нарушения и влошено качество на живот. Етиологията  е  

хетерогенна  и включва разнородни причини (таблица 1): (а) неврохипофизен дефицит на аргинин-вазопресин (АВП), известен като антидиуретичен хормон (АДХ)  – централен  

БД;  (б)  рецепторни дефекти, отслабващи  действието на АВП  в  бъбрека  - нефрогенен 

БД;  (в) супресия на АВП от увеличен прием на течности вследствие нарушено възприятие за жажда – първична полидипсия и  (г) увеличено плацентарно  

разграждане на  АВП  при бременност - гестационен БД.   Идентифицирането на етиологията на БД не винаги  е лесно, но то е ключово за правилния терапевтичен подход.  Като пример ще посочим  погрешно диагностициране на първичната полидипсия като централен БД, с което неиндицираното приложение на  дезмопресин причинява  опасна хипонатремия.

     АВП е главният хормонален  регулатор  на осмотичната хомеостаза и водното съдържание в организма.  Синтезира се в специфични ядра на хипоталамуса от кодиращ  вазопресин-неврофизин II  ген  и се транспортира и съхранява в задната хипофиза, откъдето се освобождава в циркулацията от хиперосмотични и хиповолемични (барорецепторни) стимули.  В   дисталния нефрон  на бъбрека активира вазопресиновия рецептор тип V2R и чрез специфичен аквапорин AQP2  увеличава  пермеабилитета  им,  с  което   способства за концентриране на урината и запазване на водата.  Максималната  диуреза  съответства на плазмено ниво на АВП <0.5 pmol/L; максимална  концентрация на урината настъпва при стойности   3-4 pmol/L.     Осмотичният праг за освобождаване на АВП е приблизително 284 mOsmol/L плазмен осмолалитет (Посм), сходен с  този за отключване на жажда  (281 mOsmol/L). 

     Централен  (неврогенен, хипоталамичен)  БД

     Той е най-честата форма с еднакво  разпространение при двата пола и във всяка възраст.  На фиг. 1  са показани  патофизиологичните  нарушения  на вазопресиновата ос,  предизвикващи  централен БД.  Обичайно полиуричната симптоматика се проявява след  разрушаване или дисфункция  на 80–90% от вазопресинергичните неврони в хипоталамуса. В проксималния хипоталамо-неврохипофизен  регион невроналното увреждане  е по-изразено  в  сравнение с дисталното,  но последното е по-често при  

посттравматичните и следоперативни засягания  - в 60%.  Придобитите случаи са  по-разпространени от вродените, а  в 25%  са идиопатични.  Предполага се,  че при последните  превалира  автоимунната  генеза  вследствие на клетъчни  АВП антитела, още повече че понякога се комбинира с други автоимунни заболявания -  тиреоидит на Hashimoto и пернициозна анемия.

      Статистиката  сочи,  че   40%  от пациентите  с  тежка ЧМТ,  особено  децата, развиват  БД,   а  наличието му  предопределя  по-висок летален риск,  особено ако изявата му е в първите дни след  травмата. Съобщаваната честота на постоперативния  БД  след хирургични интервенции на хипофизата варира в  широк диапазон (1–67%), като при минимално инвазивните ендоскопски транссфеноидални  операции  тя е е по-ниска; транзиторните форми  са в 14%, а  персистиращите 3%.  Преходният БД  е с типично остро начало  и  отзвучава до седмица. Проследяването трябва да е активно, тъй като протичането е динамично и обикновено преминава през  три фази – първоначално е с бърза изява,  последвана от антидиуреза и хипонатремия  и  накрая  полиуричната симптоматика  се възвръща,  а  БД  остава персистиращ.   Поради факта,  че вазопресиновият дефицит  най-често е обратим  се препоръчва  лечението с дезмопресин  да не започва веднага,  а да се изчака и се назначи ако полиурията  има продължителност  >48 часа и  хипернатремията  и водната загуба са значителни. Приемът на  хипотонични течности  също е част от терапията.  Задължителен е  постоянният мониторинг на серумния натрий, осмолалитета и часовата диуреза.

     По литературни данни  нефункциониращите хипофизни аденоми и краниофарингеомите по-често  се съпътстват с  БД,   в сравнение с  други видове тумори.  Съобщава се,  че изобщо  вътречерепните тумори  причиняват   БД  в  23%. Съдовите увреждания на мозъка също са етиологичен фактор.   Инфекции като енцефалит,  криптококов, туберкулозен менингит и невросаркоидоза също допринасят за придобитите случаи на това заболяване. При панхипопитуитаризъм – хипофункция на аденохипофизата,   полиуричната симптоматика първоначално е „замаскирана” от хормоналния дефицит, но  излиза наяве  след субституиране на кортизоловия  дефицит.

При  вродените  видове,  които са твърде редки,  са идентифицирани над  60 мутации в гена на  вазопресин и неврофизин II,  предимно в този  на последния.

     Синдромът на Wolfram (DIDMOAD), проявяващ  се още в неонаталния период,  е автозомно-рецесивно невродегенеративно разстройство и  протича с централен  БД, захарен диабет тип 1, оптична атрофия  и глухота.  Причината са мутации  в екзон 8 на гена wolframin (WFS1).

     Хиподипсичният  БД  се наблюдава рядко и  съчетава вазопресинов дефицит и намалено  усещане за жажда  (хипо-или адипсия), което води до недостатъчна компенсация на водната загуба  и крие опасност от  хипернатремия ( > 150 mmol/L). Причините са свързани с нарушения  в осморегулаторния механизъм,  контролиращ усещането за жажда  и осморегулация  на АВП, тъй като двата центъра – за жажда и осморегулация,  са разположени  в близко съседство в хипоталамуса.  Адипсичните синдроми може да  възникнат  след неврохирургични интервенции,  особено при  тези за аневризми на предната комуникативна артерия.  Понеже  осморецепторите се кръвоснабдяват  от малките  й  клонове  обикновено адипсията е необратима. Хиподипсичен статус е описан и  при първични мозъчни тумори - краниофарингеом, пинеалом и менингеом или вторични процеси – метастатични, грануломатозни, съдови и травматични.

     Нефрогенен БД

     Основният патофизиологичен механизъм  е  намалената чувствителност на бъбрека към действието на АВП.  Преобладават  генетичните  X-свързани форми  - в  90% от случаите,  а  причината са  мутации със загуба на функция на  V2R гена  - в 75%.  Макар и рядко  има генни дефекти на аквапорин AQP2.  У деца доминира наследственият бъбречен БД,  докато възрастните развиват най-вече  придобит. Експресията на V2R е изключително  в дисталния нефрон,  където АВП  реагира с рецептора и осъществява обратната реабсорбция на вода с концентриране на урината. В сравнение с централния  БД  полиурията при вазопресинова резистентност е по-слабо изразена <10л/24ч. Медикаментозният  нефрогенен БД  е по-чест  при  лечение с  литий, фоскарнет и клозапин.  Литият, който  е широко използвано терапевтично средство при биполярни разстройства,  причинява бъбречно увреждане  и  намалява  концентрационната способност на бъбрека,  най-вероятно чрез дисфункция на аквапорините.

     Първична полидипсия

      Известна е още като  дипсогенен БД  и се дължи на продължителен ексцесивен прием на течности, с което се стига до водна интоксикация.   Дефектният  механизъм за жажда  с  хипердипсия  и  компулсивно (натрапчиво) пиене на вода  често  е част от симптоматиката  при  психиатрични разстройства. Поради това се използва и терминът психогенна хипердипсия или полидипсия.  Последната може да възникне и като адапторен механизъм  при лечение с  антихолинергични медикаменти,  причиняващи сухота в устата. По подобен начин невролептикът фенотиазин също индуцира хипердипсично състояние. Описани са случаи на дипсогенни форми  при хронични менингити, грануломатозни заболявания, множествена  склероза или друга  мозъчна патология.  За разлика от централния БД, който е  класически хиперосмоларен синдром и полиурията е първична -  последица от дефицита  на АВП,  а полидипсията вторична,  при дипсогенния БД  е обратното.  При последния прекомерната компулсивна консумация на вода намалява серумния осмолалалитет и вторично потиска неврохипофизната секрецията на  хормона.  Диференциалната диагноза между  двете състояния  не винаги е лесна,  защото  клиничният  профил  на  първична полидипсия твърде  наподобява този при  централен БД,  въпреки  изправните функции на неврохипофизата и бъбреците. Ако диагнозата е погрешна и  се касае за персистиращ дипсогенен  БД,  лечението  с дезмопресин  е рисково за развитие на хипонатремия и водна интоксикация.

     Гестационен БД

     Гестационният БД също е твърде рядък -  1 на 30 000 бременности. Дължи се на повишено  действие  на ензима  вазопресиназа (цистеин аминопептидаза),  инактивираща АВП.  По време на бременост, особено при многоплодна, нивата на този ензим продуциран от плацентата се повишават значително (до 300 пъти), но въпреки това концентрацията на АВП  остава  почти  нормална.  Освен това при бременни осмотичният праг за освобождаване на АВП е  понижен.   Гестационният  БД  се изявява  главно  през третия триместър,  след което  отзвучава спонтанно  до един месец след раждането.  Някои автори считат,  че честотата му е по-висока и диагностиката му е инсуфициентна,  поради факта,  че  има „припокриване” с физиологичната полиурия при бременност, която не се счита за  усложнение.

     Синдром на несъответна  антидиуреза  ( SIADH)

    При разглеждане на вазопресин-дефицитните заболявания  ще отделим внимание и на обратното състояние – хипоосмоларните синдроми,  вследствие повишена активност АВП.  От етиологично значение са неопластичните заболявания, белодробна патология, неврологични нарушения  или неблагоприятни действия на медикаменти (опиати, сулфонилурейни препарати, диуретици, допаминови антагонисти, трициклични антидепресанти, антиконвулсанти,  психостимуланти (3,4-MDMA "Ecstasy") и др. Екстремното физическо натоварване също причинява неосмотично освобождаване на АВП, редуцира бъбречния кръвоток, а последиците са  антидиуреза и хипонатремия.  Патофизиологичният механизим  е свързан   с централно стимулиране на вазопресиновата секреция  и развитие на хипонатремичен синдром, който е животозастрашаващо състояние. Описани са активиращи мутации на рецептора V2R, усилващи хормоналния  ефект,  с нефрогенен синдром  на несъответна антидиуреза.  Типичната констелация при  SIADH  включва  нисък  Посм (<275 mOsm/L),  хипонатремия (<130  mmol/L),  нормоволемия и  релативно по-високо ниво на  АВП,  несъответстващо на редуцирания  Посм.  В диференциално-диагностично отношение се има предвид  и надбъбречната недостатъчност.  Липсва хипотония, хиповолемия и отоци.  За диагностицирането му се прилага тест с водно обременяване  (20мл/кг).  Пациентите със SIADH отделят  30-40% от това количество, докато здравите за  4  часовия  период  на  изследването  екскретират  80%.  Тук измерването на копептина  няма  диагностична стойност.   За лечение на SIADH  високоефективни са медикаментите от групата на ваптаните – непептидни  компетитивни V2R антагонисти  (Tolvaptan),  чиито механизъм е да отслабват действието на АВП, да  увеличават  водната екскреция,  но  без да причиняват   електролитна загуба.

     Диагноза  и  диференциална диагноза на БД

     Диагностичният  подход е  насочен към изследване на вазопресиновата ос - потвърждаване или отхвърляне дефицита на АВП и уточняване етиологичната форма на БД.   В диференциално-диагностично отношение се обсъждат  други полиурични синдроми - при захарен диабет, първичен алдостеронизъм, първичен хиперпаратиреоидизъм,  бъбречна недостатъчност и  др.

     Директните тестове - измерване плазмените концентрациите на АВП и сурогатния пептид копептин, все още имат ограничено диагностично значение.  АВП е малка и нестабилна  молекула с кратък  плазмен  полуживот,  което прави   анализът му технически усложнен, скъп  и  трудно приложим в клиничната практика. Радиоимунологичните  методи обаче са много чувствителни и  специфични и  позволяват определяне на концентрации  съответстващи на максимална диуреза и антидиуреза. Оптимистично се гледа на измерването на копептин – молекулен фрагмент от вазопресиновия  прекурсор,   който  се продуцира в еквимоларни количества с  вазопресина и отразява нивото му  в циркулацията (фиг.2),  по аналогия със С-пептида и инсулина.  Освен това  главните стимули за копептина са сходни с тези за АВП. Определянето  с  имунохемилуминисцентен метод  е  улеснено поради по-голямото молекулно тегло и  по-високата му  кръвна концентрация.  Прагови  нива  < 2.6 pmol/l корелират с АВП дефицит,  а  стойности   > 20 pmol/l   има  при нефрогенния  БД.  Със съотношението  копептин/ натрий се получава оптимална информация,  особено ценно за диагностициране на  субклиничния  БД.  Съвременните експертни указания вече препоръчват  включване на копептина  като биомаркер  в  рутинната  диагностика на БД.  

    В клиничната практика се използват предимно индиректни  функционални  тестове оценяващи  неврохипофизните резерви за АВП:  осмотична стимулация чрез контролирано  лишаване от вода (тест с жадуване) и инфузия на 2.5%  хипертоничен разтвор на натриев хлорид.  По-физиологичен е първият тест,  считан за  „златен стандарт“,  докато солевото натоварване се компрометира от  невро-вегетативни прояви,  което опорочава теста.  При  централния  БД  след жадуване  Уосм остава нисък <300 mOsm/L,  Посм се повишава  >290 mOsm/L,  а приложението на дезмопресин (1µg мускулно)  води до антидиуреза и концентриране на урината с Уосм  >750 mOsm/L.   При бъбречния БД  дехидратационният тест почти  не  повлиява  Уосм; екзогенният вазопресин  е без  ефект върху диурезата и  Уосм не се променя поради вазопресиновата резистентност.  Лишаването от течности при дипсогенния  БД предизвиква концентриране на урината,  без сигнификантна промяна на Посм.   На практика обаче  резултатите от дехидратационния  тест не  винаги показват типичните констелации и интерпретацията е затруднена, особено при парциалните и преходните  нарушения във вазопресиновата  ос.  Също така, при продължителна и нелекувана полиурия,  независимо от етиологията,   може да настъпи  „отмиване” на интрареналния медуларен концентрационен градиент и това да стане  причина  за вторична вазопресинова нечувствителност.    Тогава  измерването на  плазмения копептин  след жадуване  е от полза за по-точното  отдиференциране на  етиологичните форми на БД.   При централния   нивото му остава ниско, при  нефрогенния  е относително по-високо  спрямо осмолалитета, докато при дипсогенния  БД,  взаимовръзката копептин/осмолалитет  е интактна.  

     Когато резултатите от  пробата с жадуване са несигурни се  препоръча терапевтичен опит с дезмопресин -  Minirin  1-2 дози (10-20μg) интраназално (или перорално)  в продължение на  две седмици  със задължително  проследяване на серумния натрий.  При вазопресинов дефицит се подобрява  полиурично-полидипсичния синдром и  натрия се нормализира,   при нефрогенния БД приложението на хормона е неефективно, а при  първичната полидипсия дилуционната хипонатремия се задълбочава.   Съвременните подходи, особено в  оборудваните ендокринологични центрове,  включват  определяне на уринните  аквапорин и АВП или серумен копептин  след хипертонична стимулация,   която при централен БД  не променя нивата им.   Тъй като диагностицирането на постоперативния БД  е проблемно,  някои автори препоръчват практически подход:   количество на урината >300 мл/час,  траещо  >3 часа; Уосм <300 mOsm/L или  специфично тегло на урината <1,005;  Посм >300 mOsm/L или серумен натрий  >145 mmol /L. 

     В диагностиката на  БД  се разчита и на съвременните образни методи, които също ориентират за етиологията на БД – хипофизни тумори, системни заболявания и съдови процеси.  С магнитно резонансното изследване, задължително с инжектиране на гадолиний,  може да се  регистрира засилен интензитет в хипофизното стъбло,  което насочва  към инфилтративен  процес и автоимунна генеза. При идиопатичните форми на БД  са наблюдавани  отклонения  в   кръвоснабдяването на неврохипофизата. Добрата хидратация  е предпоставка за по-ярък сигнал излъчван от задната хипофиза.

     При  фамилния автозомно-доминантен хипоталамичен БД се препоръчва генетично тестиране със секвениране на вазопресиновия ген.  При генетичните форми на нефрогенен БД  се  изследват мутациите на V2R  рецептора.

     Лечение на БД
     Терапевтичните подходи са твърде различни за  хипоталамичния, нефрогенния БД и първичната полидипсия, но целта е еднаква -  нормализиране  на водния дефицит и подобряване качеството на живот.  При вазопресин-дефицитните  форми  естественият хормон  е непригоден за терапевтични цели поради краткия си  плазмен полуживот.  Много по-подходящ е синтетичният аналог на вазопресина – дезмопресин,  който притежава голяма биологична способност за взаимодействие с рецептора V2R. Дезмопресин ацетат (1-дезамино-8Д-аргинин-вазопресин - dDAVP)  е наличен  за перорално  (Minirin таблетки - 100 μg и  200 μg ),  назално  (Minirin spray - 10 μg/доза)  и  парeнтерално приложение (Minirin ампули - 4 μg/ml). Тъй като парентералните форми имат 100 пъти по-голяма бионаличност от пероралните,  стандартната  дозировка  е 100-400 μg  перорално или  1-4 μg  субкутанно. Назалните препарати  имат бързо начално действие,  но ефективността им намалява  ако  носната лигавица е възпалена. Най-удобният  вариант за пациентите остава  пероралното приложение. Терапевтичният  подход при акутните форми на централен БД има специфични особености и беше разгледан по-горе.  При хроничния централен БД дезмопресинът осъществява  много добър контрол на жаждата и полиурията и ако няма съпътстваща аденохипофизна  недостатъчност  допринася за нормално качество на живот. Дозировката е в зависимост от степента на хормонален дефицит – при леките и субклинични  варианти са достатъчни 100-200 μg вечер перорално за да има благоприятен  контрол и върху  ноктурията. Титриране  на дозата се извършва докато не се постигне оптимизиране на полиуричния синдром. При тежките форми дезмопресинът може да се приема по 200 μg  2-3 пъти дневно (400 -600 μg максимално). Периодичното мониториране  на серумния натрий е строго препоръчително, понеже хипонатремията е сравнително често усложнение по време на лечебния курс. Причината е,  че докато при физиологични условия приемът на вода потиска ендогенния АВП,  чрез което се  възпрепятства задръжката на излишна вода и се поддържа еунатремия,  този механизъм е слабо валиден при заместителното лечение с дезмопресин, а  това  покачва  риска от  възникване на  дилуционна хипонатремия. Някои  ретроспективни проучвания  разкриват,  че 27 % от лекуваните с дезмопресин  имат лека хипонатремия (131-134 mmol/L),  а  в  15%  тя е по-значима  (≤ 130 mmol/L),  особено при високи дозировки на хормона.  Неразпознатата хронична хипонатремия е опасно състояние,   водещо до нестабилна походка, падания, фрактури и повишена смъртност. При индивиди склонни към  хипонатремия  се препоръчва  периодична ревизия на лечението  и  намаляване на дозировката.  Установено е,  че пропускането  й един  път седмично е  ефективен способ за екскретиране на излишната вода и оптимизиране на натремията.  Докато при здрави  алкохолът  потиска  секрецията на АВП  и води до компенсаторна аквареза,  при индивидите,  приемащи  дезмопресин този механизъм  е  неефективен   и  при тях  консумацията на алкохолни напитки  увеличава  риска от  възникване на дилуционна хипонатремия.  

     Лечението на нефрогенния БД,  вследствие на  вазопресинова резистентност,  е трудно и  на този етап няма специфично средство.  На първо място се осигурява  постоянен достъп до вода,  защото водната загуба причинява бърза  дехидратация и електролитен  дисбаланс. Ниското съдържание на сол и протеини в диетата също имат благоприятен ефект върху полиурията.  В медикамнтозната терапия  намират приложение нестероидни противовъзпалителни средства (индометацин, ибупрофен, напроксен) и диуретици -тиазидни (хидрохлоротиазид) и антикалийуретични (амилорид), които имат парадоксално антидиуретично действие при бъбречния БД.  Хидрохлортиазидът  (2-4 mg/kg)  се очертава като  най-релевантното решение,  защото засилва натриурията за сметка на водата.  Амилоридът (0.3mg/kg)  също има подобен ефект и e ефективен  при  хипокалемия. Комбинацията  тиазид+амилорид е най-често използваната схема.  Индометацинът (2 mg/kg )  улеснява  водната реабсорбция в проксималните тубули,  но има значителни странични ефекти.  Високи  дози дезмопресин,  комбиран с  индометацин,  са били  ефективни при експериментални животни с V2R мутации.

      Заключение. Нарушенията във водната хомеостаза  са  две основни групи – хиперосмоларни,  с воден дефицит –  класически  пример е  безвкусният диабет и хипоосмоларни, с излишък на телесна вода спрямо разтворените електролити - типичен пример е синдромът на неадекватна секреция на АДХ  (SIADH). Диагностиката на полиурично-полидипсичните синдроми е нелека задача,  а интерпретацията на функционалните тестове крие значителни предизвикателства.  Проспективните многоцентрови проучвания разкриха, че вкючването на копетина в  диагностичния алгоритъм  на заболяванията  на  водната обмяна  допринася за прецизиране  на диагностиката им.  Докато през  последните години лечението на централния  и нефрогенния БД  не е претърпяло съществени промени, такива се   отбелязват  в  по-ефективното му мониториране  и минимизирането  на  усложненията, свързани с него.  При адипсичния  БД   е необходимо  да се отчита  риска от хипернатремия,   докато терапията  с дезмопресин  при централен  БД  изисква  повишено внимание поради опасност  от хипонатремичен синдром.

Библиография   

1.      Кирилов Г. Лабораторна диагностика на заболяванията на неврохипофизата и нарушенията във водната обмяна. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания.  Парадигма (изд)  2012:83-100.

2.      Aleksandrov N , Audibert  F,  Bedard M et al.  Gestational diabetes insipidus: a review of an underdiagnosed condition.  J Obstet Gynaecol Can  32; 2010:225-31.

3.      Cuesta M ,  Thompson C . The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD).  Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 30;2016:175-87.

4.      Eisenberg Y,  Frohman L. Adipsic diabetes insipidus: a review. Endocr Pract  22;2016:76-83.

5.      Fenske W ,  Refardt J ,  Chifu I  et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. N Engl J Med  379;2018:428-439.

6.      Gubbi S,  Hannah-Shmouni F,  Koch C et al. Diagnostic Testing for Diabetes Insipidus. www.endotext.org 2019;   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537591/.

7.      Kavanagh C,  Uy N.   Nephrogenic Diabetes Insipidus.  Pediatr Clin North Am  66;2019:227-234.

8.       Nigro N ,  Grossmann M ,  Chiang C , et al.  Polyuria-polydipsia syndrome: a diagnostic challenge.  Intern Med J 48;2018:244-253.

9.      Refardt J ,  Winzeler B ,  Christ-Crain M.  Diabetes Insipidus: An Update.  Endocrinol Metab Clin North Am  49;2020:517-531. 

10.   Robertson  G.  Diabetes insipidus: Differential diagnosis and management.  Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 30;2016:205-18.

11.  Schernthaner-Reiter M,   Stratakis K ,   Luger A.  Genetics of Diabetes Insipidus. Endocrinol Metab Clin North Am  46;2017:305-334.

12.  Sorba E  ,  Staartjes V ,  Voglis S   et al.  Diabetes insipidus and syndrome of inappropriate antidiuresis (SIADH) after pituitary surgery: incidence and risk factors.   Neurosurg  Rev 44;2021:1503-1511.

13.   de Vries F,  Lobatto D ,  Verstegen M  et al. Postoperative diabetes insipidus: how to define and grade this complication?  Pituitary  24;2021:284-291.

 

 

Прикачени файлове

Таблица 1.docx
Фиг.1.docx
Фиг.2.docx
текст фигури.docx

Коментари