Разстройствата на циркадния ритъм и съня се асоциират с неблагоприятни промени в глюкозната хомеостаза и повишават риска от затлъстяване, метаболитен синдром, предиабет и диабет. Циркадните нарушения и светлинната експозиция по време на сън влошават глюкозния толеранс, предизвикват инсулинова резистентност и индуцират β-клетъчна дисфункция посредством невроендокринен механизъм с активиране на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос и симпатиковата нервна система.

Дисфункцията на циркадния ритъм играе съществена роля в етиологията на диабета и  не трябва да се подценява. Алтернативният циркадно базиран подход има потенциал и  място в по-ефективната профилактика и лечение на диабета.  

Диабет тип 2 (Дт2) е най-разпространената форма на диабет ( 90% ), понастоящем засягащ  >537 млн. от световното население, особено в страните с ниски и средни доходи,  като се прогнозира удвояването през следващите 30 години. 541 млн. възрастни имат нарушен глюкозен толеранс (предиабет),  което ги излага на висок риск от Дт2. Последният се нарежда сред големите предизвикателства пред глобалното човешко здраве през настоящия век. Етиопатогенезата му е мултифакторна, пряко свързана с инсулинова резистентност в черния дроб, мускулите и мастната тъкан и включване на β-клетъчна дисфункция на по-късен етап. Инсулиновата резистентност – най-значимият патогенетичен белег на Дт2,  се дефинира като намалена способност на инсулина да активира клетъчната инсулинова сигнална каскада и стимулира инсулин-медиираните клетъчни процеси. За пандемичното разпространение на Дт2 безспорен фактор е съвременният стил на живот, изразяващ се в обездвижване, нерационално хранене, замърсяване на околната среда с ендокринни дисруптори, стрес и др. Диабетът се разглежда като комплексно и хетерогенно метаболитно заболяване, чиято патогенеза е свързана с разнородни екзогенни и генетични предразположения. Последните очевидно играят спомагателна роля, докато епигенетичните и тези от околната среда  изглежда са от първостепенно значение за прогресиращото му разпространение. 

Циркадна система и циркаден ритъм. Индустриализацията и електрификацията допринесоха за прекарване на по-голяма част от времето на закрито и по-малко на слънчева светлина. Социалните предизвикателства промениха навиците за сън като  през последните десетилетия при 30% от възрастните и подрастващите продължителността  на съня  се е съкратила от 8  на 6-6,5 часа, причиняващо хронично недоспиване  и  разстройство на ендогенния  24-часов биологичен ритъм (циркаден ритъм). Циркадната система е организирана като комплицирана многостепенна  йерархична  осцилаторна мрежа, чиято функция е насочена към координация на циркадното време в организма. Главният циркаден часовник (пейсмейкър) е локализиран  в супрахиазмалното  ядро  (СХЯ) на хипоталамуса  и е съставен от молекулярни  осцилатори (циркадни часовници)  работещи  в специализирани неврони. Контролът  се осъществява от прецизна транскрипционно-транслационна обратна връзка чрез набор „часовникови” гени (CLOCK и BMAL1), регулиращи клетъчния метаболизъм.

Разстройствата на съня и циракадния ритъм - потенциални рискови фактори за диабет. Циркадното нарушение представлява  дисонанс между ендогенната циркадна система и физиологичните циркадни цикли (например сън-събуждане, хранене и др.). Епидемиологичните проучвания  разкриха, че тези нарушения представляват  независим рисков фактор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, а отскоро се появиха научни доказателства, че аномалиите в съня и биологичния ритъм се асоциират с неблагоприятни промени в глюкозната хомеостаза и повишават риска от затлъстяване, метаболитен синдром и диабет (фиг.1).

Ролята на циркадната система като регулатор на метаболитната функция и глюкозната хомеостаза се счита за беспорна. Установи се, че пълното или частично ограничаване на съня за няколко дни  влошава  глюкозния толеранс и инсулиновата  чувствителност. От друга страна,  дефицитът на сън засилва глада, апетита и приема на храна. Хронично будуване  увеличава калорийния внос с надвишаване на енергийните нужди, което също е диабетогенна нокса. Както недостигът на сън така и в по-малка степен излишъка му,  са еднакво рискови за Дт2, компрометирайки линейната зависимост между метаболитното заболяване и продължителността на съня. Това предполага, че кардиналната  причина за метаболитните отклонения е по-скоро  самата  дисрегулация на биологичния часовник и циркадния ритъм,  с участието на  невро-ендокринни механизми,  включващи оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек и активиране  на СНС. Засягането на глюкозния метаболизъм и склонността към инсулинова резистентност, респ. диабет са доказани  при експериментални модели с мутантни „часовникови” гени на клетъчните циркадни  часовници в хепатоцитите, адипоцитите и миоцитите и β-клетките на панкреаса. Генетичните полиморфизми и варианти на ключови циркадни транскрипти са свързани с метаболитни отклонения и повишена честота на затлъстяване, хипергликемия и диабет. Влошеният метаболизъм на мастната тъкан, оксидативният стрес и системното възпаление са други съществени патогенетични звена. Сами по себе си обаче циркадните отклонения могат да променят фазите на съня с трудно заспиване и чести събуждания. Свързана с тях е и десинхронозата  при пътуване на дълги разстояния със самолет със смяна на часовите зони  (jet lag) и аномалиите на съня при работещи на нощни режими. Тези фактори довеждат до асинхронност между главния хипоталамичен часовник и пейсмейкърите  в периферните тъкани и органи

Доказателство за това е, че метаболитният синдром и диабета са по-разпространени  при работещите на смени и нощен режим.

На таблица 1 са подбрани проучвания от последните години, изследващи  връзката  между  аномалиите в съня и глюкозния метаболизъм. Повечето от тях разкриват, че циркадното несъответствие и неадекватното излагане на светлина по време на сън  влошават глюкозния толеранс, увеличават инсулиновата резистентност и индуцират β-клетъчна дисфункция. Други изследователи твърдят, че в патогенезата на намалената инсулинова чувствителност вследствие нарушения в съня  се намесва и възпалителна компонента. Също така пълното лишаване от сън засилва стреса и повишава нивата  на кортизола. Обратното, хроничното недоспиване и циркадните несъответствия  намаляват кортизоловите резерви и активират про- и анти- инфламаторните протеини. Некачественият сън понижава нивата на хормона на глада – лептин, което индуцира  хипергликемия, хипертония, хипертриглицеридемия с развитие на метаболитен синдром и Дт2. Спането на светлина влошава показателите на инсулинова  резистентност на следващата сутрин, като по-интензивното осветление причинява по-резки нарушения, пропорционални  на влошеното качество на съня – по-малко сън с бавни вълни и бързо движение на очните ябълки. Секрецията на мелатонин също е показала характерни промени. Симпатовагалният баланс при спане в осветено помещение е корелирал с по-големи отклонения в ОГТТ и хомеостатичния индекс на сутринта. Резултатите от някои проучвания обаче би трябвало да се приемат с резерви,  тъй като продължителността и качеството на съня са оценявани с въпросници за самоотчитане, за които е известно, че могат да са неточни и субективни.

Таблица 1. Клинични проучвания за влиянието на циркадния ритъм и съня върху глюкозната хомеостаза и риска от диабет

Синдром на обструктивна сънна апнея (OCA) и диабет. OCA е сравнително често срещано заболяване, засягащо  30% от възрастните и влошаващо значително качеството им на живот. Характеризира се с повтарящ се колапс на горните дихателни пътища по време на сън с фрагментация на съня  и интермитентна хипоксия с редуване на хипоксемия и нормоксия на тъканите. Това отключва оксидативен стрес, активира  сигналната трансдукция на възпалението и повишава про-инфламаторните  цитокини.   Съчетанието  на OСА с Дт2  е твърде разпространено - 15–30%  от пациентите с  OСА  страдат от диабет. Установено е, че връзката между ОСА и Дт2 е независима от възраст, пол, телесен  хабитус и фамилна анамнеза, а ОСА се счита за независим рисков фактор за появата и прогресирането на Дт2. Освен това по-тежкото протичане на ОСА е свързано с  по-лош  гликемичен контрол на диабета. Намерена е положителна корелация между стойностите на HbA1c  и индекса на апнея-хипоксия. Има доказателства, че комбинираните ефекти от хронична  нощна хипоксия, чести събуждания, симпатикова възбуда и кислороден стрес влошават глюкозни метаболизъм и индуцират β-клетъчна дисфункция. Увреждането на хепатоцитите и хепатостеатозата са основен фактор за инсулинова резистентост, изявяваща се и в  бялата мастна тъкан -  последица от активиране на липолизата и възпалението. Допуска се, че съпътстващата хипоксия  в скелетните мускули, посредством миокините, също нарушава инсулиновата чувствителност. Ето защо с основание  се допуска, че ОСА играе ключова роля в патогенезата на Дт2, което оправдава големия  медицински и научен интерес фокусиран върху взаимодействието ОСА и метаболитна дисфункция. Доказателство за горното,  е че лечението  на  ОСА със стандартна PAP-терапия,  коригираща интермитентната  хипоксия, подобрява значително глюкозния толеранс и контрол не само при изявен диабет, но и при предиабет. И обратното,  добрата компенсация на диабета облекчава симптомите на ОСА. Въпрекитова ще отбележим, че не всички проучвания отчитат споменатите благоприятни ефекти, което се дължи на различия в  изследователския дизайн и терапевтичните  подходи.

Терапевтични насоки. Социалната значимост на Дт 2 наложи непрекъснато търсене и разработване на иновативни превантивни и терапевтични стратегии за ограничаване на  разпространението му. Много изследователи гледат с оптимизъм на алтернативната възможност, базирана на циркадния часовник, която би се оказала ефективна както по отношение на профилактиката, така и за лечението на метаболитните нарушения. Предпоставка за това са гореизложените факти, че нарушенията в циркадната регулация - централна и периферна, са патогенетични фактори за Дт2. Първият тества препарат с циркадна антидиабетна ефикасност е епифизният хормон мелатонин, чието производство се регулира директно от СХЯ – „главният  диригент” на циркадния ритъм.

На експериментални модели мелатонинът е бил ефикасен по отношение на глюкозната хомеостаза като е редуцирал инсулиновата резистентност и подобрил β-клетъчната функция. Първоначалните данни при хора разкриха благоприятните му ефекти върху гликемичния контрол при пациенти с диабет, но се очаква те да бъдат допълнително верифицирани от бъдещи контролирани клинични изпитвания. Напоследък се проучват конкретни химични съединения, модулиращи метаболитната функция посредством основния циркаден осцилатор. Естественият  флавоноид Nobiletin е идентифициран като амплитуден усилвател на циркадния часовник, който оптимизира циркадната и метаболитна генна експресия  в черния дроб и оказва благоприятен ефект върху гликемията, глюкозния толеранс, инсулиновата резистентност и ектопичното натрупване на мазнини при опитни животни. За дефиниране на индивидуалните циркадни часовници се предлага  иновативен хронобиологичен подход с таксономия на циркадния ритъм и фази. Получената информация би предоставила възможност за синхронизиране и „сверяване”  на разстроения циркаден  часовник. 

Персонализираният циркадно базиран терапевтичен подход  цели ремодулиране на нарушената циркадна система и корекция на  обусловените от нея  арушения на метаболитната хомеостаза.

Практически аспекти:

-          Времетраенето и  качеството на съня са от съществено значение за оптимизиране на  инсулиновата чувствителност.

-          Циркадните смущения  оказват неблагоприятно въздействие върху  показателите  на инсулинова  чувствителност (оценена  чрез  ОГТТ, ВГТТ, HOMA-IR)  и  имат диабетогенен ефект.

-          Избягването на светлина по време на нощен сън е от полза за кардиометаболитното здраве.

-          Както здравите, така и тези с метаболитни проблеми се нуждаят от адекватен  сън и  изправна циркадна регулация  за да се предотврати или ограничи развитието и прогресията на затлъстяването, метаболитния синдром и диабета.

-          Счита се, че недостигът на сън  е рисков  за развитие на предиабетно състояние.

-          Бъдещите проучвания при пациенти с предиабет трябва да изяснят дали  оптимизирането на съня и циркадните ритми повлияват благоприятно глюкозната  хомеостаза. 

-          Необходима е задълбочена оценка на дългосрочните ефекти от подобряване  модела на съня при метаболитно уязвими  групи, страдащи от циркадни смущения.  

-          Качеството на нощния сън преди изследване би трябвало да се  взема предвид  като преданалитично изискване за  интерпретация  на лабораторните показатели на глюкозния метаболизъм.

Заключение.  Дт2 се разглежда като комплицирано полигенно заболяване, чиято патогенеза включва мултифакторни взаимодействия между генетични, епигенетични и рискови фактори на околната среда. Въпреки че генетичният определено е важен за  предразположението към диабет, стана ясно че потенциалът на факторите от околната среда, като предиктори  за развитие и прогресия на диабета, е с по-голяма тежест. Вече има многобройни доказателства, разкриващи диабетогенната роля на нарушенията в циркадния ритъм и съня, които се откроиха като алтернативни рискови фактори за това социално значимо заболяване. Контролираните клиничните проучвания показаха, че острите циркадни смущения причиняват отклонения в инсулиновата секреция и действие. Допълнителна подкрепа за ролята на циркадната система в глюкозната хомеостаза  идва от геномните проучвания, показващи връзка между ключови циркадно контролирани  гени (CRY2 и MTNR1B) и Дт2. Циркадната регулация на инсулиновата секреция е от съществено значение за  нормалното функциониране на β-клетките -  предвид ролята й за намаляване на инсулиновата секреция по време на неактивната (сънна) фаза и за оптимизирането й през активната (хранителна) фаза на циркадния цикъл. Локалните циркадни часовници в β-клетките  регулират транскрипцията  на ключови гени и  транскрипционни фактори, взимащи участие в метаболизма на глюкозата, оксидативния стрес, клетъчната пролиферация  и инсулиновата екзоцитоза в β-клетките. Нарушенията им разстройват инсулиновата секреция и променят клетъчната пролиферация, което увеличава риска за диабет. Циркадно базираният  подход има потенциал и място в ефективната профилактика и лечение на диабета.

Съкращения: CRP, C-реактивен протеин; ОСА, обструктивна сънна апнея; PAP, Positive Airway Pressure; GLP-1, глюкагоно-подобен пептид -1; НЕМК, неестерифицирани мастни киселини; ОГТТ, орален глюкозо-толерантен тест; ВГТТ, венозен глюкозо-толерантен тест; HbA1c, гликиран хемоглобин; HOMA-IR, модел на хомеостазна оценка на инсулиновата резистентност;  AUC, инсулинова площ под кривата; REM, бързо движение на очите ябълки; СНС – симпатикова  нервна система;

 Библиография

1.  Bowman MA, Duggan KA, Brindle RC et al. Prospective associations among objectively and subjectively assessed sleep and the metabolic syndrome. Sleep Med  2019;58:1-6. 

2.  Briançon-Marjollet A, WeiszensteinM,  Henri M et al. The impact of sleep disorders on glucose metabolism: endocrine and molecular mechanisms. Diabetology & Metabolic Syndrome  2015;7:25

3.   Cedernaes J, Lampola L, Axelsson EK, et al.: A single night of partial sleep loss impairs fasting insulin sensitivity but does not affect cephalic phase insulin release in young men. J Sleep Res. 2016, 25:5-10. 10.1111/jsr.12340

4.   Che T,  Yan C ,  Tian D et al.  The Association Between Sleep and Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:773646.

5.  Hudec M,  Dankova P,  Solc R,  et al. Epigenetic Regulation of Circadian Rhythm and Its Possible Role in Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci  2020 21: 3005.

6.    Iyegha ID, Chieh AY, Bryant BM et al.  Associations between poor sleep and glucose intolerance in prediabetes. Psychoneuroendocrinology. 2019;110:104444. 

7.   Javeed N  and  Matveyenko A.  Circadian Etiology of Type 2 Diabetes Mellitus.  Physiology (Bethesda) 2018;33(2):138-150.

8.    Koren D and  Taveras E. Association of sleep disturbances with obesity, insulin resistance and the metabolic syndrome. Metabolism 2018;84:67-75.

9.   Mason I ,  Grimaldi  D , Reid K    et al. Light exposure during sleep impairs cardiometabolic function.  Proc Natl Acad Sci U S A  2022;119(12):e2113290119.

10.   Ness KM, Strayer SM, Nahmod NG et al. Two nights of recovery sleep restores the dynamic lipemic response, but not the reduction of insulin sensitivity, induced by five nights of sleep restriction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol  2019; 316:R697-703. 

11.   Nuyujukian DS, Beals J, Huang  et al. Sleep duration and diabetes risk in American Indian and Alaska Native participants of a lifestyle intervention project. Sleep  2016; 39:1919-26. 

12.  de Oliveira EM, Visniauskas B, Tufik S et al. Serum amyloid a production is triggered by sleep deprivation in mice and humans: is that the link between sleep loss and associated comorbidities? Nutrients; 2017, 9:311. 

13.   Ota H , FujitaY , Yamauchi M  et al. Relationship Between Intermittent Hypoxia and Type 2 Diabetes in Sleep Apnea Syndrome.  Int J Mol Sci 2019;20(19):4756.

14.  Qian J, Dalla Man C, Morris CJ et al. Differential effects of the circadian system and circadian misalignment on insulin sensitivity and insulin secretion in humans. Diabetes Obes Metab  2018;20:2481-5. 

15.  Reutrakul S, Sumritsopak R, Saetung S, Chanprasertyothin S, Anothaisintawee T: The relationship between sleep and glucagon-like peptide 1 in patients with abnormal glucose tolerance. J Sleep Res 2017; 26:756-63.