Употребата на антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти за предотвратяване на тромбо-емболични инциденти крие рискове от появата на кървене. Учени от Университета на Британска Колумбия във Ванкувър, Канада в сътрудничество със свои колеги от Медицинския университет в Мичиган, САЩ, са разработили метод, който се справя с този риск. Те използват антитромботични агенти, които неутрализират и инхибират полифосфати (polyP), наречени макромолекулни полианионни инхибитори (MPI), с висок афинитет на свързване.

По-стари проучвания сочат, че

пациентите с дефекти в производството на polyP са защитени срещу тромбоза

PolyP е мощна прокоагулантна и провъзпалителна молекула, действаща на множество стъпки в коагулационната каскада:

• задейства съсирването чрез контактния път,
• ускорява активирането на фактор V,
• подобрява структурата на фибриновия съсирек,
• ускорява фактор XI обратно-активиране от тромбин, в зависимост от дължината на веригата.

Биохимиците обясняват, че става въпрос за идентификация на молекули MPI, притежаващи ниска плътност на заряда при физиологично pH. Те увеличават своя заряд при свързване с polyP, осигурявайки интелигентен начин за подобряване на тяхната активност и селективност. Водещите кандидати за MPI се идентифицират чрез серия от биофизични и биологични анализи. Така учените създават

клас polyP инхибитори, които предлагат значително подобрена биосъвместимост

и силно инхибиране на polyP прокоагулантната активност. Тези подобрения се постигат чрез използване на лиганди, носещи множество алкиламини с поне едно състояние на протониране, като лигандът е показан върху биосъвместим HPG-PEG полимерен скелет, проектиран да се променя по време на свързване на мишената. Важно е, че платформата за проектиране и лежащата в основата химия на синтеза са гъвкави, което потенциално позволява специфична настройка на свойствата на MPI и ефикасността на инхибиране на polyP.

В хода на проучването като водещи са определени т.нар. MPI 8, които показват селективна polyP неутрализираща активност без риск от кървене и с превъзходен профил на безопасност при множество животински модели. MPI 8 има плътност на заряда, наполовина от тази на предишния най-добър polyP инхибитор, UHRA-10. По-ниската плътност на заряда и нейното превключваемо поведение на протониране довеждат до polyP инхибитор с висока селективност, лишен от неспецифични взаимодействия с кръвни компоненти и с по-голям терапевтичен прозорец. MPI 8 не променя инициираното от т.нар. тъканен фактор (TF) съсирване, генерирането на тромбин или структурата на съсирека. Той не показа намеса в кръвни компоненти като тромбоцити, нито промени съсирването на цялата кръв. Показа добра активност както за дълговерижни, така и за късоверижни polyP, като по този начин представлява значително предимство на способността да се насочва към множество клинично значими размери на polyP. В допълнение, MPI 8 не предотвратява активирането на съсирването от други отрицателно заредени молекули като нуклеинови киселини и също така не променя активността на малки биомолекули, съдържащи фосфат, като аденозин дифосфат (ADP).

Учените отбелязват като резултат, че използването на разработения инхибитор върху мишки не предизвиква кървене и се понася добре от обектите, дори когато са употребени много високи дози.

Цялото проучване можете да видите тук. 

По публикацията работи Бойко Бонев