проф. Никола Григоров, д-р Бисима Султани

Въведение

Интересът към статините започва от 50-те и 60-те години на миналия век, когато се доказа, че повишената плазмена концентрация на холестер(ин)ола (популяризиране на едноименната теория) е причина за атеросклеротичната сърдечносъдова и мозъчна патология.

Откритието им от японския биохимик Akira Endo през 1976 г. даде основание на кардиолози и по-плахо на невролози да включат тази лекарствена иновация в системното лечение на усложнената атеросклероза.

Понастоящем статините се приемат за медикаменти, потискащи продукцията на липопротеините с ниска плътност (LDL) чрез блокерно въздействие на основния ензимен продукт 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим А редуктаза в каскадата ензими, осигуряващи продукцията на ендогенен холестерол от Коензим А. Пoрaди това някои ги наричат редуктазни инхибитори заради превръщането на редуктазата в мевалонат.
Така статините изместиха напълно предлаганите преди това инхибитори, действащи в края на веригата КоА – холестерол (трипаранол), поради тежките странични ефекти от натрупване на междинни, предимно стерoлови продукти.

Първоначалният им извлек на Endo от бульон на гъбата Penicillium citrinum, наречен от него компaктин или мевастатин, не добива лиценз. Неговите структурни аналози, ловастатин, открит от Alfred Alberts 1978 г. в научната лаборатория на компанията „Меrck“, симвастатин, изолиpани от Aspergilus terreus, и метаболитният продукт правастатин, пoлучават лиценз за фармацевтичния пазар.⁽¹⁾

След прецизни изпитвания на медикаментите от статиновата група, Американската администрация за храните и лекарствата оторизира ловастатина за първи официално разpешен за употреба статин от 1 септември 1987 г. Вторият – симвастатин, е утвърден през следващата 1988 г.

Следват, може би, по-лесни стъпки в посока на проучване разработване и утвърждаване на този вид медикаменти, познати в днешни дни с плейотропния си ефект, включително и при чернодробната патология, въпреки първоначалния респект на гастроентеролозите/хепатолози от внушенията за лекарствена хепатотоксичност.

Статини – oбща информация

След първия оторизиран натурален продукт – ловастатина, статините се делят на две основни групи според технологията на създаването им: полусинтетични (симва- и правастатини) и синтетични (флувастатин, розувастатин, питавастатин и аторвастатин).
Смята се, че химичната еквилибристика ще продължи, и ще бъдат създадени нови лекарствени форми с цел избягване макcимално на страничните нежелани ефекти.
От химична гледна точка cтатините представляват съединения, съдържащи флуорофенилна група и хидроксихептанова странична верига, попълваща се в синтетичните продукти с допълнително изомерни разклонения (аторвастатин).⁽²⁾

Механизмът на действие е сложен, но добре проучен и дешифриран

Ролята им се обсъжда на клетъчно, тъканно и клинично ниво.

На клетъчно ниво статините действат главно чрез инхибиране на LDL рецепторите за постигане и поддържане на равновесия при повишен внос на LDL-холестерола, както и при намаление на плазмената му концентрация, вкл. на Аpo В липопротеините.
Цитоплазменото протеолитично разграждане на мембранно-свързания ензим се трaнслоцира в ядрото на хепатоцита, свързва се с гени-прoмотори, които увеличават транскрипцията на матричната РНК за LDL рецептора, което потиска/намалява синтеза на LDL-холестерола.

Този механизъм е потвърден в in vivo и in vitro експерименти на чернодробен биоптат.
Затова въздействието на статините е по-слабо при хомозиготната наследствена хиперхолестеролемия. За преодоляването на този генетичен факт някои препоръчват високи статинови дози, за да се потисне и излъчването на vLDL с последваща намалена продукция на LDL-холестерола. Трябва да се има предвид обаче, че синтезът на vLDL е сложен процес, включвaщ свързвaнето на липиди с полипротеини (В), с регулация от генетично детерминиран микрозомен, трансферен протеин.⁽³⁾

На тъканно ниво статините въздействат на фиброзните промени, приоритетно на ранната фиброза, на мастната чернодробна дистрофия и на съдовата резистентност в синусоиданния регион, определяща порталното налягане.

От клинична гледна точка основните патогенетични механизми на статините в чернодробната патология са антиинфламаторни, антифиброзни, съдови (на синусоидално ниво), антиоксидантни. Затова те са приети като плейотропни медикаменти.⁽⁴⁾

Антиинфламаторните механизми са известни и включването на статините в каскадата фактори са проучени стриктно въз основа на утвърдени модели. В чернодробната патология е важна връзката възпаление – фиброза и именно в тази насока са насочени експериментални модели на животни и клинични проучвания с ехографско и биомаркерно проследяване (статини и стелатни клетки).

Антифибротичният ефект е основният патогенетичен механизъм, разискван в контекста на чернодробното дифузно увреждане – стеатоза, стеатохепатит, чернодробна цироза.
Приема се, че статините въздействат на ниво синусоиди, като повишават концентрацията на азотен окис, респ. намаляват съдовата резистентност в региона (основна причина за портална хипертензия). Скорошни клинични проучвания обаче не намират сигнификантно понижение на порталното налягане, но приемат комбинацията им с рутинните бета-блокери (карведилол). ⁽⁵⁾

Антиоксидантното въздействие на статините е достатъчно хипотетично както по отношение на механизма, така и по отношение на спекулативната насоченост подобно на определени групи лекарствени средства, витамини, зоо- и растителни продукти.^(6).

Статини при метаболитно-дисфункционална асоциирана стеатозна болест (МАСБ – МАSLD)

Патофизиологично, стеатозната болест е свързана с повишения депозит на триглицериди и свободен холестерол в черния дроб, който е тясно свързан с експресията на ХМГКоА редуктаза. Този доказан факт ултимативно поставя статините в комплексната терапия на болестта, която се приема като чернодробна манифестация на метаболитния синдром (наднормено тегло, диабет, дислипидемия).

Нещо повече, свободният холестерол стои в основата на оксидативния стрес, на инфламацията с участие на Купферови и стелатни клетки, и в дисфункцията на митохондриите. Тези процеси допринасят за хиперкоагулация и атерогенна дислипидемия, водещи до сигнификантно повишен риск от сърдечно-мозъчни инциденти.

Ето защо регулаторната роля на статините в черния дроб (хепатоцити и ендоплазмен ретикулум) пряко влияе на метаболитния синдром и неговата прогресия.
На клетъчно ниво статините въздействат на алкохолния и неалкохолен стеатохепатит като инхибират малките гуанинфосфатсвързващи протеини с разнообразни функции. Най-важните включват сигналната трансдукция /предаване/, при синтезата на протеини и процесите на клетъчната диференциация и вътреклетъчния транспорт. Shierwagen и сътр. демонстрират симвастатинова редукция на чернодробното възпаление и фиброза при миши модели с NAFLD.⁽⁷⁾

Статините и пролифераторния-активиращ рецептор /ПАР-PPAR/

Пролифератор-активиращите рецептори свързват мастните киселини и регулират инфламаторните и метаболитни пътища. Установено е, че митохондриите и пероксизомите играят ключова роля в разграждането на мастни киселини, както и акумулацията на холестерол при неалкохолния стеатохепатит. Предполага се, че статините могат да активират хепатоцитната, митохондриалната и пероксизомна активност.

Статини, Купферови клетки и Параоксоназа 1

Параоксоназа 1 е антиоксидантен ензим в черния дроб, който се асоциира с антиатерогенния си и антиинфламаторен ефект. Редукцията на PON1 е маркер за липидна пероксидация, която се подобрява при употребата на статини. Samy и сътр. оценяват това при пациенти с неалкохолна стеатозна болест. В клинично проучване (25 пациентi с 40 мг аторвастатин, и 25 – плацебо, контролирани за 8 месеца) чрез ултразвуково изследване, тестове за оценка на мастна обмяна и серумна активност на Параоксоназа 1, установяват значимо повишена активност на PON1 в лечебната група.⁽⁸⁾

Знае се, че Kупферовите клетки с корона-подобни структури и холестерола се включват във възпалението, липотоксичността и фиброзата. В животински модел комбинация от аторвастатин и езетимиб, в сравнение с монотерапията, намалява количеството холестеролови кристали, потиска активността на Купферовите клетки и короно-подобните структури, респ. подобрява картината на стеатохепатита и биоактивитета.

Статини и стелатни клетки

Стелатните клетки могат да бъдат активирани чрез паракринен механизъм, водещ до фиброгенеза. Дали тя може да бъде супресирана чрез статините е фундаментален въпрос.

Нарушената ендотелна функция от намаленото отделяне на азотен оксид, в съчетание със стелатната активация води до фиброзиране. Проучване на група, при която е приложен розувастатин, показва намаление на проинфламаторните цитокини – интерлевкин 6, тумор-некротизиращ фактор алфа, интерлекин 1-бета и други ангиогенни и профибротични фактори.⁽⁹⁾

Статини при чернодробна цироза

През последните години, неслучайно, нарасна вниманието на изследователите към фундаменталния въпрос в хепатологията – възможно ли е стопиране на фиброзата чрез първична или вторична превенция и възможна ли е регресия на фиброзата при вече сформирана цироза? На преден план излязоха отричаните статини, които парадоксално се превърнаха в „модерна“ терапия.

Кои са аргументите на експерименталната медицина и какъв е отговорът на лечителите – клиницисти?

Задълбочените проучвания вървят основно в три направления: Ро-киназите, регулиращи клетъчния цикъл, транскрипционнияt фактор КLF2, който намалява контрактилитета на стелатните клетки, и GTP с активация на PRAR, потискащ инфламаторния процес.⁽¹⁰⁾

Активността на Ро-киназата намалява в резултат на инхибиращото действие на статините върху чернодробните стелатни и синусоидaлни ендотелни клетки. В експериментални модели това действие намалява колагеновата продукция (основен процес при цирозиране), активацията и особено контрактилността на стелатните клетки при ранна фиброза и клетъчната пролиферация на синусоидално ниво. Нещо повече, статините вероятно намаляват turnover-a на стелатните клетки, индуцирайки в известна степен сенилизацията им.

Приема се, че статините подобряват ендотелната дисфункция, като стимулират продукцията и активността на клетъчната синтетаза. Те увеличават наличността на NO и по този начин влияят на порталното налягане.

В процеса се включва статиновото действие върху KLF2 или т.нар. Крюпел подобен фактор 2, който регулира чрез генната транскрипция активната дейност на моноцити, лимфоцити, адипоцити и клетките на ретикуло-ендотелната система. Статините инхибират транскрипционния фактор и зависимата от него генна регулация. Така се постига контрол над ендотелния синтез на NO (генетично детерминиране), което резултира (потиска) стелатната активност.

Клиничното значение на статините в чернодробната патология на дифузните процеси е обект на множество проучвания, в които се внушава ентусиазъм, вяра, очаквания, но не липсват подозрителност и дори негативизъм.

Фармакокинетичните особености на видовете статини са различни, в зависимост от активността им към ХМГ-КоА редуктаза, оралната абсорбция, степенната бионаличност, утилизацията и протеиновото свързване. Аторвастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин са липофилни и се метаболизират през системата P-450 цитохромоксидазите, правастатина и питавастатина са хидрофилни и имат минимално чернодробно метаболизиране.⁽¹¹⁾ В това отношение розувастатинът стои между тях, въпреки че принадлежи към групата на липофилните статини. Nesaza и сътр. в авторитетно рандомизирано проучване смятат, че розувастатинът се поема от хепатоцитите по-селективно , респ. по-ефикасно от симвастатина. Възможната причина за това е, че розувастатинът, както и правастатинът (лиофили) изискват анионен транспортер за навлизане в хепатоцитите, докато симвастатинът преминава чрез пасивна дифузия. Тези разнообразни механизми на клетъчно постъпване биха могли да се свържат в известна степен с възможна специфична органна токсичност – респ. трансаминазна активност.⁽¹²⁾

Какъв е отговорът на статините при различните степени на циротично увреждане – при компенсираните и декомпенсирани форми?

Проучването „BLEPS”, прието като едно от най-мащабните, в двойно-сляп опит, доказва, че пациенти в таргетна група, приемали симвастатин 20 мг, класифицирани като Чайлд „А/B“, показват значимо понижение на морталитета за разлика от тези с Чайлд „С“ стадии.

Очакването за понижение на риска от кървене на варици не се потвърждава, което следва да се свързва с по-слабото влияние на медикаментите за степента на портална хипертония.⁽¹³⁾

В противовес, Polo- Flores и сътр. при циротично болни внушават, че включването на статини към стандартната бета-блокерна терапия намалява градиента на налягането. Те се включват в дебата за влиянието на статините при портална хипертония, заставайки категорично с положителна оценка.⁽¹⁴⁾

В двойно-сляп опит Bishnu и сътр. установява, че комбинираното лечение с аторвастатин и бета-блокер сигнификантно намалява порталното налягане, в сравнение с блокерната монотерапия.

Нещо повече, авторите отчитат подобрение в общия статус на чернодробната преустройка, оценена според Child-Pugh класификацията, макар и дискретно.⁽¹⁵⁾

Странични ефекти при употреба на статини

Чернодробна токсичност или повишена трансаминазна активност.

Първоначално ефектът на хиперензимемията при лечение със статини поляризира мнението на специалистите за провеждане на този вид терапия. Това повиши недоверието на пациентите към нея, въпреки добрите резултати като превенция и активен подход. Дебатите продължиха с години. Проведени бяха множество клинични наблюдения и проучвания, които доказаха, че причината за т.нар. безсимптомна хипертрансаминаземия не е свързана със статиново паренхимно увреждане, с изключение на минимален процент от т.нар. статинова нетолерантност.

Така, с течение на времето, отказът от статиново лечение заради риска от чернодробни абнормалитети се превърна в самостоятелна лечебна платформа. Тя включва основни паренхимни увреждания от дифузен тип: стеатоза, стеатохепaтит, хронични вирусни хепатити, чернодробна цироза, дори първичен чернодробен рак. В подкрепа на това ново направление в практичната медицина са наблюдаваните благоприятни плейотропни ефекти на статините върху хистологичните параметри.⁽¹⁶⁾

Лекостепенното повишение на серумните чернодробни ензими (приоритетно трансаминазите) е една от обсъжданите токсични прояви на статиновото лечение. Тъй като не е доказано паренхимно увреждане, хиперензимемията не е причина за прекъсване на лечението. При продължително, значимо повишение препоръката на реномираната Мayo clinic, Rochester- Minnesota, е намаляване на дозировката и/или подмяна на статина. Препоръчва се преди стартиране или в началото на терапията, да се изследват чернодробните ензими индикатори за недоказан възпалителен процес.^(17)(18)

Мускулни болки

Другото обсъждано усложнение е свързано с появата на мускулни болки, парастезии, мускулна слабост, предизвикана рабдомиолиза. По този повод се появи терминът „nocebo“ – поява на оплаквания при пациенти, които влизат в лечението с отрицателни очаквания. Все пак се приема рядката възможност за рабдомиозит (наблюдавани единични случаи на милион лекувани) с тежки мускулни промени, чернодробна и ренална недостатъчност, дори смърт. Смята се, че високите дози и дублиране на статини от една и съща група са причина за тежкото усложнение.⁽¹⁹⁾

Повишение на кръвната захар или диабет тип 2

Рискът е малък, но Администрацията по храните и лекарствата на САЩ публикува изрично предупреждение за възможно отключване на диабет тип 2.\

Повишението на кръвната захар се наблюдава обикновено при вече налично такова. Хора с предиабет или вече манифестиран следва да определят нивото на кръвната захар преди стартиране на лечението със статини. При маркантно повишение на кръвната захар лекуващият е редно да прецени дали да промени лечението на диабета, или да прекрати статиновата терапия, лишавайки пациента от превенцията на съдови усложнения (инфаркт, инсулт, артериална болест). Това решение е актуално при пациенти с метаболитен синдром, при който е налице хиперхолестеролемия, стеатоза/стеатохепатит, хипертония, диабет тип 2.

Неврологичните странични ефекти са разнообразни във възрастовата патология – от загуба на спомени до временна неориентираност, сънливост. Често те се появяват след спиране на лечението, а в други случаи статиновото лечение клинично подобрява мозъчната функция. И в тези случаи не се препоръчва отстраняването им от лечебния пакет.

Лечението със статини в ежедневната клинична практика

Въпреки че в литературата са налице обширни клинични проучвания, въпреки че става достъпен опитът на авторитетни институции, за разлика от кардиолозите, гастроентеролозите все още плахо пристъпват към рутинна статинова терапия. Тя неминуемо предстои и това налага спазването на определени принципи, някои от които ще отпаднат, други ще се променят, трети ще се затвърждават, „облечени“ в консенсуси.

Изборът на статин от определена група е приоритет на лекуващия, който следва да обсъди описаните вече фактори преди стартиране и в хода на продължителното лечение: индивидуална и предизвикана непоносимост, болестно състояние, стадий на болестта, коморбидност, очакван изход.

Независимо от ползването на симвастатин в повечето клинични проучвания (втори в редицата след ловастатина с доказана поносимост), повечето специалисти препоръчват аторвастатина при неусложнена хиперхолестеролемия и розувастатина при усложнените форми на липидния абнормалитет. Вероятно този избор е свързан и с хидрофилността им, осигуряваща по-лесен вътреклетъчен достъп, респ. по-ниска токсичност.

Обикновено лечението стартира с по-ниски дози на статините (10 мг/дневно), а за комфортно продължително лечение се препоръчва 20 мг/дневно.

Приема се, че понижаването наполовина на серумните LDL нива след шестседмично лечение е гаранция за успешен избор.

Прицелните нива на липопротеините с ниска плътност следва да са 1,8 mmol/l, а при диабетици – 1,4 mmol/l. При достигане на тези нива дневната доза се контролира чрез намаление или поддържане. Съчетанието на статини с езетимиб (контрол на екзогенния холестерол) или с фибрати (при хипертриглицеридемия) е препоръчително, въпреки някои мнения (напоследък) за съмнителен ефект на фибратите при високи нива на триглицеридите. В разработка и очакване са нови молекули, повлияващи тази патология.

При наличие на хиперензимемия (СГОТ, СГПТ) лечението не трябва да се прекратява, а да се намали дозировката след обсъждане на феномена и се изключи лекарствена непоносимост. Включването на хепатопротектори, които влияят на клетъчномембранната пропускливост, според нас е уместно, но не се споделя от всички.

Контролът на лечението със статини следва да се осъществява от конвенционалната ехография, Доплер (колор, спектрален), еластография, биомаркери. Някои препоръчват МР? Пункционната хистология е мотивиран избор при комплицирани пациенти с противоречиви контроли, несигурна образна интерпретация и за прекъсване на лечението.

Нашият скромен опит отговаря на световните тенденции, с изключение на малки детайли в лечебния подход, базирани на клиничните ни наблюдения.

Ние смятаме, че първоначално лечението със статини трябва да стартира при пациенти с дифузни чернодробни промени и степенна фиброза, които имат повишени нива на LDL. Нарастващата увереност за постигане на траен ефект ще гарантира включването и на болни с цироза в компенсиран и декомпенсиран стадий (дори с нормални LDL нива), оповавайки се на чужд, но потвърден от нас, опит.

Заключение

То не внушава категоричност, а е отворена страница в клиничната медицина.
Ролята на статините все повече придобива популярност и извън сърдечносъдовата сфера. Хепатолозите и ендокринолозите намират мястото им в собствените направления – чернодробна патология, комплексен метаболитен синдром. Сферата на статиновата терапия се разширява, навлизайки в други области на практичната медицина.

Нови, последни проучвания, свързани със статините, са модулиране на метастатичния потенциaл на туморни клетки с алкилфосфохолинови препарати и статини върху адхезионното им поведение за избягване на риска от нови мутации (рецидив) след химио- и лъчетерапия.

Да очакваме ли чудеса? Защо не, ако сме умерени оптимисти!
Вероятно откритието на пеницилина от Аlexander Fleming е Божи дар за човечеството, а Akira Endo, като почитател и последовател на великия шотландец, прави статинов извлек от пеницилиновата гъба.

Литературa

^{1.Endo A. A gift from nature: the birth of the statins. Nat Med 2008;14:1050‐1052
2.Murphy C, Deplazes E, Cranfield CG, et al. The Role of Structure and Biophysical Properties in the Pleiotropic Effects of Statins. Int J Mol Sci. 2020 Nov 19;21(22):8745.
3.Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL et al. Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE association review. Am J Epidemiol 2004;160:421-9
4.Janicko M, Drazilova S, Pella D, et al. Pleiotropic effects of statins in the diseases of the liver. World J Gastroenterol. 2016 Jul 21;22(27):6201-13.
5.Jamialahmadi T, Reiner Ž, Riahi MM, Emami SA, et al.Statins and portal hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Chem. 2023 Sep 18.
6.Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. Antioxidant effects of statins in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease. J Clin Neurol. 2014 Apr;10(2):140-7.
7.Schierwagen R, Uschner et al (2017). Rationale for the use of statins in liver disease. American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology, 312(5), 407-412.
8.Waleed Samy, Mohammed A. Hassanian,Paraoxonase-1 activity, malondialdehyde and glutathione peroxidase in non-alcoholic fatty liver disease and the effect of atorvastatin,Arab Journal of Gastroenterology2011,12, 2, ,Pages 80-85,
9.Yokohama, K., Fukunishi, S., Ii, M., Nakamura, K.et al. Rosuvastatin as a potential preventive drug for the development of hepatocellular carcinoma associated with non-alcoholic fatty liver disease in mice. International Journal of Molecular Medicine, (2016). 38, 1499-1506.
10.Marrone G, Maeso-Díaz R, García-Cardena G, et al KLF2 exerts antifibrotic and vasoprotective effects in cirrhotic rat livers: behind the molecular mechanisms of statins. Gut. 2015 Sep;64(9):1434-43.
11.Buxton ILO, Benet LZ. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution, metabolism, and elimination. Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York, NY: McGraw-Hill (2011) p. 17–39.
12.García MJ, Reinoso RF, Sánchez Navarro A, et al.Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul-Aug;25(6):457-81.
13.Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al. BLEPS Study Group. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2016;150(5):1160–1170.e3.
14.Flores PP, Rezende GF, Cassano U, et al.. Effect of simvastatin in portal hypertension. Hepatology (Baltimore, Md) 2014;60:1191A. [
15.Huang YW, Lee CL, Yang SS, et al. Statins Reduce the Risk of Cirrhosis and Its Decompensation in Chronic Hepatitis B Patients: A Nationwide Cohort Study. Am J Gastroenterol. 2016 Jul;111(7):976-85.
16.Nascimbeni F, Aron-Wisnewsky J, Pais R, et al LIDO study Group. Statins, antidiabetic medications and liver histology in patients with diabetes with non-alcoholic fatty liver disease. BMJ Open Gastroenterol. 2016 Mar 18;3(1):
17.Rossana M. Calderon, Luigi X. Cubeddu, Ronald B. Goldberg, Eugene R. Schiff, Statins in the Treatment of Dyslipidemia in the Presence of Elevated Liver Aminotransferase Levels: A Therapeutic Dilemma, Mayo Clinic Proceedings, 2010. 85, 4.
18.Safitri N, Alaina MF, Pitaloka DAE, Abdulah R. A Narrative Review of Statin-Induced Rhabdomyolysis: Molecular Mechanism, Risk Factors, and Management. Drug Healthc Patient Saf. 2021;13:211-219
19.Moon J, Cohen R, Jackevicius CA et al.Examining the Nocebo Effect of Statins Through Statin Adverse Events Reported in the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2021 Jan;14(1).}