Публикация

Първичен чернодробен рак


Първичният хепатоцелуларен карцином (изключват се холангиоцелуларният и смесените форми, които са не повече от 10-15%) представлява приблизително 4% от всички случаи на доказани карциноми в целия свят. Той е третата по честота причина за смърт от злокачествени тумори при мъжете и шеста при жените, както и 1% от общата смъртност. Годишно се диагностицират повече от 560 000 случая и почти също толкова умират. В България новооткритите случаи са 540-580 годишно, а общият брой се движи между 1000-1200, като заболеваемостта се изчислява на 15-16/100 000.

Средната преживяемост е различна и зависи от много фактори: своевременното доказване на болестта, провежданото лечение, хистологичния вариант, диференцираността на туморните клетки, стадия на чернодробното увреждане и пр. Според обширно проучване в Италия, 1990 г., тя е 18 месеца, а за периода 1992-1999 според SEER регистрите средната преживяемост една година след поставянето на диагнозата е 20,9%, а след три години - 5,7%. Причините за това са: липсата на обективни симптоми в ранните стадии, агресивността на болестта, съпътстващата чернодробна декомпенсация, ограничените възможности за потенциални терапевтични опции.

Етиологично хепатоцелуларният карцином (ХЦК) е свързан преди всичко с преболедуването и хронифицирането на В, С и Д вирусна инфекция. По данни на Световната здравна организация и GIOBOCAN 2002 инцидентите с ХЦК от етиологична гледна точка са географски зависими. За Европа посочените хронични вирусни инфекции са причина в над 80-90%.

На първо място стои хроничната В инфекция - годишно 350 000 в света. В вирусът е ключов предиктор. HBеAg серопозитивността, високата виремия и генотип С са независими рискови фактори. В вирусът вероятно проявява карциногенното си влияние чрез неговото въвеждане в или в близост до прото-онкогените или тумор-супресорните гени. Самият механизъм обаче все още остава неясен.

Въпреки че се обсъждат ко-фактори, основен риск остава репликацията (високо ниво на HBV-DNA) и наличието на HBeAg. През последните години беше доказана т.нар. „окултна В инфекция” с високо ниво на HBV-DNA при отрицателен HBsAg, но с положителен анти-HBc и/или анти-HBsAg. Приема се, но не от всички, че тази окултна инфекция е причина за стартиране на карциногенезата. Тя е доказана в 11% от преболедувалите от остър В хепатит в Италия, 9% в Хонконг и 0% в Англия. Използването на ваксини срещу В вируса от 1982 г. в повече от 160 държави обещава намаление на случаите с ХЦК.

Връзката между хроничната С вирусна инфекция (HCV) е доказана в много проучвания. Маркерите на тази инфекция са с висок процент при доказани ХЦК. Раковото израждане се наблюдава в 1-3% след 30 години от евентуалното заразяване. Приема се, че рискът е свързан с настъпилите фиброзни промени и цирозирането. Веднъж установена цирозата, годишните инциденти на ХЦК са между 3–8%. Като се вземе предвид, че в 15-30% от пациентите след острия хепатит болестта прогресира до цироза след 20 години, ХЦК се очаква след около 30 години.

Скорошни проучвания намират връзка на ХЦК с генния полиморфизъм на епидермалния нарастващ фактор и SNPs в локоси на имунния отговор. Това внушава не съвсем убедително, че рискът зависи и от средата, начина на живот, допълнителни токсични вредности, други съпътстващи хронични болести и/или ко-инфекции. Обсъжданите и ”документирани” чрез различни клинични проучвания алкохол, тютюнопушене, кафета, затлъстяване, диабет и какво ли още не са наивни, а не аргументирани съждения. Според моите повече от двадесетгодишни наблюдения върху тази болест това касае и широко обсъждания стеатохепатит, който според някои е риск дори в над 20%. Звучи несериозно, особено за онези, които познават доказаните и хипотетичните страни на карциногенезата. Те могат да бъдат само ко-фактори при налична В, С, Д хронична инфекция.

Предложени бяха множество стадиращи системи за прогностична класификация на ХЦК. Като че ли тази на Барселонския клиничен чернодробен център (BCLC) е най-съвременна, тъй като свързва петте стадия (от много ранен – 0, до краен - Д) с подходящи терапевтични опции. Затова тя се препоръчва от Европейската и Американската асоциация на изследване на черния дроб като стадираща система на избор. Според нея в ранните стадии е подходяща куративна терапия, в интермедиерните -артериалната хемоемболизация, в късните - Sorafenib, в крайните - палиативност.

Клиничното протичане е нехарактерно, тъй като липсва специфична симптоматика, което затруднява ранното откриване на болестта. Контролът на В, С и Д хепатита позволява диагностицирането. Някои паранеопластични симптоми насочват диагностичното търсене.

Диагнозата не е трудна, ако се „мисли” за заболяването в хода на хроничната вирусна инфекция. Ехографията (висок клас апарати, използване на контраст), КТ и МР сравнително лесно откриват огнищната зона с размери до 1-2 cm. Следва да се подчертае, че няма съществена разлика в информативността на методите при това заболяване - разлика може да съществува само в компетентността на изследователя. Все пак консенсусите препоръчват последните поколения КТ и МР машини за диагностика на туморите под 2 cm, и то информацията на два метода - два образа.

Използват се тестове, макар и несигурни. За рутинната практика това е алфа-фетопротеинът с немалък процент фалшиво положителни и отрицателни оценки. Личното ми мнение е, че най-сигурният тест са положителните имунологични проби за В (включително окултните форми - анти HB cor total; анти HBs Ag), С и Д хепатит. Това значи, че при доказване на чернодробна лезия, дори и с нехарактерен образ за раково огнище (принципно възможна бенигнена лезия, макроциротичен възел, игра на образа), чрез образните методи и положителен тест за посочените вируси следва да се приеме ХЦК.

И още нещо - раково израждане при  В инфекцията може да настъпи и преди цирозиране за разлика от С хепатита. Тъканните маркери (имунохистохимия) са друга страна на патологичната диагностика, но все още не са придобили рутинност. Хистологичната и цитолигичната морфология остават златен стандарт. При тумори с размери под 2 cm положителната оценка е над 60%, а за всички размери - до 90%. Отрицателната не изключва ХЦК. Следва да се отбележи, че възможността за дисеминация на ракови клетки е 2,7% при среден интервал след биопсията 17 месеца.

Основните методи за куративно лечение са  резекциите, трансплантациите,  аблационните техники.

Резекционната хирургия е приета за метод на избор при много ранните и ранните стадии според Барселонската класификация за пациенти, които не са кандидати за трансплантация. Анатомично издържаните резекции дават само 8% рецидиви. Хирургичната резекция не намалява канцерогенетичния потенциал на циротичния черен дроб. Последващите след резекции процеси на регенерация засилват карциногенезата, което не се наблюдава при РФА.

Перкутанните аблационни техники (алкохолизация, радиофреквентна аблация - РФА, микровълновата и други не така популярни) дават висок процент на преживяемост при цялостно изпълнение на програмата. В някои страни и по наше мнение те се предлагат за първи избор на лечение при ранните тумори (≤ 2 cm, в някои проучвания ≤5 cm по Миланските критерии), тъй като дават резултати, подобни на резекциите. Повечето консенсуси обаче поставят резекциите на първа линия в куративната и циторедуктивната терапия.

Чернодробната трансплантация се приема за най-куративната терапия при ранните стадии с най-ниски нива на рецидиви. Интраартериалните, локорегионалните терапии и перкутанните аблации са съвременна практика за неоадювантно лечение.

В мултинодуларния интермедиерен (B) стадий, при неоперабилни болни, за най-подходяща се приема трансартериалната хемотерапия (TACE - англ. абревиатура), която според проучвания удължава преживяемостта с почти две години. Конвенционалният метод използва доксорубицинова емулсия, заменена с мехурчеста суспенсия, която освобождава медикамента директно в тумора, емболизирайки хранещите артериални съдове ( DEB-TACE). Методът има своите ограничения заради процента морбидност и морталитет, а те не са малко. Това налага прецизен подбор на болните. Идеята ни е, заедно с онколог, хирург, инвазивен кардиолог, да съчетаем т.нар. DEB-TACE с радиофреквентната аблация, т.е. локалната с локорегионална атака.

Пациенти в напредналия и късния стадий на ХЦК се третират с т.нар. молекулярна таргетна терапия. Предложени са над 20 такива за различните карциноми. Следва да се знае, че няма молекулярен патогномоничен или единствен път на хепатокарциногенезата, поради което единичен агент не може реално да повлияе на ХЦК. Става въпрос за многостъпков процес, с множество сигнални каскади, които променят биологичния портрет на болестта. Засега се обсъждат седем сигнални пътя на туморната прогресия и дисеминация - от тях само три са нарастващи фактори.

Все пак за целта се използва рутинно в практиката медикаментът Sorafenib - мултикиназен рецепторен инхибитор на васкуларния ендотелен нарастващ фактор, тромбоцитно извлечения нарастващ фактор и Raf сигнализацията, свързани с туморната ангиогенеза. Клиничните изследвания (III фаза) показаха средна преживяемост 10,7 месеца срещу 7,9 на плацебо. Това беше достатъчно, за да се включи като реален агент срещу ХЦК в напреднал стадий и като профилактика на резекциите и РФА. В процес на клинични проучвания са и други медикаменти, както и използването им като превенция в ранните стадии.

В заключение следва да се отбележи, че съвременната диагностиката на ХЦК е в състояние да докаже болестта в ранни стадии, което осигурява адекватна терапия и пълноценен живот с години. Изисква се следене на хроничната вирусна инфекция и при поява на малки по размери лезии да не се провежда ненужна или никаква терапия, а болните да се насочват към специализирани центрове.

Надявам се настоящата статия да помогне за това.

" }-->

Коментари