Повече от 2 милиарда души по света са сe срещнали с хепатитния В вирус (НВV) и 400 млн. от тях са хронични носители на вируса. Всяка година в Европа около 1 млн. се заразяват и 90 000 развиват хронична НВV инфекция. В България честотата на носителството на НВV през последните 15 години е между 3,9% и 2,2% и страната ни е сред държавите с междинна честота на разпространение на инфекцията.

НВV се предава по полов път, парентерално или перинатално (от майката на новороденото). Източник на заразата са както HBeAg (+), така и HBeAg (-) пациенти. Инфекциозността зависи пряко от серумната концентрация на НВV ДНК. Риск за предаване на инфекцията е налице дори и при ниска виремия (HBV ДНК 100-1000 cp/ml). Опасността от заразяване нараства прогресивно при по-висока концентрация на вируса в серума на лицата, които са източник на инфекцията. С въвеждането на еднократни медицински консумативи, подобряването на контрола на кръвните продукти и донорството на тъкани и органи значително се ограничи ятрогенното предаване на HBV, но все още е голяма ролята на венозното инжектиране на наркотици, както и на пиърсинг, татуировки, ритуални процедури при мюсюлманите и др.

Наред с горепосочените три механизма на инфектиране голямо значение се отдава и на т.нар. хоризонтално предаване на инфекцията сред членовете на домакинството при продължително съжителство. Интимните механизми на това предаване не са напълно уточнени. Честотата на хоризонтално предаване на НВV е по-висока сред общности с ниски хигиенни навици. Установено е наличие на НВV ДНК в слюнката, урината, семенната течност, назо-фаренгиалния секрет и сълзите на пациенти с хронична НВV инфекция. С доказана инфекциозност освен кръвта са само семенната течност и слюнката.

Възможно е слюнката да е значим вектор на НВV инфекция. Дори и при пациенти с ниска виремия установихме сходни серумни и слюнчени нива на НВV ДНК. НВV ДНК е изолирана във високи концентрации от повърхността на предметите, намиращи се в домовете на хроничните носители на вируса. НВV е стабилен във външната среда и при стайна температура запазва вирулентността си за > 7 дни. Дори ниска концентрация на НВV ДНК (100-1000 cp/ml) в серум или слюнка са достатъчни за трансмисия на инфекцията. Предаването на НВV чрез слюнката фактически е разновидност на парентералната трансмисия, тъй като при опитни животни е доказано, че заразяване настъпва само след подкожно инжектиране на инфектирана слюнка, но не и след иноколирането й в устната кухина при интактна лигавица.

Натрупаните познания относно начините за предаване на НВV спомогнаха да се дефинират рисковите групи, а именно:

1.  Лица, често сменящи половите си партньори, както и хомосексуалисти;

2.  Венозни наркомани;

3.  Лица с множество татуировки и пиърсинг;

4.  Хемофилици и болни на хемодиализа;

5.  Болни след трансплантация или с чести оперативни интервенции в миналото;

6.  Работещи в здравеопазването;

7.  Деца, родени от HBsAg-положителни майки;

8.  Съжителство с HBsAg-положително лице;

9.  Малцинствени групи, които живеят в затворени общности.

НВV – „тихият убиец“

НВV причинява остра и хронична чернодробна болест, като последната варира от лека безсимптомна инфекция до тежко, прогресиращо чернодробно увреждане. Хроничният хепатит В е сериозна изява на хроничната НВV инфекция. Често без явни симптоми болестта напредва бавно, но прогресивно до цироза, чернодробна декомпенсация и развитие на първичен чернодробен рак (ПЧР). Тези тежки усложнения са причина за летален изход при 15-25% от пациентите.

Хроничният хепатит В се оприличава с „тих убиец“ поради безсимптомното си протичане в продължение на много години и дори десетилетия. Едва 5-10% от болните са с наличие на оплаквания, но дори и при тях НВV инфекцията се диагностицира късно заради неспецифичните симптоми – адинамия, атралгия, безапетитие. Твърде често първата реална клинична изява на болестта са признаците на декомпенсирана чернодробна цироза – оточно-асцитен синдром, кръвоизлив от варици на хранопровода, енцефалопатия или жълтеница. В този напреднал стадий възможностите за лечение са ограничени, а прогнозата - неблагоприятна.

Основните фактори за подобряване на прогнозата са:

1.  Ранно диагностициране и разграничаване на неактивните носители на вируса от тези с налична чернодробна болест.

2.  Своевременно започване на противовирусно лечение при наличие на индикации.

3.  Правилно проследяване на неактивните носители на НВV с цел ранно установяване на реактивация и/или ПЧР.

4.  Адекватна превенция.

Ранно диагностициране и разграничаване на неактивните носители от тези с налична чернодробна болест

Поради липсата на оплаквания НВV инфекцията най-често се открива случайно. Значение за ранното й диагностициране има провеждане на активен скрининг чрез изследване на HBsAg, anti-HBc total при: 

·  лицата от рисковите групи;

·  болни със случайно установени повишени аминотрансферази, включително и при тези с алкохолно или друго чернодробно увреждане;

·  всички бременни жени преди забременяване или веднага след като се установи бременност;

·  преди стартиране на инвитро репродуктивни процедури;

·  болни, които подлежат на имуносупресивно лечение по повод трансплантация, онкологично заболяване, системни болести на съединителната тъкан, както и преди започване на  биологично лечение с anti-TNF медикаменти;

·  донорство на кръв, тъкани и органи.

Необходимо е да се изследва цялото домакинство

При всеки новооткрит случай изследванията следва да се разширят, като се обхване цялото огнище на инфекцията. HBsAg-отрицателните лица от домакинството е важно да се изследват за anti-HBc total и anti-HBs. Последните тестове дават ценна информация за преболедуване от хепатит В в миналото и за наличие или отсъствие на имунитет след оздравяване или ваксинация. При липса на имунитет срещу HBV e задължително да се извърши ваксинация, за да се предотврати бъдещо инфектиране. Много често се установят и други HBsAg-положителни членове на домакинството, които подлежат на уточняване и евентуално лечение.

Всеки HBsAg-положителен да се насочи към специалист

След установяване на положителен HBsAg е необходимо болният да бъде своевременно насочен към специалист гастроентеролог за уточняване на тежестта на чернодробното увреждане, наличието и степента на вирусно размножаване и преценка на индикациите за противовирусно лечение. Първата основна задача е да се установи дали се касае за активно или неактивно носителство на HBsAg. Това изисква провеждане на поредица от лабораторни и инструментални изследвания:

·  конвенционални: кр. картина, чернодробни ензими, билирубин, РТ, албумин;

·  серологични: HBeAg/anti-HBe; anti-HDV; anti-HCV; титър на HBsAg в серума;

·  вирусологични: НВV ДНК;

·  инструментални: абдоминална ехография и при данни за портална хипертония – ФГС;

·  при показания - чернодробна биопсия за оценка на: некро-възпалителната активност, стадия на чернодробна фиброза, както и наличие на чернодробната стеатоза.

Неактивно носителство на НВV се дефинира с HBsAg (+) и HBeAg (-) /anti-HBe (+) серологичен статус, HBV DNA < 10 000 cp/ml (<2000 IU/ml), титър на HBsAg < 1000 IU/ml, трайно нормални нива на ALAT и липса на хистологична активност и фиброза. Заслужава да се отбележи, че разграничаването на неактивните от активните носители на HBsAg често е трудно дори и за специалиста и изисква продължително проследяване на пациента. Естественият ход на хроничната НВV инфекция се характеризира с епизоди на активна вирусна репликация, които се сменят от периоди без размножаване на вируса. По тази причина НВV ДНК, HBsAg и ALAT флуктуират в широки граници и е възможно дори и при активна болест да се наблюдават недоловима или ниска виремия и нормални чернодробни ензими.

Това е особено характерно за HBeAg-отрицателните пациенти с хроничен хепатит В, при които в резултат на вирусна мутация е блокирана синтезата на HBeAg. Делът на тези болни прогресивно се увеличава и понастоящем почти 90% от пациентите с хроничен вирусен хепатит у нас са HBeAg-отрицателни. Очевидно е, че след еднократно изследване на аминотрансферази и НВV ДНК е възможно пациентът да се прецени погрешно като неактивен носител на вируса. За да се избегне това, се налага провеждане на стриктен контрол на аминотрансферазите и на вирусния товар на всеки 3 месеца в продължение на дълъг период от време.

Трябва да се има предвид, че ниски нива на виремия са възможни и при пациенти с напреднала чернодробна болест, включително цироза. Наличието на цироза е индикация за противовирусно лечение независимо от серумното ниво на нивото на HBV DNA! В този смисъл преценката на индикациите за лечение са продължителен процес, а не просто еднократно изследване на виремията и аминотрансферазната активност. На активно противовирусно лечение подлежи не вирусната репликация, а пациентите с реална чернодробна болест с налична хистологична активност или фиброза.

Своевременно започване на противовирусно лечение при наличие на

индикации

Индикации за противовирусно лечение:

·  HBV DNA > 10 000 cp/ ml (> 2 000 IU/ml);

·  Повишени нива на ALT и/или наличие на хистологична активност със или без чернодробна фиброза;

·  При напреднала фиброза (F>2) е индицирано вирустатично лечение и при нормални аминотрансферази;

·  При наличие на чернодробна цироза (компенсирана и декомпенсирана) болните са показани за лечение с нуклеозидни аналози дори и при нива на HBV DNA < 10 000 cp/ml;

·  Пациенти на имуносупресивна терапия, както и болни преди и след органна трансплантация подлежат на вирустатично лечение независимо от нивата на HBV DNA;

·  Бременни жени с HBV DNA > 100 000 000 cp/ml (> 20 000 000 IU/ml) в третия триместър на бременността са показани за терапия с telbivudine, tenofovir  или  lamivudine за предпазване от инфектиране на бебето.

Терапевтични стратегии

Понастоящем разполагаме с две възможности за лечение:

·  Интерфероново лечение;

·  Вирустатично лечение с нуклеотидни и нуклеозидни аналози.

Избор на терапевтична стратегия

Основава се на комплекс от фактори. В съображение влизат най-вече възрастта на пациента, желанието за създаване на потомство, изходната виремия и ALT, наличието на цироза и декомпенсация, както и съпътстващите заболявания.

Интерфероновото лечение е терапия на първи избор при възраст под 40 години, нискостепенна фиброза (F < 2), HBV DNA < 50 000 000 cp/ml и ALT > 2-3 пъти над нормата.

Започването на вирустатична терапия влиза в съображение предимно при пациенти над 40 години с напреднала фиброза или налична цироза, както и при болни с противопоказания за интерферон или след неуспешно интерфероново лечение. Пероралното противовирусно лечение е единствена алтернатива за болни с декомпенсирана цироза, имуносупресия и/или съпътстващи автоимунни заболявания. При млади пациенти с HBV DNA >50 000 000 cp/ml е необходима строга преценка на потенциалните ползи срещу възможните рискове и усложнения от лечението с нуклеозидни аналози.

Интерфероновото лечение е свързано с по-голям шанс за изчистване на HBsAg. При траен терапевтичен отговор загубата на HBsAg продължава много години след спиране на лечението.

Проследяване на неактивните носители на НВV

Проследяването на болните трябва да продължи дори и след спонтанно или терапевтично изчистване на HBsAg и неактивно носителство на НВV. Контролът е  необходим, тъй като при около 25% от случаите се наблюдава спонтанна реактивация на инфекцията и впоследствие - изява на активна чернодробна болест. Причините не са напълно изяснени, но е известно, че имуносупресията води до реактивация на НВV. В тези случаи възобновяването на вирусното размножаване често предизвиква тежко обостряне на чернодробната болест с пиково повишение на аминотрансферазите до стойности, надвишаващи 10 пъти горната референтна граница.

В някои случаи това може да доведе до опасна чернодробна декомпенсация и дори до фатален край за болния. Нещо повече - всеки пациент трябва да бъде проверен не само за HBsAg, но и за anti-HBc total преди провеждане на имуносупресивно лечение, тъй като при anti-HBc total положителните лица също е налице риск за тежка реактивация на НВV инфекцията и дори репозитивиране на HBsAg. В последния случай екзацербацията на болестта е още по-тежка, а леталитетът - по-висок. Проблемът придобива по-голямо значение, като се вземе под внимание и фактът, че около 1/3 от населението на страната ни се е срещало в миналото с хепатит В и е anti-HBc total (+). Тези данни потвърдихме при скорошни проучвания на група от здрави доброволци, както и на кръводарителите в София. Аnti-HBc total (+) бяха предимно лица над 40 години.

Хепатит В - инфекция за цял живот

Важна особеност на вируса е способността му да се интегрира в генома на гостоприемника. Хепатит В вирусната ДНК се архивира в ядрата на инфектираните хепатоцити като ковалентно свързана форма (cccHBV DNA) и това прави възможно персистирането на инфекцията дори и след изчистване на HBsAg от серума. Този факт красноречиво показва, че „пълната ерадикация“ на вируса е невъзможна. При аnti-HBc total (+) лица всъщност е налице контрол на инфекцията от напрегнатия Т-клетъчен имунитет на макроорганизма. Всички състояния, свързани с имуносупресия, обаче са с потенциал да променят баланса между вируса и гостоприемника.

Описано е дори наличие на вирусна репликация с доловими ниски нива на НВV ДНК в серума или черния дроб при пациенти, които са HBsAg (-). Това състояние се означава като окултна HBV инфекция, която е обект на все по-голям научен интерес през последните години. Основните клинични въпроси при окултната инфекция са свързани с потенциалната й роля за предаване на НВV при донорство на кръв и органи, значението й в карциногенезата при първичния чернодробен рак, както и с риска за развитие на активна чернодробна болест, особено при имуносупресирани пациенти.

Наличието на окултна инфекция подсказва необходимостта от изследване на anti-HBc total (и при показания на НВV ДНК), а не само на HBsAg за целите на терапевтичната и профилактичната медицина. Дори и след изчистване на HBsAg от серума пациентът е с многократно по-висок риск от развитие на ПЧР в сравнение с общата популация.

Превенция на НВV инфекцията

Важна крачка в борбата срещу разпространението на НВV бе въведената ваксинация. България бе сред първите страни в света, въвели задължителна ваксинация на всички новородени деца. Аnti-HBs на практика е единственият достъпен маркер за оценка на ефективността от извършена ваксинация срещу хепатит В. В редица проучвания се посочва, че честотата на anti-HBs-положителните деца прогресивно намалява с отдалечаване от проведената ваксинация при раждането.

Подобни са и нашите резултати от изследване на anti-HBs при български деца, обхванати от Националната програма за ваксинация на новородените, които показаха, че 50% от децата на възраст над 6 години са без наличие на хуморален имунитет въпреки извършената ваксинация след раждане. Доскоро се считаше, че след ваксинация се изгражда траен имунитет, който е ефективен дори и след спад на титъра на anti-HBs антителата, както и след негативирането им.

Приемаше се, че основна роля за това играе наличието на Т-клетъчна “имунологична памет”. През последните години нарасна броят на съобщенията за липса на такава памет у част от ваксинираните. Тези резултати поставят под съмнение становището за наличие на “доживотен” имунитет у всички ваксинирани НВV лица. Периодичното проследяване на anti-HBs след ваксинация е с важно практическо значение. В част от случаите след установяване на липсващ или нисък титър на anti-HBs следва да се извърши реваксинация или прилагане на бустерна доза от НВV ваксината. Последното е особено важно при лица от рискови групи, например работещите в здравеопазването.

Библиография

1. Кръстев, З,  Л. Матева, А. Алексиев, Д. Желев, C de May. Здравите доброволци – възрастови особености.  Българска хепатогастроентерология 2012; 2: 15–19.
2. Кръстев, З, Д. Желев. Хепатит В вирусната инфекция в България.  В VIII Национален конгрес по инфекциозни болести, 16-18 окт. 2008, София. Сборник резюмета: 12-22. 
3. Желев, Д. Хронична НВV инфекция – характеристика, протичане и възможности за лечение. Дисертация за присъждане на образователна и научна степен «Доктор на медицинските науки», 2010.
4. Raimondo G., J. Allain, R. Brunetto et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2008, 49, 652–657.
5. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol., 2009, 50, 227–42.
6. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009; 50: 661-2.