Епидемиология на HCV инфекция

Инфекцията с хепатит С вирус (HCV) е един от големите световни здравни проблеми едновременно за индустриалните и за развиващите се страни и представлява една от водещите причини за чернодробна заболеваемост и смъртност. Според данните на СЗО от 2011 г. около 3% от населението на Земята е инфектирано с вируса на хепатит С и  всяка година 3 000 000 до 4 000 000 души по света се инфектират с вируса на HCV. Хронично инфектирани са между 130 000 000 - 170 000 000 души, при които има риск за развитието на чернодробна цироза и НСС. Повече от 350 000 души годишно умират от HCV-свързана чернодробна болест. Тъй като HCV- свързаната чернодробната болест има бавно прогресиращ ход на развитие, прогнозите са, че HCV-свързаната смъртност ще се удвои или утрoи за следващите 10 до 20 години. Честотата на HCV инфекция в България е 1,5%.

Оптималният метод за детекция на HCV инфекцията е активното скриниране на пациентите, които имат висок риск за заразяване с HCV. Съгласно Препоръките за превенция и контрол на HCV инфекцията и HCV-свързаната чернодробна болест на CDC ( Center for Disease Control, USА) пациентите, при които изследването за HCV (анти-HCVАb) е задължително, са:

·  Хора, които употребяват или са употребявали интравенозни наркотични вещества, включително и такива, които са употребили еднократно и не считащи себе си за зависими от наркотици;

·  Хора, при които честотата на HCV инфекцията е по-висока от тази в общата популация - ко-инфектирани с вируса на СПИН; болни с хемофилия, които са получавали кръв или кръвни продукти преди 1987 г.; болни на хемодиализа; хора, които са получили кръв или кръвни продукти преди 1992 г., трансплантирани пациенти преди 1992 г.;

·  Хора с повишени чернодробни ензими, които не могат да бъдат обяснени с друга причина;

·  Хора, родени в периода 1945–1965 г. Тази препоръка на CDC е обявена през октомври 2012 г. и е базирана на факта, че 75% от хората с позитивни HCV Аb. са родени в посочения период от време. Причината за това не е напълно ясна.

  Препоръчително е изследването на:

·  Деца, родени от майки с HCV;

·  Здравни работници, социални работници и други, които са били изложени на убождане от игла или мукозна експозиция на HCV инфектирана кръв;

·  Хора с татуировки, пиърсинг, ритуални обрязвания и др.;

·  Сексуални партньори на HCV-инфектирани хора и такива с промискуитетно поведение٭ (٭Въпреки че честотата на инфектираност е ниска - < 2%.)

·  Диагностика на HCV инфекцията  

Скринингов тест за HCV е изследването на anti HCV Ab чрез метода на ELIZA – III/IV генерация. Наличието на позитивни anti HCV Ab изисква винаги потвърждаване на налична HCV инфекция чрез доказване на HCV RNA в кръвта чрез молекулярни методи. Наличието само на позитивни anti HCV Ab при негативни изследвания за серумна HCV RNA означават или минала, излекувана  HCV инфекция, или фалшиво позитивен резултат (автоимунни заболявания). Фалшиво негативни anti HCV Ab може да се установят при имуносупресирани пациенти или при остра HCV инфекция в първите седмици след експозицията (антителата се позитивират средно 8 седмици след това).  

Доказването на наличие на HCV RNA в серума на даден пациент е сигурен маркер за наличие на HCV инфекция. Изследването на HCV RNA се извършва с различни молекулярни методи (PCR; bDNA; TMA).

Преди започването на антивирусна терапия е задължително и определянето на генотипа на HCV. Съществуват 6 различни генотипа, определени на база на 8% различия в геномната структура. Генотипът на вируса определя продължителността на антивирусното лечение и е важен прогностичен фактор за изхода на терапията.

  Естествен ход на HCV инфекция

HCV инфекция се характеризира с разнообразни клинични прояви - асимптоматично хронично носителство, остър и хроничен хепатит, чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином и екстрахепатални прояви.

При острия хепатит HCV RNA може да бъде установена в серума на почти всички пациенти от 1 до 2 седмици след експозицията.Нивата на HCV RNA се покачват бързо през първите няколко седмици и след това по-бавно, достигайки нива между 10⁵ до 10⁷ IU/mL малко преди да се получи пикът на серумните трансаминази и да се появят клиничните симптоми. Серумните аминотрансферазни нива (ALT), които показват хепатоцитна увреда и некроза, започват да се повишават от 2 до 8 седмици след експозицията и обикновено нивата им се повишават повече от 10 пъти над горната граница на нормата. Около една трета от възрастните индивиди с остра HCV инфекция развиват клинични симптоми и иктеричен синдром, които се появяват от 2 до 12 седмици след експозицията, но най-често около 7-а седмица.

Склонността на HCV да хронифицира е една от най-отличителните черти на инфекцията. Хроничният хепатит С се характеризира с персистиране на HCV RNA в серума на пациентите за период от ≥ 6 месеца след началото на инфекцията. Степента на хронифициране е между 75% и 85%, но се променя с възрастта, пола, расата и имунния статус. Пациентите, които развиват хронична инфекция, по-рядко развиват клинично изразена картина на остър хепатит с иктеричен синдром в сравнение с тези, при които има самоотграничаваща се инфекция. Не съществуват ранни находки във фазата на острия хепатит С, които да бъдат надеждни предиктори за излекуване или за хронифициране на инфекцията. Повечето от пациентите с хроничен хепатит С нямат субективни оплаквания или имат съвем дискретни оплаквания. Най-честото оплакване е от умора, която най-често е интермитентна по характер. Други оплаквания са тежест в дясно подребрие, лекостепенна болка, липса на апетит. Серумните нива на ALT могат да са интермитентно или постоянно повишени и поне една трета от инфектираните индивиди имат постоянно нормални трансаминази.

При 5-20% от пациентите с хронична HCV инфекция се развива цироза за период от 20-25 години. Хората с HCV цироза имат повишен риск за развитието на чернодробна недостатъчност (риск 30% за 10 години), хепатоцелуларен карцином (риск 1% до 2% годишно) и повишена смъртност.

Хроничната HCV инфекция се асоциира и с няколко екстрахепатални заболявания, включвайки есенциалната криоглобулинемия, В-клетъчния Не-Ходжкинов лимфом, гломерулонефрит, серонегативен артрит, кератоконюнктивит и сиалоаденит, lichen planus, porphyria cutanea tarda,  невропатии и неврологични състояния, включително и когнитивни разстройства.

·  Антивирусна терапия при пациенти с хронична HCV инфекция.

Целта на антивирусната терапия при HCV инфектираните пациенти е да постигне ерадикация на вирусната инфекция и така да превентира по-нататъшните увреждания върху черния дроб и респективно да намали смъртността от чернодробно свързани усложнения. Ерадикацията на HCV в резултат на антивирусната терапия подобрява чернодробната хистология и преживяемостта на пациентите. Инфекцията се счита за ерадикирана при постигането на траен вирусологичен отговор (SVR, Sustained Virologic Response), който се дефинира като негативна серумна HCV RNA 6 месеца след спиране на антивирусната терапия, определена посредством високочувствителен real time PCR метод.

Съвременният стандарт на лечение за хроничната HCV инфекция е комбинацията от пегилиран интерферон алфа и рибавирин. Оптималната доза на Peginterferon alfa-2b (Pegintron)® е 1.5 μg/kg/седмица в комбинация с Ribavirin (Rebetol)®  800 mg/дневно при пациенти < 65 kg; 1,000 mg/дневно – при тегло между 65 и 85 kg; 1,200 mg/дневно при тегло между 85 и 105 kg и 1,400 mg при тегло над 105 kg  Peginterferon alfa-2a (Pegasys)® се прилага във фиксирана доза - 180 μg/седмично в комбинация с Ribavirin (Copegus) 1,000 mg/дневно при тегло < 75 kg и 1,200 mg - при тегло > 75 kg.  Продължителността на комбинираното антивирусно лечение се определя от генотипа на HCV вируса. Пациенти с HCV инфекция генотип 1, 4, 5, 6 и неопределен подлежат на лечение за период от 48 седмици. Пациенти с HCV инфекция генотип 2 и 3 подлежат на лечение за период от 24 седмици.

В част от Европейските държави и в Съединените американски щати стандартът на лечение HCV инфекция е тройна комбинация от пегилиран интерферон алфа, рибавирин и протеазен инхибитор (Boceprevir или Telaprevir). Тя е показана за лечение на пациенти, инфектирани с генотип 1, и не се прилага при инфекции с генотипи  2 и 3. Тройната комбинация е показана за лечение на нелекувани с антивирусни препарати пациенти, на неотговорили  на проведено антивирусно лечение и на реактивирали вируса след успешно антивирусно лечение. Добавянето на който да е от тези протеазни инхибитори към стандартното лечение с PEG-IFN и Ribavirin увеличи честотата на трайния вирусологичен отговор (SVR) от 40-45% до 70-80%.

В процес на активно проучване са много нови антивирусни медикаменти с различни механизми на действие, които са терапевтична алтернатива  и/или допълнение на посочените дотук антивирусни схеми на лечение. Целта е да се подобри антивирусният ефект, да се намалят страничните ефекти и да се обхванат по-големи групи пациенти, които са трудни или противопоказани за лечение.

Литература

1.  World Health Organization, Hepatitis C, Weekly epidemiological record. October 2011; 4(86): 445–456. http://www.who.int/wer.

2.  Williams R. Global challenges in liver disease. Hepatology, 2006;44: 521-526.

3.  Ghany M, Strader D, Thomas D, Seeff L, AASLD practice guidelines: Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update, Hepatology, 2009, Vol. 49, No. 4, 1335- 1347.

4.  Ghany M, Nelson R, Strader D et al., An Update on Treatment of Genotype 1   Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatol 2011; 54 (4): 1433-1444.

5.  European Association of the Study of Liver Disease, EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011; 55: 245-246.

6.  Диагноза, лечение и проследяване на болни с хронични вирусни хепатити, Диагностичен и терапевтичен алгоритъм. Българска хепатогастроентерология, 2010; 2: 103-112.

7.  Poordad F, McCone J, Bacon B, Bruno S, Manns M, Sulkowski M et al. For SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206.

8.  Bacon B, Gordon S, Lawitz E, Marcellin P, Vierling J, Zeuzem S, et al. For HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217.

9.  Jacobson I, McHutchison J, Dusheiko G et al.for ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-2416.

10.  Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428.