Публикация

Съвременен подход в лечението на деменциите


Деменцията е най-инвалидизиращата проява на повечето невродегенеративни заболявания и се характеризира с упадък на множество когнитивни функции, достатъчно значимо, за да наруши ежедневните дейности на болните. С напредването на деменцията когнитивните и поведенческите нарушения водят до прогресивна загуба на автономията на болните. Болестта на Алцхаймер (БА) е най-честата причина за деменция, засягайки до 30% от населението над 85-годишна възраст. С нарастване на очакваната продължителност на живот БА е най-голямата грижа за здравето при възрастните.

Проучванията, посветени на терапевтичните възможности при БА, са тясно свързани с изучаването на патогенезата на заболяването. Становището, че БА е полипатогенетично обусловена, предполага комбинирано въздействие с медикаменти, влияещи върху главните патогенетични механизми, които са в основата на мозъчните лезии и клиничните прояви на пациенти, страдащи от това заболяване.

Задължителни условия на Европейската общност при доказване клиничната ефективност на всеки нов медикамент за лечение на деменция са доказателствата за неговото значимо влияние върху поне две от следните три области: когнитивни функции, глобално функциониране и ежедневни дейности, с тенденция за влияние и върху третата. Цел на лечението при БА е редуциране на симптомите, забавяне прогресията и предпазване на по-нататъшна увреда при вече започнал процес.

Все още има много спорове и противоречия по отношение на етиологията на БА и патогенетичните й механизми, обуславящи характерните патологични промени в кората на главния мозък. От патоанатомична гледна точка основният субстрат са сенилните плаки и неврофибрилерните дегенерации, които обуславят невронна загуба предимно в хипокампа, енториналния кортекс, неокортекса и в някои подкорови структури като nucleus basalis Meynert (NbM), locus coeruleus, nuclei raphe и др. БА е свързана и с дефицит в невротрансмитерните системи. В настоящия момент съществуват неоспорими доказателства за увреда на холинергичната медиация. Нарушенията в тази система са най-сигурният и най-добре проучен дефицит от комплексната невротрансмитерна увреда при това заболяване (Boller et al., 1989).

Още през 1976 година (Davies, Maloney, 1976) e доказано значимо снижение в активността на холинацетилтрансферазата (ChAT) в хипокампа и мозъчната кора при болни с БА. Тези резултати поставят основите на холинергичната теория в патофизиологията на БА. Следващи проучвания потвърдиха, че БА се характеризира както със значимо редуциране на синтезата на ацетилхолина (AСh) и на ацетилхолинестеразата (AChE), така и с подчертано намаляване броя на холинергичните неврони, разположени предимно фронто-базално (NbM) в главния мозък и проектиращи се върху хипокампа и асоциативната кора. Допълнително беше установена връзка между разположението на холинергичните неврони и това на сенилните плаки, както и висока зависимост между тежестта на деменцията и степента на холинергична увреда. По отношение на холинергичните рецептори беше установено намаляване броя на никотиновите рецептори при почти нормален брой на мускариновите.

Холинергичната хипотеза в патогенезата на БА постави началото на редица терапевтични стратегии за повлияване на когнитивния дефицит, всред които инхибиторите на ацетилхолинестеразата (AСhE-инхибитори) дадоха известна надежда за терапевтичен ефект при това заболяване. Първите положителни резултати бяха постигнати с Тacrine (Cognex) (Summers, 1986) през 1993 г., но впоследствие неговото приложение значително се ограничи поради ограничения му временен ефект при малък брой болни (20-30%) и значимите странични ефекти (честа хепатотоксичност) (Knapp и съавт., 1994).

В един по-късен етап приложение в лечението намират още три медикамента от групата на AСhE-инхибитори – Donepezil (1996, 5-10 mg), Rivastigmine (1999, 6-12 mg) и Galantamine (2001, 24-32 mg). И трите медикамента са подходящи за симптоматично лечение на лека и умерена БА. Лечението води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и ежедневните дейности на болните, както и до забавяне прогресията на заболяването.

Лечението може да се провежда в комбинация с други медикаменти и води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и ежедневните дейности на болните, както и до забавяне прогресията на заболяването. В допълнение Donepezil има удобен начин на приложение (еднократен дневен прием) и допринася за контролиране на отклоненията в поведението, като води до редуциране употребата на придружаваща терапия. Donepezil е прилаган и при болни със съдова деменция с лек към умерен когнитивен дефицит.

Galantamine има двойно действие на нивото на холинергичния синапс и наред с потискане разграждането на ацетилхолина показва стимулиращо въздействие върху никотиновите рецептори. Медикаментът е подходящ за симптоматично лечение на лека и умерена БА със сравним ефект на този, отчитан с другите AСhE-инхибитори. Galantamine е прилаган и при болни със съдова деменция с лек и умерен когнитивен дефицити показва значимо подобрение при тестовете за оценка на когнитивните функции и скалите, оценяващи качеството на изпълнение на ежедневните дейности (Traykov и съавт., 1997).

Memantine (Axura, Ebixa: 20 mg) е инхибитор на N–methyl–D–aspartate (NMDA) рецепторите и е одобрен от Европейската агенция по лекарствата още през 2002 година за лечение на умерена и тежка БА, показва подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и поведенческите нарушения.Memantineе със сравним ефект на този, отчитан с AСhE–инхибиторите.

Нарушенията в енергийния метаболизъм на клетъчно ниво, водещи до невронна смърт, са друга патогенетична верига, превърнала се в обект на терапевтични въздействия при БА. Piracetam (2,4-4,8 g) – цикличен дериват на гама-аминомаслената киселина (ГАМК), има доказан ефект върху флуидността на клетъчната мембрана чрез възстановяване на цилиндричната форма на мембранните фосфолипиди и ламеларната структура на мембраната.

Първи проучвания в тази насока сочат, че Piracetam пофишава цикличния аденозинмонофосфат (цАМФ) и стимулира превръщането на ADP в ATP, като по този начин подобрява глюкозния метаболизъм в нервната клетка и подобрява мозъчните функции. Piracetam има комплексен ефект и върху невротрансмисията в главния мозък, като въздействието му не се ограничава до определена невротрансмитерна система. Медикаментът повлиява положително холинергичната, серотонинергичната, норадренергичната и глутаминергичната медиация.

Освен когнитивните нарушения повечето пациенти с БА страдат от поведенчески разстройства и психологични синдроми, като агресивно поведение, хиперактивност, депресия или психози, които са основна причина за приемането на тези болни в социални домове. Най-вероятно за тяхната поява са намесени и някои нарушения в невротрансмитерните системи. Важно е да се установи неврохимичната база на психиатричните симптоми при БА с оглед заместващата терапия, която ще доведе до подобрение на поведенческите нарушения независимо от ефекта върху когнитивните функции на тези пациенти. Снижението в холинергичната функция корелира с агресивните прояви. Това доказва двойната роля на холинергичната система върху когнитивните и некогнитивните симптоми при БА. В допълнение, Donepezil допринася за контролиране на отклоненията в поведението, като води до редуциране употребата на придружаваща терапия.

При всички провеждани клинични изследвания с AСhE-инхибитори се установява, че болните не отговарят по еднакъв начин на проведеното лечение. При някои болни се отчита кратковременно подобрение, при други - задържане степента на прогресия на заболяването, а при трети не се отчита никакъв ефект. Процентът на болните, които не отговарят на лечението, варира в различните проучвания. В изследванията с Tacrine липса на ефект се отчита при 50-70% от болните, докато в проучванията с останалите AСhE-инхибитори липса на ефект се отчита при 20-30% от болните (Tariot et al., 2000).

Проучванията от последните години породиха значителен интерес към проблема за разпознаването на най-ранните стадии на БА и дори на лицата с повишен риск в предклиничната фаза на това заболяване. Терминът "леко когнитивно нарушение" (ЛКН, Mild Cognitive Impairment) се прилага за характеризиране на лица с когнитивен дефицит, който излиза от границите на възрастовата норма и може да бъде риск за появата на БА. Доказано е, че при лонгитудинално проследяване 12% от тези болни всяка година прогресират до клинично вероятна БА. Ранното и правилно диагностициране и лечението на лицата с ЛКН би могло значително да отсрочи прогресирането на когнитивните нарушения, включително и развитието на БА (Трайков, 2004).

Терапевтичното поведение при заболявания, протичащи с деменция, в съответствие с национален консенсус за ранна диагностика и лечение на БА и други форми на деменция (2007):    

Лечение на болестта на Алцхаймер

I. Лечение на когнитивните нарушения

vМедикаменти на първи избор (Инхибитори на ацетилхолинестеразата)

Donepezil 5-10 mg дневно; Galantamine –20-30 mg дневно; Rivastigmine (tab) –6-12 mg дневно (лек, умерен и тежък стадий на деменция); Rivastigmine (трансдермален пластир) – 5-10 cm2; Memantine – 10-20mg дневно (умерен и тежък стадий на деменция)

vМедикаменти на втори избор (Невропротектори и антиоксиданти)

Gingko biloba (EGb 761) – 120-240 mg дневно; Cerebrolysin – 5-30 mlдневно и.м. или и.в.; Selegiline – 5-10mg дневно; Alpha-tocopherol 100mg дневно

vКомбинации от двете групи

II. Синдромологично и симптоматично лечение включва лечение на депресията, лечение на поведенческите нарушения (атипични и конвенционални невролептици), лечение на сънните разстройства и антиконвулсанти.

III. Немедикаментозно лечение

Когнитивна рехабилитация и стимулация, Физикална рехабилитация

IV. Програма за подпомагане на семействата и обгрижващия персонал

Лечение на Леко Когнитивно Нарушение

Piracetam – 2.4-4.8 g дневно; Gingko biloba (EGb 761) – 120-240 mg дневно; Alpha-tocopherol – 100 mg дневно

Лечение на съдова деменция (Съдово Когнитивно Нарушение)

Лечение на когнитивните нарушения

Nicergoline – 30-60 mg дневно; Vinpocetine – 20-30 mg дневно; Piracetam – 2.4-4.8 g дневно; Pentoxyfilline – 800-1200 mg дневно; Nimodipine – 60-90 mg дневно; Gingko biloba – 120-240 mg дневно

Лечение на смесена деменция (в комбинация с гореизброените медикаменти при съдова деменция)

·  Инхибитори на ацетилхолинестеразата, Мемантин

·  Синдромологично и симптоматично лечение

·  Профилактика на МСБ

·  Антихипертензивни, антиаритмични средства и антихиперлипидемични средства

Лечение на Деменция с телца на Леви, други форми на деменция и на Паркинсонова болест с деменция

I. Лечение на когнитивните нарушения (инхибитори на ацетилхолинестеразата)

II. Синдромологично и симптоматично лечение

Лечение на паркинсонизма, Лечение на депресията, Лечение на сънните разстройства, Лечение на поведенческите нарушения

III. Немедикаментозно лечение

Когнитивна рехабилитация и стимулация, Физикална рехабилитация

IV. Програма за подпомагане на семействата и обгрижващия персонал

Арсеналът от терапевтични възможности при БА продължава да е съсредоточен около симптоматичното повлияване на когнитивния дефицит. Лечението води до временно подобрение на когнитивните функции и забавяне прогресията на тези форми на деменция. Значителен брой лекарства са в процес на интензивни проучвания и дават надежда за едно по-радикално повлияване хода на дементния синдром, но резултатите са предимно на ниво експериментални проучвания. Терапевтичните подходи, модифициращи заболяването, имат за цел понижаване на бета-амилоида (гама-секретазни инхибитори, алфа-секретазни модулатори, метални хелатори, модулатори на инсулин-деградиращ ензим, статини и др.). Използват се също и методи за активна и пасивна имунизация (Gauthier, 2008).

При спазване на системата за организация на диагностично-лечебния и профилактичния процес ще се създадат реални условия в нашата страна за снижаване на процента болни с деменция с тежка загуба на автономията. С това ще се намалят както директните разходи за консумативи, медикаменти и обслужване на тежко инвалидизираните болни, така и индиректните разходи за обществото, личността и семейството.

" }-->

Коментари