Публикация

Хронична лимфоцитна левкемия - STATE OF ART

Хронична лимфоцитна левкемия - STATE OF ART

Това е най-честата левкемия при възрастните в Западна Европа и обхваща около 25% от всички левкемии


Въведение:Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е моноклонално заболяване, характеризиращо се с прогресивно натрупване на функционално некомпетентни лимфоцити. Тя е най-честата левкемия при възрастните в Западна Европа (около 25% от всички левкемии). Клиничният ход и прогнозата варират, а средната преживяемост е около 10 г.

Патогенеза: Малигнените моноклонални клетки при ХЛЛ имат В-клетъчен произход и най-често приличат на зрели лимфоцити и само 2-5% от пациентите имат Т-клетъчен фенотип.

Промени в кариотипа се установяват в по-голямата част от пациентите. Най-често срещаната аномалия е делецията на 13q хромозома (>50%), която е свързана с по-добра прогноза (1). Тризомия 12q се наблюдава в около 15% от случаите и се свързва с атипична морфология и прогресиращо заболяване. Делецията на 17р хромозома е свързана с резистентност към лечението и лоша прогноза.

Етиология: Както при повечето злокачествени заболявания, точната причина за появата на ХЛЛ е неясна. Това е придобито и нелечимо заболяване, като фамилност се наблюдава изключително рядко.

Епидемиология:Реалната честота вероятно е по-висока, тъй като много от случаите не се отчитат. За западноевропейските страни тя е подобна на тази на САЩ и е много по-ниска в Азия (Китай, Япония). Честотата е по-висока сред бялата раса, отколкото в черната. Тя е по-висока при мъжете, отколкото при жените, при съотношение 1.7:1. Средната възраст на заболелите е около 72 г.

Клинична картина: ХЛЛ много често се открива случайно при изследване на кръвната картина, а увеличените лимфни възли са най-честият й обективен признак. Около 25-50% от пациентите могат да бъдат асимптоматични, но други могат да имат широка гама от симптоми. Освен лимфаденомегалията се наблюдават необичайно изпотяване, фебрилитет, загуба на апетит и тегло (т.нар. В-симптоми), хепатомегалия (в 10-20%), спленомегалия (в 30-54%), анемия и тромбоцитопения, параметри, които се използват при стадиране на заболяването (по Rai и Binet). Синдромът на Рихтер е трансформация в агресивен В-едроклетъчен лимфом и може да се наблюдава в терминалните стадии в 3-10% от случаите.

Прогностични фактори: Те са важна съвкупност от параметри, които все повече се намесват в стратифицирането на риска, прогнозата, хода на болестта и нейното лечение. Докато през 70-те години те включваха само стадиращи категории: Ray (нисък с/у висок риск) и Binet (A-C), през 80-те се добавиха серумните лактатдехидрогеназа и β2-микроглобулин, през 90-те се включи и кариотипът (FISH), а след  2000 г. и клетъчно базираните: CD38, ZAP-70, CD49d  и мутационният статус IgVH (1). Съвременните прецизни методи установиха, че около 60% от пациентите с ранен стадий на ХЛЛ имат доказани FISH дефекти. Стратифицирането на болните в рискови категории натрупва информация за вероятността от прогресия на болестта, а на базата на него се изгражда индивидуализиран терапевтичен подход. Глобалният анализ на новодиагностицираната ХЛЛ подбира най-добрия алгоритъм за ефективно и безопасно лечение и удължена преживяемост на болния (2, 3).

Лечение: Оценката на пациент с ХЛЛ преди лечение започва с дефиниране на възрастта и стадия. Оценката на общото състояние (т.нар. FIT статус) е важен момент, защото свързаната с възрастта коморбидност влияе върху лечението. Групата на т.нар. (fit patients) се определя като болни с добра физическа активност, без големи здравни проблеми, нормални бъбречни функции. Това е групата, при която се провежда интензивно комбинирано лечение. Следва оценка и на прогностичния профил се взема и окончателното решение - наблюдение и изчакване(т.нар. Watch & Wait подход) или започване на специфично лечение.

Първа линия (Front line) лечение на ХЛЛ: Лечението започва само при активно и симптомно заболяване. Дефиницията за такова включва: изразени В-симптоми; цитопения без наличие на автоимунен феномен, симптоми или усложнения от лимфаденомегалията; при сплено- или хепатомегалия; при време на удвояване на лимфоцитите lymphocyte  doubling time < 6 мес.; при данни за автоимунна анемия и/или тромбоцитопения с лош отговор към конвенционалната терапия (4). Лечебните опции при ХЛЛ включват както монохимиотерапия с алкилиращи агенти и пуринови нуклеозидни аналози, така и комбинирана химиотерапия, моноклонални антитела (Rituximab, Аlemtuzumab и др.), имунохимиотерапия, използването на нови агенти. При малка група пациенти е оправдана и трансплантацията с хемопоетични стволови клетки (ХСК) - автоложна или алогенна.

При пациенти със стабилно заболяване в ранен стадий стандартната стратегия е watch & wait.Ранното започване на лечение с алкилиращи агенти не води до предимство в преживяемостта. В тези случаи е достатъчно да се изследват кръвна картина и клиничен преглед на всеки 3-12 месеца (4). 

При активно заболяване в напреднал стадий пуриновите аналози са гръбнакът на модерното лечение. Комбинацията на Fludarabine+Cyclophosphamide с моноклоналното антитяло Rituximab (FCR) понастоящем е стандартната първа линия терапия при ХЛЛ (4). Силата на комбинацията на пуринов аналог+алкилиращагент се дължи на техния синергизъм и способността на Fludarabine да инхибира репарацията на индуцираното от алкилиращия агент увреждане на ДНК. Инфекции и миелосупресия са главните странични ефекти на пуринови аналози.

Bendamustine е друг конкурентен и ефективен агент при лечението на ХЛЛ. Най-често в комбинация с Rituximab той също постига висока ефективност.

При пациенти с коморбидност Chlorambucil е най-честият терапевтичен избор. Самостоятелно или с Prednisolon, той е лечение при ХЛЛ в продължение на много години, отговорът варира от 35% до 75%, но пълните ремисии са редки.

Лечение на рецидив и резистентна ХЛЛ: резистентната ХЛЛ се дефинира като рецидив, настъпил за по-малко от 6-12 месеца след лечение с Fludarabine. Рефрактерна на Alemtuzumab ХЛЛ е липса на отговор след минимум 12 инфузии. Прогресия на заболяването е при отговорили на лечението пациенти в първите 6 месеца от последната приложена доза. Терапевтични опции в тези ситуации са повторение на първата линия от лечението, използване на конкурентни протоколи химиотерапия (Bendamustine, Ofatumumab) или т.нар. спасителни режими (4). Радиоимунотерапията съчетава радиоактивно вещество с моноклонално антитяло. Използват се ибритумомаб (Zevalin®) и tositumomab и йод 131 tositumomab (Bexxar®). Тя има по-малко токсичен ефект върху нормалните тъкани от химиотерапията и възстановителният период е кратък.

Нови агенти при ХЛЛ

Освен имуномодулатора Lendlrdomide, в различни фази на клинични изпитвания са много нови моноклонални антитела и молекули (Ofatumumab, Lumiliximab, Oblimersen, Flavopiridol, Obinutuzumab (GA101), Ibrutinib).

Трансплантация с ХСК

ХЛЛ е нелечимо заболяване, но при повечето пациенти има индолентен ход и това не налага агресивно лечение. Единственото потенциално ефективно лечение (излекуване?) остава алогенната трансплантация на ХСК, но поради факта, че повечето пациенти с ХЛЛ са възрастни и коморбидни, кандидатите за миелоаблативно лечение са малко. Ролята на алогенната трансплантация остава силно оспорвана и обикновено няма значение с изключение на клиничните изпитвания. Миелоаблативната алогенна трансплантация е приложима само в малка група болни и е свързана с неприемливо висока, свързана с лечението, заболеваемост и смъртност. Алогенна трансплантация с редуциран интензитет (RIC) е възможен подход при възрастни болни с ХЛЛ, но се усложнява от хроничната GVHD. Автоложната трансплантация е индицирана само в клинични изпитвания (5).

Лечението на усложненията при ХЛЛ, като имунни цитопении и инфекциозни усложнения, е също сериозен и отговорен проблем.

Прогноза и проследяване на ХЛЛ: Независимо от стадия на болестта, през последните 30 г. прогнозата при ХЛЛ значително се подобри. Удължената преживяемост се дължи главно на намаляване на свързаната с болестта смъртност. Проследяването на асимптоматичните пациенти включва кръвна картина и преглед (палпация) на лимфните възли, черния дроб и слезката на всеки 3-12 месеца. Специално внимание следва да се отдели на автоимунните цитопении, както и развитието на синдрома на Рихтер или пролимфоцитна левкемия. Болните с ХЛЛ имат от 2 до 7 пъти по-висок риск от развитие на вторични малигнени заболявания (4).

Заключение: ХЛЛ все още остава голямо предизвикателство пред съвременната хематология. Биомаркерите, отразяващи ключовите биологични аспекти, са високоинформативни за хода на заболяването. За някои новодиагностицирани болни е възможно прогнозиране на  времето на започване на лечението. Навлизането на нови терапевтични схеми коренно промени хода на заболяването. Изработени са вече и модели за предсказване продължителността на отговора към лечението. Идентифицирането на пациенти с ХЛЛ, които ще получат трансплантация, все още остава едно голямо предизвикателство. Бъдещето е вероятно на таргетната терапия, основана на прогностичните фактори и повлияването на нови и непознати сигнални пътища в патогенезата на ХЛЛ.

БИБЛИОГРАФИЯ

1.  Neil Kay, Educ. Session, ASCO 2012, Chicago). 

2.  Kay NE,et al. Leukemia, 2007; 21:1885-1891.

3.  Zent CS, Leukemia Lymphoma, 2011; 52 (8): 1425-1434. 

4.  Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, Montserrat E, Hallek M. Annals of Oncology, 2011, 22, Suppl.6, 50-54.

5.  Gribben, J. Education Book, ASCO, 2012, 399-404.


Коментари