Определение и епидемиология

Според повечето автори контраст-индуцираната нефропатия (КИН) се дефинира като повишаване концентрацията на серумния креатинин с 25% спрямо изходните стойности или като абсолютно повишаване на неговата концентрация с най-малко 0,5 mg/dl (44,2 µmol/l), което се развива до 48 часа след приложението на контрастно вещество при коронарна ангиография, рентгенографско или друго изобразително изследване и няма друга причина за остра бъбречна недостатъчност. Някои автори разширяват понятието, като включват в дефиницията на КИН понижаването на гломерулната филтрация с 25% или комбинацията от трите показателя.

Острата бъбречна недостатъчност се развива в рамките на 3 до 5 дни след инфузия на контрастно вещество и обичайно търпи обратно развитие до 10-14-ия ден. При много от пациентите обаче може да се наложи временно или постоянно хемодиализно лечение, понякога дори възниква необходимост от пристъпване към бъбречна трансплантация. При повишаването на употребата на контрастни вещества в сърдечносъдовите диагностични методики и интервенционални процедури, особено при високорискови пациенти, КИН става все по-голям източник на заболеваемост и смъртност. В болнични условия КИН е третата по честота причина за развитието на остра бъбречна недостатъчност след хирургията и хипотонията.

Смъртността сред пациентите с остра бъбречна недостатъчност е доста висока и когато е токсично индуцирана, достига около 30%. McCullough и сътр. докладват вътреболнична смъртност 35,7% при пациенти, подложени на коронарна ангиография. Levy и сътр. изследват 16 000 пациенти с висок коморбидитет след радиографско изследване с контраст (компютърна томография на глава и тяло, сърдечна ангиография и периферна ангиография). Според техните данни пациентите, които развиват КИН, имат по-висока смъртност спрямо пациентите със същия рисков профил и възраст, но без развитие на това усложнение (34% спрямо 7%). Авторите правят заключение, че контраст-индуцираната нефропатия е независим рисков фактор за смъртност.
По статистически данни в САЩ средно 1 милион пациенти годишно са подложени на коронарна интервенция.

Според американското ръководство  за перкутанни коронарни интервенции на Американския колеж по кардиология развитието на контраст-индуцирана нефропатия е едно от основните постпроцедурни усложнения заедно със смърт, миокарден инфаркт, спешна оперативна интервенция, инсулт и усложненията, пряко свързани със съдовия достъп.

Честотата на КИН като усложнение от диагностична и/или интервенционална процедура варира значително в зависимост от рисковия профил на пациентите, вида на процедурата, вида и количеството на използваното контрастно вещество, както и от периода на проследяването след проведеното изследване. Последният фактор е особено важен за подценяването или пропускането на това сериозно усложнение при провеждане на амбулаторни радиографски изследвания или в случаи на ранно дехоспитализиране на пациентите след инвазивни ангиографии.

Според проучването на McCullough се съобщава за честота на КИН от 14,5%, но тя може да варира от 0 до 90% спрямо наличието на броя и вида рискови фактори при отделните пациенти, особено важни от които са предшестваща бъбречна недостатъчност, захарен диабет и приложението на голямо количество контрастно вещество. Сред пациентите с диабет и лека бъбречна недостатъчност се докладва честота на КИН от 9-40%, а при пациенти с предшестваща тежка бъбречна недостатъчност честотата й се увеличава до 50-90%.

Според регистъра на Mayo Clinic при пациентите с КИН има 10 пъти по-висока вътреболнична смъртност спрямо другите пациенти. Също така пациентите с КИН имат по-висока честота на кървене от пункционното място, хематоми, инсулт, кома, респираторен дистрес синдром, белодробна емболия и гастроинтестинално кървене. Според други проучвания дългосрочна прогноза при такива пациенти като цяло e по-лоша. Анализът на почти 20 500 пациенти, подложени на коронарна интервация показва, че тези, които развиват КИН, имат 15 пъти по-висока честота на големи сърдечносъдови усложнения по време на хоспитализацията спрямо другите пациенти.

Те имат шест пъти по-висок риск за миокарден инфаркт, 11 пъти по-висок риск за реоклузия на интервенирания съд и 22 пъти по-висок риск от смърт. Според регистъра на Mayo Clinic само 88% от пациентите, които развиват КИН, преживяват първата година и само 55% от тях оцеляват до петата година спрямо съответно 96% и 85% при пациентите без КИН (Р=0.0001). Според друго проучване 80% от пациентите, при които се налага хемодиализно лечение поради КИН, не преживяват повече от 2 години. Това съотношение се запазва високо, независимо дали се налага само временно хемодиализно лечение, или е необходимо постоянно такова. Според ретроспективен анализ на Mayo Clinic сред 7600 пациенти, лекувани в периода 1996 и 2000 година, честотата на КИН е по-висока сред пациенти с предшестваща бъбречна недостатъчност и съпътстващ захарен диабет, при които е проведено изследване с контрастна материя.

В тези клинични условия инвазивните кардиолози трябва да могат да разпознават предиспозиращите рискови фактори, да съблюдават подходящи предпроцедурни профилактични мерки, да познават клиничното представяне на това усложнение и последващото му лечение.

Рискови фактори

Най-важният рисков фактор за развитието на КИН е предшестващо нарушение на бъбречната функция независимо от причините, довели до нея. Обобщено, според две проучвания при популации с изходен серумен креатинин средно 2,5 mg/dl (220 µmol/l) контраст-индуцираната нефропатия се наблюдава сред 30-50% от пациентите. Moore  и сътр. докладват много силна връзка (р <  0.001) между повишените изходни стойности на креатинина и честота на нефропатията (варирайки от 2% при тези с изходен креатинин под 1,5 mg/dl до 20% при тези със стойности над 2,5 mg/dl). Данните показват, че  рискът от КИН нараства експоненциално с  повишаване серумната концентрация на креатинина.

Davidson потвърждава факта, че при 1444 пациенти, подложени на сърдечна катетеризация, се наблюдава ниска честота на КИН при тези от тях, които имат изходно нормална бъбречна функция. Същевременно той докладва за висока честота на КИН сред пациентите с предшестваща азотемия.

Захарният диабет, който често се асоциира с поява на бъбречна дисфункция, също е идентифициран като независим рисков фактор за контрастна нефропатия. Данните сочат също така, че при около 56% от пациентите, развили КИН, бъбречната дисфункция прогресира до необратима бъбречна недостатъчност. В допълнение, пациентите със захарен диабет, които имат хронична бъбречна недостатъчност (серумен креатинин > 3,5 mg/dl), дължаща се на други причини освен диабетната нефропатия, са със значително по-висок риск от развитие на КИН.

Медикаментите с директно нефротоксично действие (напр. циклоспорин А, аминогликозите, амфотерецин и цисплатин) и тези, които инхибират локалните вазодилатативни ефекти на простагландините (като нестероидните противовъзпалителни средства /НСПВС/), благоприятстват развитието на по-голяма бъбречна увреда, особено когато се използват едновременно с нефротоксични контрастни вещества.

Намаляването на вътресъдовия обем (при застойна сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза или повишена загуба на течности), продължителната хипотония (особено поради интензивно антихипертензивно лечение и диуретици като фуроземид), дехидратацията водят до преренална редукция на бъбречната перфузия и улесняват исхемичната увреда от приложението на контрастни вещества.

Голямото количество и многократното приложение на контрастно вещество в рамките на 72 часа повишава риска за развитие на КИН. Въпреки че няма точно установена граница за количеството контрастно вещество, Manske и сътр. докладват, че инфузията над 30 ml от нискоосмоларно контрастно вещество е свързана със значително повишаване честота на КИН. Според повечето проучвания средното количество контрастно вещество (нискоосмоларно), използвано в клиничната практика, варира между 30 и 140 ml.

Пътят на приложение също има важно значение – контрастните вещества са много по-нефротоксични, когато се прилагат интраартериално. Това се дължи на факта, че пиковата интраренална концентрация на контрастната материя е много по-висока при интраартериално приложение спрямо концентрацията, постигната при интравенозна апликация.

Осмоларитетът на контрастните вещества също играе важна роля в развитието на КИН. Метаанализите показват, че приложението на новата генерация нискоосмоларни вещества спрямо първоначалните високоосмоларни вещества намалява риска от нефропатия при високорисковите пациенти. Aspelin и сътр. докладват, че приложението на изоосмоларно контрастно вещество (Iodixanol) води до по-ниска нефротоксичност спрямо нискоосмоларно контрастно вещество (Iohexol) при пациенти с висок риск за развитие на КИН.

Проучвания, проведени по-късно, сравняващи Iodixanol с други представители на нискоосмоларните контрастни вещества, не потвърждават сигнификантна разлика в честотата на КИН. Допуска се, че механизмите, по които контрастната материя уврежда бъбречната функция, са много по-комплексни и включват освен нейния осмоларитет, също така вискозитета и наличието на допълнителни рискови фактори.

Въпреки широките вариации в докладваната честота не трябва да се пропуска фактът, че КИН е много сериозен източник на повишена заболеваемост и смъртност в болнични условия. Ето защо е от особена важност лекарите да могат да идентифицират високорисковите пациенти и потенциалните клинични условия, свързани с появата на КИН. Особено важно е изграждането на протоколи за стандартна оценка на рисковия профил и спазването на профилактични мерки.

Лечение

Описаните мерки в научната литература са твърде общи за всички пациенти с остра или обострена бъбречна недостатъчност, поради което на този етап не могат да се дефинират конкретни мероприятия, които да ограничават или намаляват тежестта и развитието на КИН. Единственото възможно средство за редуциране на честота й е прилагането на профилактични действия за ограничаване на случаите, в които може тя да се появи като усложнение след  приложение на контрастно вещество. При пациенти с висок риск бъбречната функция трябва да бъде проследена чрез измерване на серумния креатинин преди контрастното изследване и веднъж дневно до 5-и ден след него.

Общите мерки за минимизиране на честотата на нефропатия включват внимателна преценка дали изследването с контрастно вещество е абсолютно необходимо, особено при високорискови пациенти, използването на минимално ефективна доза контрастно вещество и елиминирането на потенциално нефротоксични медикаменти поне 24 часа преди изследването. Забраняването на приема на течности през устата 12 часа преди процедурата трябва да се промени и да се позволи приемът на чисти течности до 2 часа преди нея, както и стимулирането на интравенозната хидратация.

Според повечето автори се препоръчва агресивна рехидратация преди и след изследването, минимизиране на количеството контрастно вещество, прилагането на ниско- или изоосмоларни контрасти. Адекватната рехидратация е най-простият и най-ефективен метод за предпазване на бъбречната функция. Високорисковите пациенти трябва да получат интравенозна инфузия с 0,9% физиологичен серум със скорост около 1 ml /kg/h, коригирана спрямо сърдечния статус на пациента и водният му баланс.

Това лечение трябва да започне 6 до 12 часа преди процедурата и да продължи до 12-24 часа след контрастното изследване, при адекватна диуреза. Редица проучвания изследват различни режими на рехидратация с различна скорост на вливане на физиологичен разтвор или приложение на изотонични разтвори, но описаният по-горе намира най-широко приложение и доказани ползи. Приложението на диуретици като фуроземид или манитол заедно с инфузия на физиологичен серум като метод за протекция на бъбречната функция не успя да докаже полза в превенцията на КИН. Според някои проучвания временното преустановяване на приема на диуретици преди контрастно изследване може да има някои ползи.

Според някои малки проучвания прилагането на ацетилцистеин също може да има положителни ефекти в превенцията на КИН. Има съобщения, че образуването на свободни радикали играе важна роля в бъбречното увреждане след прилагането на контрастни вещества. Приложението на ацетилцистеин води до намаляването на тяхното образуване и може да има протективна роля срещу развитието на КИН.

Според скорошен метаанализ на всички проучвания, при които се използва ацетилцистеин за превенция на КИН, се доказва, че медикаментът намалява риска от КИН наполовина след приложение на нейонно контрастно вещество при високорисковите пациенти. Седем проучвания, включващи 805 пациенти, получили ацетилцистеин към хидратацията, показват намаляване на релативния риск за КИН с 56% (0,435; р=0,02). Тези проучвания, заедно с малкото странични ефекти на ацетилцистеин и неговата ниска цена, водят до неговото приложение в много центрове като превантивна терапия, особено при високорискови пациенти, подлежащи на коронарна интервенция.

Дали наблюдаваната редукция на релативния риск, условно определен чрез повишаването на серумния креатинин, води до клинични ползи в практиката все още е обект на дебат, но предвид високата заболеваемост, смъртност и удължен болничен престой при КИН използването на ацетилцистеин изглежда приемливо при високорискови групи. Пероралната доза от 600 mg два пъти дневно ден преди и в деня на процедурата е най-широко прилаганият дозов режим. Някои автори предлагат венозното приложение в доза 150 mg/kg за половин час преди процедурата при критично болни пациенти и при тези, които не могат да приемат перорално ацетилцистеин.

Противоречиви са данните за ефективността и безопасността на други фармакологични интервенции за превенция на КИН. Аденозиновите антагонисти като теофилин показват противоречиви резултати, което заедно с техния тесен терапевтичен индекс изисква категорични клинични изследвания, преди да се препоръчат като профилактични медикаменти. По изключение тези медикаменти може да се включат при критично болни пациенти, неподходящи за рехидратация. Трябва да се подчертае обаче, че необходимостта от проспективни проучвания в тази насока остава валидна и в момента. Изследванията с фенолдопам, селективен допаминов агонист, например показаха, че не е подходящ за профилактично лечение. Недостатъчни на този етап са и данните за приложението на калциеви антагонисти и простаноиди, както и ролята на хемофилтрацията при ХБН. По последни препоръки ендотелин рецепторните блокери и диуретиците, особено фуроземид, трябва да бъдат избягвани.

Лечението на проявената контраст-индуцирана нефропатия започва с разпознаването на бъбречната увреда след проведеното изследване. След идентифицирането на КИН последващите мерки са същите както при остра бъбречна недостатъчност, предизвикана от други причини. Хоспитализация и стриктно проследяване на серумните електролити са необходими за предотвратяването на хиперкалиемия, хипонатриемия, хиперфосфатемия, хипокалциемия, хипермагнезиемия и метаболитна ацидоза, свързани с острата бъбречна недостатъчност. Важно е спазването на подходящ хранителен режим, стриктно проследяване на водния баланс  и  теглото. Тези мерки се прилагат до нормализирането на серумния креатинин. Високите нива на фосфатите могат да бъдат коригирани с приложението на калциев карбонат; хиперкалиемията се коригира със стриктна диета и инфузия на инсулин-декстроза при нива на калий над 6,5 ммол/л. Може да се наложи корекция на ацидозата чрез приложение на натриев бикарбонат.

Най-тежките случаи  изискват временно хемодиализно лечение, а една част от тях и перманентна хемодиализа. В някои случаи единственият лечебен метод остава бъбречната трансплантация. По принцип опитите за отстраняване на контрастното вещество чрез хемодиализа след процедура при пациенти с предшестваща бъбречна недостатъчност не показаха никакъв ефект върху честотата на КИН, поради което не се препоръчват като рутинна процедура.

Изследване на Vougt и сътр. оценява провеждането на профилактично хемодиализно лечение с цел намаляване концентрацията на контрастната материя, на която е изложен бъбрекът, но резултатите сочат, че тази процедура не постига положителни ползи спрямо самостоятелното използване на хидратация с физиологичен разтвор. В допълнение пациентите, подложени на хемодиализа, по-често имат намаляване на бъбречната функция и необходимост от допълнителни хемодиализи в бъдеще.
Поради несигурния ефект от използваните в момента терапевтични схеми от най-голяма важност се оказва профилактиката и ранната диагностика на КИН с оглед избягването на по-сериозните усложнения.

Проследяване

Тъй като липсват сигурни данни от дългосрочно проследяване на пациентите с КИН, може да се приеме, че след връщането на серумния креатинин към нормата до седмица след изследването, бъбречната функция не е увредена. Според едно проучване обаче, проведено от група израелски кардиолози, дори малко повишаване на серумния креатинин, което е характерно за КИН, може да повлияе дългосрочната прогноза на пациента. При проследяването на пациентите, които са развили КИН, се наблюдава понижаване на гломерулната филтрация с 20 ± 11 мл/мин/1,73 м2 спрямо 6 ± 16 мл/мин/1,73 м2. На втората година смъртността сред пациентите с КИН е била 40% спрямо 12%  при тези без КИН, а на петата година от проследяването смъртността се е повишила до 90% при пациентите с КИН спрямо 32% при тези без КИН. Авторите доказват връзка между преходното покачване на креатинина, каквото се наблюдава при КИН, и дългосрочното задълбочаване на бъбречното увреждане дори тогава, когато стойностите на серумния креатинин се връщат към нормата в рамките на седмица.

Тези данни са сериозно предизвикателство към екипите, които работят с контрастни вещества. В много центрове отговорността на специалистите към пациента приключва до няколко часа след края на изследването и/или интервенцията. В повечето случаи те нямат никаква представа за влошаване на бъбречната функция, освен ако не се влоши рязко в рамките на тези няколко часа. Възможно е обаче да остане неразпозната, ако влошаването настъпи в рамките на 3 дни след диагностичното изследване. В много болници пациентите вече са вкъщи до два дни след изследването и много преди белезите за бъбречна увреда да бъдат диагностицирани.

Ако след известно време даден пациент развие бъбречна недостатъчност, рядко се прави връзка с първоначалната причина, когато например е извършвано инвазивно контрастно изследване, и обикновено не се осъществява обратна връзка към лекаря, извършил изследването, с идеята, че интервенцията може да е довела до увреда на бъбречната функция при пациента. С увеличаване преживяемостта на пациентите и развитието на технологичните изследвания в областта на медицинската диагностика и терапия приложението на диагностични изобразителни и интервенционални методи се увеличава всяка година.
Имайки предвид рисковия профил на пациента и сериозните последици от развитието на КИН, за всеки лекар, използващ контрастни вещества в практиката си, особено за кардиолога е изключително важно да предприеме всички възможни профилактични мерки за предпазване бъбречната функция на своите пациенти и същевременно да осигури най-добрата грижа за сърцето.

Според данните от Министерството на здравеопазването за 2011 г. в България са проведени общо 54 000 диагностични и интервенционални кардиологични процедури. За съжаление няма ясни данни за честотата и усложненията, които се развиват след провеждането на такива изследвания. Често пациентите се дехоспитализират скоро след диагностична и/или интервенционална ангиография, няма изградена програма за проследяване на бъбречната функция след прилагането на контрастни вещества при изобразителните методики, липсва проследяване на високорисковата популация. Малка част от пациентите, развили хронична бъбречна недостатъчност, попадат несистематизирано в различни хемодиализни центрове. Прилагането на профилактични мерки и ранен скрининг за  сериозно усложнение като КИН е епизодично и несистемно в отделните кардиологични центрове. Вероятно честотата на КИН се доближава до тази, докладвана в международните публикации, но за съжаление на този етап липсва оценка, предикция и контрол върху нея.