Публикация

Ранно диагностициране на детските неврологични заболявания

Ранно диагностициране на детските неврологични заболявания

При децата със стациониран или прогресиращ двигателен и/или умствен дефицит или регрес и/или прогресираща атаксия и зрителни разстройства е необходима комплексно изследване за поставяне на точната етиологична диагноза, което определя възможностите за по-нататъшната терапия и прогноза.


В детската възраст преобладават определени неврологични заболявания, като най-чести са еплепсиите и детската церебрална парализа. С начало в детската възраст се изявяват някои видове редки заболявания като дегенеративните, наследствени, възпалителни и демиелинизиращи заболявания на централната (ЦНС) и периферната (ПНС) нервна система, а мозъчно-съдовите заболявания са с различна от възрастните етиология. Ранното диагностициране на неврологичните заболявания с начало в детската възраст на базата на клиничната характеристика и подкрепящи изследвания определя своевременното лечение и/или генетична консултация и изяснява прогнозата при тези пациенти.

За своевременното диагностициране са необходими: 1. Прецизна анамнеза за: а/ Протичането на бременността, раждането и ранното развитие на детето с оглед разкриване на фактори, обуславящи развитие на мозъчни малформации, вродени инфекции, перинатална асфиксия и мозъчни кръвоизливи; б/  Развитие на заболяването - наличие на прогресиращи или непрогресиращи синдроми като двигателен дефицит в резултат на увреда на ЦНС и ПНС, атаксия, зрителни нарушения, умствена изостаналост или интелектуален регрес; в/ Фамилна обремененост със заболявания на ЦНС и ПНС за последващо насочено търсене на определени генни дефекти. 2. Неврологично изследване, насочващо към заболяване на ЦНС и ПНС или мускулите; 3. Изследвания: а/ Невроизобразяващи изследвания – МРТ на главния мозък е по-информативна за разкриване на структурни лезии на главния мозък като мозъчни малформации, лезии в сивото или бялото мозъчно вещество в резултат на енцефалити, множествена склероза, левкодистрофии, левкоенцефалопатии и исхемии; КТ на главния мозък визуализира мозъчна атрофия, кисти и калцификати; б/Ликворното изследване подкрепя диагностицирането на острите и хроничните енцефалити, множествената склероза и левкодистрофиите; в/ ЕМГ изследванията са необходими за диагностиката на спиналната мускулна атрофия, наследствените невропатии, мускулни дистрофии и миопатии; г/ Метаболитните изследвания или доказването на определен ензимен дефицит са необходими при болести с натрупване в лизозомите, левкодистрофии; д/ Генетичните изследвания потвърждават диагнозата при редица невромускулни заболявания, хромозомни и микроделеционни синдроми, синдрома на Rett, аутизъм и др.

Детската церебрална парализаобединява група непрогресиращи, остатъчни синдроми с двигателен дефицит, нарушения на мускулния тонус, координацията и промени в позата поради абнормно развитие или увреждане на главния мозък (3). Често се съчетава с умствен дефицит (30-50%), когнитивни, обучителни, поведенчески и говорни увреждания (65%-85%) и епилепсия (15-60% ). Болестност на ДЦП в развитите страни: 2-2.5/1000 живородени деца. Причините за ДЦП са: а/Пренатални - генетични, физически, химически, инфекциозни, водещи до мозъчни малформации или васкулопатии (30 до 70%); б/ Перинатални - родова асфиксия, хипоксично-исхемична енцефалопатия, мозъчни кръвоизливи, травми (около 60%), много по-чести при недоносените новородени с тегло под 1500 г и незрелите деца; в/ Постнатални фактори (енцефалити, менингити, дихателна недостатъчност, дехидратация, черепно-мозъчни травми, Rh несъвместимост и тежка билирубинемия в неонаталния период (10%). Клиничните форми на ДЦП според водещите двигателни нарушения са:1. Пирамидни (82%):двойна хемиплегия (квадрипаретичен синдром), диплегична (преобладаваща долна парапареза), хемиплегична форма, монопареза. 2. Екстрапирамидна/дискинетична.3. Малкомозъчна; 4. Смесени форми. Ранната диагноза наДЦП в кърмаческа възраст се основава на забавеното моторно развитие с неовладяване на двигателните умения в необходимите срокове, промените в мускулния тонус, персистиращите примитивни и тонични рефлекси. Симптоматиката през първите месеци зависи от тежестта на мозъчната лезия. При по-леките увреди децата по-късно овладяват необходимите двигателни умения (задържане на главата, обръщане) и са с постурална неустойчивост. При по-тежките квадрипаретични форми началната мускулна хипотония се заменя с хипертония, активните движения са оскъдни, моторното развитие е силно забавено. При хемипареза кърмачетата посягат към предмети с непаретичната ръка. При екстрапирамидните увреди, възникващи след тежък неонатален иктер, в началото има хипотония и персистиращи примитивни рефлекси, а хореоатетозата, дискинезиите и дистонията се развиват около 1-годишна възраст. Минимална възраст за поставяне на диагнозата ДЦП е след 18-ия месец. Дотогава се диагностицира „Специфично разстройство в развитието на двигателните функции” при клинични белези, подкрепени и от образни изследвания. Изследвания: Трансфонтанеалната ехография визуализира хиперехогенност, кисти, кръвоизливи, вентрикулна дилатация. КТ на главния мозък разкрива патология при 77% от децата с ДЦП (кисти, атрофия, вентрикулна дилатация), а МРТ е патологична при 89% от случаите и е най-информативна за визуализиране на мозъчни малформации (лизенцефалия/пахигирия, полимикрогирия, кортикални дисплазии, тубери при туберозна склероза, субкортикални и нодуларни хетеротопии), глиоза, забавена миелинизация, исхемии и кисти. Коагулационните изследвания при 13-37% от децата с пре- и перинатални мозъчни инфаркти и хемиплегична форма на ДЦП разкриват децифит на фактор V на кръвосъсирването, антифосфолипидни антитела, рrotein С и рrotein S дефицит (8). ЕЕГ е необходима при съпътстваща епилепсия. Психологичните изследвания определят умствената изостаналост, когнитивните нарушения и степента на обучаемост.

ДЦП се диференцира от: 1. Наследствени метаболитни енцефалопатии, инфантилните форми на невролипидози (ганглиозидози, цероидлипофусцинози и сиалидози), левкодистрофии (метахроматична, тип Krabbe, тип Alexander, тип Сanavan) и левкоенцефалопатии при с прогресиращ квадрипаретичен, церебеларен синдром, интелектуален регрес, слепота и епилептични припадъци, данни за специфичен метаболитен дефект или ензимен дефицит, а КТ и МРТ - с прогресираща мозъчна атрофия или демиелинизация. 2. Невро-мускулни заболявания при мускулна хипотония, хипо- до  арефлексия и забавено моторно развитие: спинална мускулна атрофия І-ІІ тип; вродени миопатии; конгенитална мускулна дистрофия; наследствена сетивно-моторна невропатия - тип ІІІ. Установяват се характерни ЕМГ промени и генетични дефекти. 3. Атаксия-телеангиектазия и наследствени атаксии при прогресиращ церебеларен синдром. 4. Синдром на Rett при невропсихологичен регрес, аутистично поведение и стереотипни движения на ръцете, а генетичното изследване установява мутация в MECP2 гена при 95%. 4. Енцефалопатии при HIV (стационирани и прогресиращи) при серологични данни за HIV инфекция и прогресираща енцефалопатия при КТ или МРТ. Терапията при ДЦП включва ранна двигателна рехабилитация, лечение с миорелаксантни, ноотропни и ортензни средства (3).

Дегенеративните и наследствените заболявания на ЦНСпротичат прогресиращо.

Левкодистрофиитеса дегенеративни заболявания на бялото вещество на ЦНС (олигодендроцити и миелин) с изяснен генен дефект, обуславящ дисмиелинизация - хипомиелинизация или деструкция на миелина, в някои случаи съчетани и с периферна демиелинизация. Метахроматичната левкодистрофия, болестта на Krabbe, Х-свързаната адренолевкодистрофия, болестта на Pelizeaus – Merzbacher, болестта на Canavan и  болестта на Alexander се изявяват с ранни и късни инфантилни, ювенилни и редки късни форми (4). Честота им общо е около 25/100 000 население. Общите клинични симптоми при левкодистрофиитеса резултат от прогресираща увреда на кортикоспиналния, кортикобулбарния, церебеларните и зрителните пътища. Протичат с прогресиращи зрителни нарушения (амблиопия и амавроза), деменция, пирамиден, церебеларен, екстрапирамиден и епилептичен синдром. С МРТ на главен мозък при Т2 измерване се визуализират обширни подкорови, най-често симетрични зони на демиелинизация. При ранните инфантилни форми е необходимо оценяване на развитието на миелиниа и прогресията на демиелинизацията чрез МРТ в динамика. Специфичният ензимен дефицит се установява в левкоцитите и в култури от фибробласти. Левкоенцефалопатиите са нов клас наследствени заболявания на бялото вещество, с ненапълно изяснен генен дефект, включващи 4 новоописани заболявания:“Vanishing white matter” disease (детска атаксия с централна хипомиелинизация), мегаленцефална левкоенцефалопатия със субкортикални кисти, хипомиелинизация и атрофия на базалните ганглии и cerebellum (H-ABC), левкоенцефалопатия със стволово и гръбначномозъчно засягане и повишен лактат (1).Характеризират се със забавено нервно-психично развитие, бавно прогресираща квадрипареза, церебеларна атаксия и характерна МРТ находка с обширна демиелинизация.

Заболяванията с натрупване в лизозомите (невролипидозите)санаследствени заболявания с дефицит на лизозомни ензими и натрупване на липиди в лизозомите на мозъчните неврони, което довежда до загиването им (4). Разделят се на сфинголипидози, цереброзидози, цероидлипофусцинози, които са най-чести, мукополизахаридози, муколипидози (сиалидози). Протичането им е прогресиращо, с миоклонични и други генерализирани епилептични припадъци, слепота, ретинална дегенерация, малкомозъчна атаксия, хореоатетоза, централна парализи и деменция. При КТ и МРТ се установява прогресираща мозъчна атрофия и вентрикулна дилатация. Специфичният за всяко заболяване ензимен дефицит в лизозомните хидролази се доказва в серума, левкоцитите и култивираните фибробласти (4).Най-чести и бързо прогресиращи са инфантилните и детските форми, по-редки са юношеските, а формите при възрастни са бавно прогресиращи и изключително редки.

Малкомозъчните дегенерации  протичат с церебеларната атаксия, която може да бъде вродена, с начало от детската възраст или по-късно като резултат на изяснен метаболитен и генетичен дефект или с неясна причина (5). Тринуклеотидното свръхмерно повторениее най-честият изяснен генен дефект при тях. При атаксията на Friedreich се повтаря триплетът гуанин–аденин–аденин (GAA) във frataxin гена в 9q13 (5). Протичането на церебеларните атаксии е хронично-прогресиращо или интермитентно. Разделят се на хередитарни атаксии с установен генетичен дефект, автозомно-доминантно (АД), автозомно-рецесивно (АР) и Х-рецесивно и с майчино унаследяване и нехередитарни атаксии (идиопатични или спорадични случаи). При начало в кърмаческа или ранна детска възраст протичат с прогресиращ церебеларен синдром. С ранно начало са автозомно-рецесивни атаксии:конгенитални, метаболитни, с нарушения в ДНК възстановяването и дегенеративни (Атаксия на Friedreich; с ранно начало, запазени или повишени рефлекси, с миоклонус епилепсия (dyssinergia cerebellaris myoclonica, синдром на Ramsay Hunt) и др.КТ или МРТ данни за изолирана церебеларна или комбинирана церебеларна, стволова и церебрална мозъчна атрофия и ЕМГ и ЕНГ с данни за перифернонервна увреда (5).

Персистиращите невроинфекции(HIV енцефалопатията и субакутният склерозиращ паненцефалит, SSPE), подобно на дегенеративните заболявания на ЦНС, протичат с прогресиращ ход, но вирусните причинители се доказват при вирусологични изследвания в ликвор и серум.

Множествената склероза(MS) с начало в детско-юношеска възраст съставлява 3 и 5% от случаите, а разделянето на “детска” с начало до 10 г. и “ювенилна” в пубертетната възраст е свързано с различната им прогноза. Ювенилната МS има неблагоприятна прогноза поради рецидиви през първите 2 г., остатъчен неврологичен дефицит и МРТ данни за активен демиелинизиращ процес (6). При първи пристъп на MS особено във възрастта до 10 г. основна диференциална диагноза е с остър дисеминиран енцефалит (ADЕМ) с монофазно или двуфазно протичане поради подобната клинична симптоматика. При ADEM с полисимптомно начало по-често са налице системни и неогнищни неврологични симптоми (фебрилитет, главоболие, уморяемост, повръщане, енцефалопатия), ликворни промени с левкоцитоза, лимфоцитоза и протеинорахия и МРТ е с големи недобре отграничени лезии в бялото, но и в сивото мозъчно вещество (таламус и/или базални ядра). При MS, вкл. при първи пристъп, МРТ е с добре отграничени лезии при 40%, локализирани в corpus callosum, перпендикулярни на дългата му ос до 30%, в перивентрикулните области (13).

Мозъчно-съдовите заболявания в детската възрастса редки (1,05-3,1/100 000), но с възрастово специфични особености на етиологията и социална значимост поради остатъчния неврологичен, умствен и когнитивен дефицит, симптоматичната епилепсия, склонността към рецидиви и факта, че са една от 10-те основни причини за смъртност в детската възраст (2). Изяснени са нови етиопатогенетични механизми на мозъчно-съдовите заболявания в детската възраст: инфекциозни васкулити (Varicella-Zoster и HIV); moyamoya; имуномедиираните тромбози при антифосфолипидния синдром (2,12); генни дефекти при протромботични разстройства между 20 до 50% (антитромбинов дефицит, мутации в протромбиновия ген G20210A, factor 5 Leiden и MTHFR 677TT при хомоцистеинурията, дефицит на protein C, protein S) (8); вродени метаболитни заболявания като митохондриални енцефалопатии (MELAS, болест на Leigh), болестта на Fabry;  автозомно доминантна артериопатия със субкортикални инфаркти и левкоенцефалопатия (CADASIL). Установени са мултифакторни причини в детската възраст, предопределящи висока склонност към рецидиви, като припокриване на протромботичните състояния, антифосфолипидния синдром и болестта moyamoya, както и наличието на имунен дефицит (2). Поради подобряването на диагностиката на мозъчно-съдовите заболявания в детската възраст делът на идиопатичните мозъчни инсулти се ограничи до около 12%. Актуализираните правила на диагностика при децата с мозъчно-съдова патология включват неинвазивни невроизобразяващи изследвания - КТ) и/или МРТ, МР-ангиография, транскраниална доплерова сонография (ТДС), изследвания за протромботични състояния, антифосфолипиден синдром, moyamoya, инфекциозни васкулити при Varicella-Zoster и HIV, митохондриални болести  и други метаболитни дефекти и ехокардиография (2,11).

Мозъчните инсулти в пренаталния период са причина за формирането на полимикрогирияи кисти, през неонаталния период - перивентрикулна левкомалация в граничните зони на кръвоснабдяване при недоносените новородени при хипоксично-исхемична енцефалопатия или исхемии в определен съдов басейн. В кърмаческата възраст се наблюдават инфекциозни васкулити, тромботични инсулти, мозъчни венозни тромбози. В детската възраст мозъчните исхемии са тромботични, емболични или хиповолемични (хемодистонични). Емболиите в мозъчните съдове са най-често с кардиогенен произход при вродени и придобити сърдечни пороци и при оперативната им корекция. Тромбозите на магистралните и мозъчните артерии най-често са с инфекциозна причина при грип, varicella-zoster, HIV, бактериални инфекции на ЦНС, автоалергична патогенеза при колагенози (lupus erythematodes, ревматизъм), вкл. имуномедиирани тромбози при първичен и вторичен антифосфолипиден синдром; протромботични разстройства (при мутации в гените за Factor V Leiden, prothrombin 20210GA , MTHFR 677TT , наличие на дефицит на протеин-S, протеин-С), травми, вродени малформации на магистралните и мозъчни съдове, хематологични заболявания (левкози, тромбоцитопения, полицитемия, хемофилия, бета-таласемия, сърповидноклетъчна анемия), бъбречни заболявания, фибромускулна дисплазия, moyamoya, митохондриалните енцефалопатии (МЕLAS и синдрома на Leigh).

Невромускулни заболяванияса редки заболявания с обща честота на 1:3000. Характеризират се с бързо или бавно прогресиращ вяло-паретичен синдром, възможни промени в СРК, АСАТ, АЛАТ, ЕМГ с данни за първично-мускулно заболяване, перифернонервно или преднорогово увреждане и характерна за всеки тип промени в патоморфологичното и имунохистохимично изследване на биопсия от мускул или нерв; Случаите са с Х-рецесивно, АД или АР предаване или спорадични, а ДНК анализът разкрива характерен генен дефект (7,12). От детска възраст клинично се манифестират:

·  Вродени мускулни дистрофии, вродените миопатии (миотубуларна/ центронуклеарна, немалинова, “Central core”) и митохондриална миопатия при МЕLAS и MERRF са със симптоми от раждането. Прогресивна мускулна дистрофия тип Duchenne/Beker) и други пояс-крайник мускулни дистрофии се изявавят след 2 г.възраст. За диагностицирането се изследват СРК, АСАТ, АЛАТ. ЕМГ е с данни за първично-мускулно заболяване. ДНК анализът, патоморфологичното и имунохистохимично изследване на биопсия от мускул разкрива промени, характерни за всеки тип мускулна дистрофия или миопатия (1,7).

·  Наследствени сетивно-моторни невропатии се характеризират се със симетрична мускулна слабост, преобладаващо засягаща дисталните части на долните крайници, липса на Ахилови рефлекси, двустранен pes cavus; сетивни нарушения от дистален тип. ЕНГ е с промени от демиелинизиращ, аксонален или смесен тип. За НМСН тип I и тип ІІІ, които са демиелинизиращи, скоростта на провеждане по двигателните влакна на н.медианус < 38 м/сек (7).

·  Спиналната мускулна дистрофия тип І, ІІ и ІІІ е наследствено заболяване, засягащо периферния двигателен неврон с АР, редки АД и Х-свързани форми. Молекулярно-генетичният анализ разкрива дефект в SMN гена върху 5q12.2-q13.Началото при СМА-І е от раждането до 6 месец, при СМА - ІІ преди 18-ия месец, при СМА - ІІІ след 18-ия месец.При СМА тип І и ІІ спира двигателното развитие. Децата със СМА тип І не могат да седят без подкрепа; децата със СМА тип ІІ не прохождат; пациентите със СМА тип ІІІ развиват способността за ходене. Установява се симетрична мускулна слабост в трупа и крайниците, по изразена в проксималните мускули и в долните крайници, СРК е повишена до 10 пъти над нормата, ЕМГ е с данни за преднорогова увреда (1,7).

·  Конгенитални миастенни синдроми – група от наследствени вродени заболявания, засягащи невро-мускулното предаване.Началото е след раждането с птоза и външна офталмоплегия, патологична булбарна и проксимална мускулна уморяемост с денонощна динамика и засилване при физически усилия. ЕМГ данни за миастенна реакция.

  В заключение: При децата със стациониран или  прогресиращ двигателен и/или умствен дефицит или регрес и/или прогресираща атаксия и зрителни разстройства е необходима комплексно изследване за поставяне на точната етиологична диагноза, което определя възможностите за по-нататъшната терапия и прогноза.

Литература

1.  Божинова В. Диагноза и диференциална диагноза при деца с паретични синдроми. Педиатрия 2007; 47 (supplementum): 9-15.

2.  Божинова В. Актуални проблеми на диагностиката на мозъчно-съдовите заболявания в детската възраст. Педиатрия 2008; 48, Супл 1, 14-18.

3.  Божинова В.  Смущения в развитието на нервната система. В: Неврология. Миланов Ив., Янчева Ст., ред., София: Медицина и физкултура, 2007, 450-461.

4.  Божинова В. Невролипидози и левкодистрофии. В: Неврология. Миланов Ив., Янчева Ст., ред., София: Медицина и физкултура, 2007, 476-482.

5.  Божинова В. Церебеларни дегенеративни заболявания. В: Неврология. Миланов Ив., Янчева Ст., ред., София: Медицина и физкултура, 2007, 485-494.

6.  Божинова, В., П.Димова, Е.Славкова, В.Томов. Множествена склероза в детско-юношеската възраст- клинична характеристика, прогноза и лечение. Българска Неврология 2010; 10 (3) 116-121.

7.  Национален консенсус за диагностика, лечение и профилактика на невро-мускулните заболявания. Българска неврология 2005, №1.

8.  Araujo ACB, Haase VG, Ribero DD. Are thrombophilias associated factors do perinatal/neonatal ischemic strpke and hemiplegic cerebral palsy? Int.J.Neuropsychiatry 2010 (Suppl): 145.

9.  Bеrcovich, A.J. Magnetic resonance imaging of lisencephaly, polymicrogyria, schisencephaly, hemimegalencephaly, and band heterotopia. In: Dysplasias of cerebral cortex and epilepsy. Guerrini R., Andermann F., Canapicchi R., Roger J., Zifkin B.G., Pfanner P., еds. Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 1996, 115-129.

10.Fernando D. Testai; P. B. Gorelick. Inherited Metabolic Disorders and Stroke
Arch Neurol. 2010;67(1):19-24.

11.De Veber G. In pursuit of evidence – based treatment for pediatric stroke: the UK and Chest guidelines. Lancet Neurol. 2005; 4: 432-436.

12.Menkes, J.H., Sarnat, H.B., Maria, B.L., eds. Child neurology. Seventh ed. Philadelphia: Lipppincott Williams & Wilkins., 2006, 1186 р.

13.Mikaeloff Y, Adamsbaum C, Husson B et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood. Brain 2004; 127 (Pt 9): 1942-1947.

14.Van der Knaap MS, Pronk JC. Vanishing white matter disease. Lancet Neurology, 2006; 5 (5): 413-423.

Коментари