Публикация

Съвременно лечение на множествената склероза

Ако лечението с медикаменти, модифициращи хода на заболяването се започне рано, това може да намали броя на пристъпите и да удължи времето до достигане до сериозна инвалидност.


Множествената склероза е хронично, възпалително, демиелинизиращо заболяване на централната нервна система с автоимунна патогенеза и вродена предразположеност. Заболяването е автоимунно, което означава, че е нарушен толерансът към собствените тъкани, с последваща патологична имунна атака срещу тях. Това довежда до образуване на плаки на възпаление в централната нервна система, които водят до нарушаване на миелиновата обвивка на мозъчните структури. Веднъж появили се, те съществуват с години.

Клиничното протичане на заболяването при повечето пациенти е под формата на пристъпи, последвани от ремисии. Тази форма на заболяването се нарича пристъпно-ремитентна. Пристъпите протичат под формата на епизоди на поява на неврологични симптоми. Неврологичният дефицит продължава поне 24 часа, но в повечето случаи продължава седмици и месеци (16). След всеки пристъп остава някакъв траен неврологичен дефицит, така че с времето инвалидността на пациентите нараства. Честите пристъпи през първите 2 години на заболяването и късите ремисии са предвестник на бързо достигане на висока инвалидност и по-бързо преминаване в по-тежката прогресираща форма на заболяването (24). При повечето пациенти пристъпно-ремитентната форма след различно дълъг интервал от време преминава във вторично прогресираща форма. При тази форма инвалидността на пациентите постепенно и неотклонно се влошава, с или без насложени пристъпи (29). Ако лечението с медикаменти, модифициращи хода на заболяването се започне рано, това може да намали броя на пристъпите и да удължи времето до достигане до сериозна инвалидност (12).

Засега няма етиологично лечение на болестта, още повече че не е известен факторът, който отключва имунната атака. Преди повече от 20 години беше приложено за първи път имуномодулиращо лечение, което модифицира хода на заболяването. Това лечение беше одобрено от Европейската медицинска агенция (EMA) за лечение на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на заболяването след успешно проведени клас I рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания (3,8,9,15,18,21,22,25,26,27). По-късни проучвания при пациенти с единичен пристъп на демиелинизация, който е достатъчно тежък за да се нуждае от кортикостероидно лечение (клинично изолиран синдром, CIS) доведе до одобряване на лечението с Avonex, Betaferon и Copaxone в този ранен стадии на множествената склероза (2,4,7,10,11). Betaferon получи одобрение от EMA и за лечение на пациенти с клинично активна вторично-прогредиентна форма на заболяването с насложени пристъпи (13).

Съвременното патогенетично лечение с интерферони (интерферон β-1b и интерферон β-1а), които са синтетични протеини и glatiramer acetate (комбинация от аминокиселини) повлиява начина на протичане на заболяването, а именно намалява честотата на пристъпите при пристъпно-ремитентната форма на множествена склероза. Това доскоро бяха единствените медикаменти, които модифицират протичането на заболяването. Лечението с тези медикаменти трябва да започне още с поставянето на диагнозата и да продължи цял живот. Това лечение естествено не е перфектно. На първо място прилагането е само инжекционно, което е мъчително за пациентите при дългогодишен прием. Мултицентрово проучване показва, че само 60% пациентите се придържат редовно към предписаното лечение (28). Най-чести причини за това са нежеланието за редовно прилагане на инжекционни форми, неприятните странични ефекти и недоверието в ефективността на медикаментите (17). При проследяване на пациенти, лекувани с бета-интерферони в продължение средно на 4,2 години, 46% от пациентите са преустановили лечението поради странични ефекти и недоверие в ефективността на медикамента (20). От друга страна около 1/5 от пациентите пропускат над 20% от инжекционните апликации (1).

Ефективността на медикаментите по отношение на прогресията на заболяването и честотата на пристъпите е около 30% за всички медикаменти. С течение на времето освен демиелинизацията се развива и значителна аксонална дегенерация в централната нервна система и заболяването преминава във вторично прогресивна форма. Пристъпи повече няма, има бавно, но неотклонно влошаване на инвалидността. От този момент нататък стандартното лечение, модифициращо хода на заболяването не е достатъчно ефективно. Само един медикамент от групата (Betaferon) може да се прилага при настъпване на вторично прогресивната форма на заболяването. Все още няма достатъчно ефективни медикаменти, които да повлияват нарастващата аксонална дегенерация.

От друга страна страничните, нежелани ефекти на тези медикаменти като цяло са слаби и са свързани предимно със симптоми на простудно заболяване. Не са наблюдавани за този дълъг период от време сериозни странични ефекти. Всичко това обуславя от една страна широкото разпространение на тези медикаменти, от друга страна търсенето на медикаменти от нови терапевтични групи, с по-висока ефективност.

През 2003 г. mitoxandrone, медикамент с цитотоксични и имуносупресивни свойства беше одобрен за лечение на пациенти с вторично-прогредиентна форма на заболяването и инвалидност от 3 до 6 по EDSS. Медикаментът се прилага и при пациенти с пристъпно-ремитентна форма на заболяването, които не са се повлияли от прилагането на другите медикаменти, модифициращи хода на заболяването. В рандомизирано плацебо-контролирано проучване се установи намаляване на честотата на пристъпите и забавяне на прогресията на заболяването (6). Не се установява съществено повлияване от mitoxantrone на МРТ находката в сравнение с плацебо (14). Както всички други цитотоксични медикаменти, mitoxantrone може да предизвика гадене, повръщане, вторична левкемия (5), нарушение на фертилитета и аменорея. Имуносупресивните му свойства повишават риска от инфекция. Поради кардиотоксичността използването му при пациенти с множествена склероза е ограничено до обща кумулативна доза от 140 mg/m2.

През 2006 г. беше създадено първото моноклонално антитяло natalizumab за лечение на множествената склероза, на което се възлагаха големи надежди. Резултатите от клиничните проучвания показаха намаляване на честотата на пристъпите с около 70% и на прогресията на заболяването с 40%. Медикаментът блокира навлизането на имунните клетки в централната нервна система, като повлиява адхезията на левкоцитите към адхезионните молекули на ендотелните съдови клетки (VCAM)-1 (23). Natalizumab намалява риска от прогресия на инвалидността с 42% за 2 години, годишната честота на пристъпите с 68% и с 69% за 2 години. Натрупването на нови или нарастването на стари T2 хиперинтензини МРТ лезии намалява с 82% за 2 години, а броя на Gd+ МРТ лезии - с 92% (19). За съжаление, много бързо се оказа, че зад тази висока ефективност стоят много сериозни, макар и не много чести странични реакции. Активира се широко разпространеният латентен JC вирус, което води до развитие на фаталното заболяване прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. В момента в света 193 пациенти лекувани с natalizumab са развили фаталното заболяване, което при 20% от тях е завършило със смъртен изход.

Всички пациенти очакваха с нетърпение появата на медикаменти, които ще се приемат перорално, ще бъдат по-ефективни и няма да имат фатални нежелани реакции. Всички лекари следяха с нетърпение развитието на клиничните проучвания при тези многообещаващи медикаменти, като fingolimod, cladribine, aubagio, фумаринова киселина, BG-12, teriflunomide, laquinimod и други.

Fingolimod (Gilenya) 0,5 mg дневно е първият медикамент за перорално приложение, който беше регистриран в Европейския съюз през м. март 2011 г. Медикаментът беше позициониран като лечение на втори избор за пациенти с много активна форма на заболяването, които независимо от поне едногодишното прилагане на интерферони продължават да получават пристъпи. Пациентите трябва да имат поне 1 пристъп в предходната година, когато са се лекували с друг имуномодифициращ медикамент и поне 9 T2 хиперинтензни лезии при МРТ изследване на мозъка или поне 1 Gadolinium-засилваща се лезия.Медикаментът е от нова група - Sphingosine 1 Phosphate (S1P) рецепторен модулатор.  Интернализацията на S1P1 рецептора води до задържане на T-лимфоцитите в лимфните възли и намаляване на техния брой в кръвната циркулация. Намалява годишният брой на пристъпите с около 48%.

Лечението с fingolimod води до преходно намаляване на сърдечната честота и може да предизвика забавяне на AV проводимостта (AV блок I или II степен). Същите странични ефекти се получават при подновяване на лечението след поне 14 дневно прекъсване. Сърдечната честота се нормализира след едномесечно лечение. Проводните нарушения обикновено са асимптомни и се нормализират до 24 часа.

Оток на макулата с нарушение на зрението е друг страничен ефект от лечението с fingolimod.Особено застрашени са пациенти с диабет и прекаран увеит. Установява се и преходно повишаване на чернодробните трансаминази, което налага редовно мониториране. Медикаментът е абсолютно противопоказан по време на бременност.Приемът на цитотоксични медикаменти, като mitoxantrone, както и на natalizumab, трябва да се преустанови 3-6 месеца преди започване на лечението.

Fingolimod води до дозозависимо намаляване на броя на периферните лимфоцити с 20-30%. Поради тази причина може да повиши риска от сериозни инфекции. Най-чести са бронхитите и по-рядко пневмонии. Съобщени са 2 смъртни случая при клиничното проучване с високата дневна доза от 1,25 mg. Единият пациент е бил с herpes simplex енцефалит, а другият с първична десиминирана varicella zoster инфекция. При прием на ниските дози от медикамента могат да възникнат опортюнистични инфекции. При пациенти без данни от анамнезата за прекарана варицела или ваксинация срещу varicella zoster вирус (VZV) е необходимо да се изследва наличието на VZV антитела. Ако пациентът е негативен за тези антитела е необходимо да се приложи ваксинация за VZV и лечението с fingolimod да започне след 1 месец, за да може да се получи ефект от ваксинацията.

За съжаление, първият смъртен изход извън клинични проучвания, и то при лечение с ниски дози на fingolimod вече е факт, въпреки че все още не е със сигурност доказана връзката с медикамента.

При поява на пристъпи от влошаване на заболяването, независимо от имуномодулиращото лечение, допълнително се прилага лечение с кортикостероиди. С напредването на заболяването се налага и симптоматично лечение на умората, сексуалните нарушения, депресията и други нарушения. Добър ефект имат лечебния масаж, рехабилитацията, акупресурата, криотерапията (при спастично повишен мускулен тонус), плуването и др.

В заключение, за съжаление, до този момент надеждите на пациентите и невролозите за по-ефективно и безопасно лечение на множествената склероза като че ли не се оправдават. Все още се налага придържане към класическите имумодулиращи медикаменти, докато потенциалните фатални странични ефекти на новите медикаменти се изяснят.

Литература

1. Bruce, J.M. Objective adherence monitoring in multiple sclerosis: initial validation and association with self-report. Mult. Scler., 2010, 16, 112-120.

2. Comi, G., Filippi, M., Barkhof, F., et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet, 2001, 357, 1576-1582.

3. Comi, G., Filippi, M., Wolinsky, J.S., et al. European/Canadian multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann. Neurol., 2001, 49, 290-297.

4. Comi, G., Martinelli, V., Rodegher, M., et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome /PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 347, 1503-1511.

5. Ellis, R., Bogglid, M. Therapy-related acute leukaemia with Mitoxantrone: what ist he risk and can we minimise iT? Mult. Scler., 2009, 15, 505-508.

6. Hartung, H.P., Gonsette, R., König, N., et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo controlled, double blind, randomised, multicentre trial. Lancet, 2002, 360, 2018-2025.

7. Jacobs, L.D., Beck, R.W., Simon, J.H., et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS study Group. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 898-904.

8. Jacobs, L.D., Cookfair, D.L., Rudick, R.A., et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in exacerbating-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol, 1996, 39, 285-294.

9. Johnson, K.P., Brooks, B.R., Cohen, J.A., et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase II multicenter, double blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1995, 45, 1268-1276.

10. Kappos, L., Freedman, M.S., Polman, C.H., et al. Effect of early versus delayed interferon ß-1b tretament on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow up analysis of the BENEFIT study. Lancet, 2007, 370, 389-397.

11. Kappos, L., Polman, C.H., Freedman, M.S., et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonals MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology, 2006, 67, 1242-1249.

12. Kappos, L., Traboulsee, A., Constantinescu, C., et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology, 2006, 67, 944-953.

13. Kappos, L., Weinshenker. B., Pozzilli, C., et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS. Neurology, 2004, 63, 1779-1787.

14. Krapf, H., Morrissey, S.P., Zenker, O., et al. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS. Results of the MIMS trial. Neurology, 2005, 65, 690-695.

15. Li, D.K., Paty, D.W., UBC MS/MRI Analysis Research Group and the PRISMS Study Group. Magnetic resonance imaging results of the PRIMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta 1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by interferon-beta 1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis.  Neurology, 1999, 46, 197-206.

16. Lublin, F.D., Baier, M., Cutter, G.. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurolgy, 2003, 61, 1528-1532.

17. Patti, F. Optimizing the benefit of multiple sclerosis therapy: the importance of treatment adherence. Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 1-9.

18. Paty, D.W., Li, D.K.B., the UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, ramdomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43, 662-667.

19. Polman, C.H,, O´Connor, P.W., Havrdova, E., et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med., 2006, 354, 899-910.

20. Portaccio, E., Zipoli, V., Siracusa, G., et al. Long-term adherence to interferon beta therapy in relapsing remitting multiple sclerosis. Eur. Neurol., 2008, 59, 131-135.

21. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon ß-1a in relapsing remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998, 352, 1498-1504.

22. PRISMS Study Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon-ß-1a in relapsing MS. Neurology, 2001, 56, 1628-1636.

23. Rudick, R.A., Sandrock, A. Natalizumab: alpha 4-integrins antagonist selective adhesion molecule inhibitor for MS. Expert Rev. Neurother., 2004, 4, 571-580.

24. Scalfari, A., Neuhaus, A., Degenhardt, A., et al. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain, 2010, 133, 1914-1929.

25. Simon, J.H., Jacobs, L.D., Campion, M., et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon ß-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann. Neurol., 1998, 43, 79-87.

26. The INFB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, ramdomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43, 655-661.

27. The INFB Multiple Sclerosis Study Group and the UBC MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of MS: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology, 1995, 45, 1277-1285.

28. Treadaway, K., Cutter, G., Salter, A., et al. Factors that influence adherence with disease-modifying therapy in MS. J. Neurol., 2009, 256, 568-576.

29. Weinshenker, B.G., Bass, B., Rice, G.B., et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I Clinical course and disability. Brain, 1989, 112, 133-146.


" }-->

Коментари

20 май 2016 10:31

Здраейте, ПОДАРЯВАМ Бетаферн, тъй като съм бременна и не мога да го ползвам, а след като родя вече ще му бъде изтекъл срока на годност. Ако има някой нуждаещ се нека ми се обади на телефон 0877815571 по възможност вечер.