На инкретин базиравана терапия се възлагат надежди като патофизиологично ориентирана терапевтична стратегия, насочена към съхранение и подобряване на ß-клетъчната функция - повишаване на инсулиновия отговор с паралелно намаление нивата на глюкагона. Очаква се тя да се намеси в естествения ход на заболяването, т.е. инкретиновият ефект при диабетиците да бъде възстановен с помощта на подходящи медикаментозни интервенции.

Патогенеза на захарен диабет тип 2

Двете основни патогенетични нарушения при захарен диабет тип 2 са инсулиновата резистентност и прогресивната загуба на нормално функциониращи панкреасни b-клетки. Задълбочаването на ß-клетъчната дисфункция води до нарушен синтез на инсулин с изчерпване на вътреклетъчните инсулинови запаси и отпадане на глюкозостимулираната инсулинова секреция. Важно последствие от нарушенията в инсулиновия отговор към глюкоза е невъзможността за потискане секрецията на глюкагон от a-клетките, водещо до нарушена регулация в чернодробната продукция на глюкоза и поддържане на хипергликемията. Дисфункцията на b-клетките при захарен диабет тип 2 се асоциира с понижено действие на стомашно-чревните хормони – глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен пептид (GIP), наречени инкретини. Инкретините стимулират глюкозозависимата секреция на инсулин (инкретинов ефект), особено първата фаза на секреторния отговор към глюкоза, което води до понижаване на кръвната захар след хранене. Инкретиновият ефект е доказан въз основа на наблюдаваното сравнително по-силно повишаване на инсулина вследствие орално спрямо венозно натоварване с глюкоза. Инкретиновият ефект определя 50-70% от постпрандиалния инсулинов отговор, но при захарен диабет тип 2 е нарушен - нивата на GLP-1 са понижени в комбинация с намален отговор и към двата инкретина – GLP-1 и GIP. Редица широкообхватни проучвания демонстрират, че секрецията на GLP-1 корелира негативно със степента на нарушение на въглехидратния толеранс и индекса на телесна маса.

Разкриването на комплексните патогенетични механизми, лежащи в основата на захарен диабет тип 2, доведе до разработване и въвеждане на инкретин-базираната терапия като една от най-новите опции в лечението на това заболяване.На нея се възлагат надежди като патофизиологично ориентирана терапевтична стратегия, насочена към съхранение и подобряване на ß-клетъчната функция - повишаване на инсулиновия отговор с паралелно намаление нивата на глюкагона. Очаква се тя да сенамеси в естествения ход на заболяването, т.е. инкретиновият ефект при диабетиците да бъде възстановен с помощта на подходящи медикаментозни интервенции. В най-новите международни консенсуси за лечение на захарен диабет тип 2 инкретин-базираната терапия заема определящо място още в началните стъпки като част от комбинирана терапия.

Физиологично действие на инкретините

GLP-1, произвеждан от L-клетките на илеума, стимулира секрецията на инсулин в отговор на хранителни стимули (глюкозозависим механизъм). Това води до намаление на постпрандиалната хипергликемия без риск от хипогликемия - секрецията на инсулин не е стимулирана при липса на хипергликемия. Всъщност и двата инкретина могат да повишат първата фаза на инсулинова секреция, но инсулинотропният ефект се запазва само по време на инфузия с GLP-1. Така, GLP-1 има много по-мощен ефект от GIP да стимулира инсулиновата секреция и при нормална глюкозна обмяна, и при наличие на захарен диабет тип 2. GLP-1 за разлика от GIP понижава и секрецията на глюкагон от a-клетките на панкреаса по глюкозозависим начин (съответно и продукцията на глюкоза от черния дроб). Обобщено, при повишаване на кръвната захар GLP-1 стимулира секрецията на инсулин и потиска тази на глюкагон, което води до възстановяване на нормогликемия. Обратно, при гладуване и понижаване на кръвната захар не се освобождава GLP-1, което води до потискане на инсулиновата секреция и повишаване на секрецията на глюкагон - продукцията на глюкоза от черния дроб се увеличава като естествен защитен механизъм срещу хипогликемията.

В експериментални модели е намерено, че инкретините могат да редуцират b-клетъчната апоптоза (програмирана клетъчна смърт), благоприятстват b-клетъчната пролиферация и неогенеза, с което се очаква да се противодейства на естествения ход на захарния диабет.

GLP-1 действа посредством свързване със своите рецептори, които се откриват както в панкреасните клетки, така и в клетките на централната и периферната нервна система, на стомашно-чревния тракт, сърцето, белия дроб, бъбреците, мастната и мускулната тъкан, съдовия ендотел. Това обуславя многообразните му, плейотропни действия, измежду които и кардиопротективни – намаление на ендотелната дисфункция, размера на атеросклеротичните плаки, исхемията и миокардните лезии, подобрение на липидните отклонения, миокардната функция, хипертонията.

GLP-1 забавя изпразването на стомаха, като потиска пилоро-дуоденалния мотилитет и по дозозависим начин забавя преминаването на храната към по-долните отдели на стомашно-чревния тракт. Това апетиторегулиращо действие се подсилва и от потискане на апетита на гладно чрез все още неизяснено централномозъчно действие.

В процес на усилено изучаване са влиянието на GLP-1 върху костния метаболизъм, бъбречната функция, мозъчната дейност с възможност за невропротекция, както и ефектите му върху инсулин-чувствителните тъкани – черен дроб, скелетна мускулатура, мастна тъкан.

Видове инкретин-базирана терапия

1.  GLP-1 аналози

Естествените чревни хормони бързо се разграждат от високоспецифичния ензим дипептидил пептидаза–4 (DPP-4), който ги превръща в неактивни метаболити. DPP-4 може да инактивира над 50% от GLP-1 за около 1 минута и над 50% от GIP за около 7 минути. По тази причина са създадени инкретинови миметици за терапевтични цели, които да бъдат резистентни към действието на DPP-4. Разработените препарати са насочени към удължаване или заместване на ефектите на GLP-1 в по-голяма степен, отколкото на GIP. GLP-1 аналозите за разлика от нативния инкретин имат променена молекулна структура, което води до забавеното им разграждане. Наличните към момента препарати екзенатид и лираглутид се прилагат подкожно, съответно двукратно и еднократно; разработен е и дългодействащ екзенатид със седмично приложение.

GLP-1 аналозите могат да понижат постпрандиалната хипергликемия и нивото на HbA1c с около 1-1.5% и имат благоприятно влияние върху сърдечно-съдовите рискови фактори - понижават артериалното налягане, подобряват липидния профил, намаляват нивата на инхибитора на плазминогеновия активатор (PAI-1), натриуретичния пептид и С-реактивния протеин, подобряват левокамерната функция след инфаркт на миокарда. Тъй като забавят изпразването на стомаха и усилват чувството за ситост, имат за резултат намален енергиен внос и загуба на тегло. В началната фаза на лечение и при прехранване могат да се появят гадене и повръщане.

2. DPP-4 инхибитори

DPP-4 инхибиторите (глиптини) потискат активността на ключовия ензим в разграждането на инкретините и повишават индиректно нивата на интактните, физиологично активни, ендогенни форми на GLP-1 и GIP. Наличните понастоящем препарати ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин се различават по своята молекулна структура и метаболизиране. Приложението им е перорално.

DPP-4 инхибиторите водят до увеличаване на инсулиновата секреция по глюкозозависим механизъм и не повишават риска от хипогликемия. Редуцират в по-умерена степен нивото на HbA1c (под 1%), тъй като тяхното действие зависи от ендогенната продукция на GLP-1, която може да бъде намалена при диабет тип 2. Глиптините се свързват с подобряване на b-клетъчната функция и инсулиновата резистентност. Те не оказват влияние върху стомашното изпразване или чувството за ситост, поради което имат неутрален ефект върху теглото. Имат добър профил на безопасност и не водят до значими лекарствени взаимодействия. Могат да водят до хипогликемии само в комбинация със СУП. Най-често се прилагат заедно с метформин (включително и готови фиксирани комбинации) или със СУП при непоносимост или противопоказания за приложение на метформин. С изключение на линаглиптина препаратите се излъчват предимно чрез бъбреците, дозата им се намалява при бъбречна увреда и не се препоръчват при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <50 ml/min).

Предимства на инкретин-базираната терапия

Основно предизвикателство в лечението на захарен диабет тип 2 е да се забави прогресивното отпадане на b-клетъчната функция и произтичащата от това нужда от интензифициране на терапевтичния режим чрез комбинация от медикаменти и/или включване на инсулин. И с двата вида инкретин-базирана терапия (GLP-1 аналози и DPP-4 инхибитори) се подобрява контролът на кръвната захар както на гладно, така и след нахранване с по-изразен ефект върху постпрандиалната гликемия. Поради глюкозозависимия механизъм на действие на инкретиновите медикаменти рискът от хипогликемия е много нисък; запазена е глюкагоновата контрарегулация при хипогликемия. GLP-1 аналозите имат предимства по отношение редукцията на тегло и допълнителните сърдечно-съдови протективни ефекти. Натрупват се вече данни за положително въздействие върху b-клетъчната маса в експериментални проучвания при животински модели на диабет; намаляване на апоптозата и повишаване пролиферацията на b-клетки в изолирани култури с човешки панкреасни острови.

Инкретиновите медикаменти все повече навлизат в нашата клинична практика, тъй като се реимбурсират от НЗОК в комбинирана терапия с метформин и/или СУП според определени включващи и изключващи критерии с известни различия между пероралните DPP-4 инхибитори и GLP-1 аналозитеза подкожно приложение. Дългосрочните данни за безопасността и плейотропните ефекти, включително върху късните усложнения на захарния диабет, са предмет на интензивни текущи проучвания.