Публикация

Преглед на ендокринните хипертонии

Ендокринна хипертония е термин, който се отнася за състояния с хормонални нарушения, които водят до клинично значима хипертония


Въведение

Артериалната хипертония засяга около 30% от населението по данни на различни проучвания(1,2). Честотата на хипертонията се увеличава с напредване на възрастта. Високото кръвно налягане е главен фактор за настъпване на мозъчен инсулт, исхемична болест на сърцето и сърдечна недостатъчност.

Идиопатичната (първична или есенциална) хипертония представлява приблизително 85% от диагностицираните случаи. Смята се, че около 15% от пациентите с хипертония имат заболявания на органите, които участват в регулацията на кръвното налягане (вторична хипертония), като първично бъбречно заболяване, използване на орални контрацептиви, синдром на сънна апнея, вродено или придобито сърдечно-съдово заболяване (например коарктация на аортата) и повишена хормонална секреция.

Ендокринна хипертония е термин, който се отнася за състояния с хормонални нарушения, които водят до клинично значима хипертония. Най-честите причини за ендокринна хипертония са повишената продукция на минералкортикоиди (първичен хипералдостеронизъм), катехоламини (феохромоцитом), глюкокортикоиди (синдром на Cushing). Хипертония при млади пациенти или резистентна хипертония (характеризираща се с лош контрол на кръвното налягане с повече от 3 антихипертензивни медикаменти) трябва да насочи вниманието на лекаря към вторична хипертония. Важността на ендокринно обусловените хипертонии се основава на факта, че в повечето случаи причината е ясна и може да бъде приложена специфично насочена антихипертензивна терапия. В други случаи хирургичната интервенция може да доведе до пълно излекуване, премахвайки нуждата от доживотно антихипертензивно лечение.

Клинична диагноза на ендокринните хипертонии

Първата стъпка при прегледа на пациент със заподозряна ендокринно обусловена хипертония е да се изключат други причини за вторична хипертония, на първо място бъбречни заболявания. Трябва да се снеме подробна анамнеза и преглед по системи. Важно е да бъдат определени началото на хипертонията  и отговорът й към предходна антихипертензивна терапия. Необходимо е да се обърне внимание на спазването на предписания антихипертензивен режим (лош къмплайънс). Наличието на органни нарушения (ретинопатия, нефропатия, клаудикацио, сърдечно заболяване, заболяване на коремните или каротидните артерии) и общият сърдечно-съдов риск трябва да бъдат подробно изследвани.

Лекарят трябва да разпита пациента за диетичния му режим (солев прием), промени в телесното тегло, използването на лекарства и хранителни добавки, орални контрацептиви. Подробната фамилна анамнеза може да предостави ценни насоки към наследствени форми на ендокринна хипертония. Прегледът по системи трябва да включва и специфични въпроси за съответните болести.

Първичен алдостеронизъм

В едно проучване, обхващащо 1688 участници без хипертония, е установено, че повишените концентрации на плазмения алдостерон в рамките на физиологичните граници предразполагат лицата към развитие на хипертония(3). По-ранните проучвания установяват честота на първичния алдостеронизъм (ПА) от порядъка на 1-2%. По-нови данни показват много по-висока честота - приблизително 4-10% сред болните с хипертония(4-7). Много пациенти с ПА (до 60%) може да нямат хипокалемия, а са по-скоро нормокалиемични(8-11). Невинаги е лесно да се разграничи нискорениновата хипертония от ПА(12). ПА може да бъде спорадично или наследствено заболяване. Повечето случаи на спорадичен ПА се предизвикват от алдостерон-продуциращ надбъбречен аденом. Двустранната хиперплазия на зона гломерулоза е много по-честа при спорадичния първичен алдостеронизъм, отколкото се е смятало преди. Лечението на тази форма е консервативно с алдостеронови антагонисти, а не с адреналектомия(13). Много рядко ПА се предизвиква от надбъбречен карцином или едностранна хиперплазия на надбъбречната кора (наричана също първична адренална хиперплазия). Катетеризацията на надбъбречните вени се прилага за диференциране на двете основни форми на първичния алдостеронизъм(14-16).

Смята се, че фамилните форми на хипералдостеронизъм засягат 2% от всички пациенти с първичен алдостеронизъм и се класифицират като тип 1 и 2(17,18). При наследствения хипералдостеронизъм тип 1 унаследяването е автозомно доминантно. В резултат на мутация се образува хибриден (химерен) ген CYP11B1/CYPB2 (кодиращ 11-бета-хидроксилазата/алдостерон синтетазата). Крайният резултат е ектопична експресия на алдостерон синтетаза в кортизол-продуциращата зона фасцикулата, което прави продукцията на алдостерона зависима от адренокортикотропен хормон (АСТН)(19,20). Хибридният ген е идентифициран върху хромозома 8. При нормални условия алдостероновата секреция се стимулира основно от хиперкалемията и ангиотензин ІІ. Повишението на серумния калий с 0.1 ммол/л повишава алдостерона с 35%. При наследствения хипералдостеронизъм тип 1, наречен дексаметазон-зависим хипералдостеронизъм, хибридните стероиди 18-оксокортизол и 18-хидроксикортизол в урината са 30-кратно по-високи, отколкото при спорадичните форми на хипералдостеронизъм. Интракраниални аневризми и хеморагични инсулти често се свързват с наследствения хипералдостеронизъм тип 1(21). Диагнозата се поставя чрез доказване на потискане на серумния алдостерон от дексаметазон при теста на Liddle (дексаметазон в доза 0.5 мг на всеки 6 часа в продължение на 48 часа понижава плазмения алдостерон до почти неуловими стойности (под 4 нг/дл)(22,23) или чрез генетично изследване (Southern blot или PCR). Наследственият хипералдостеронизъм тип 2 не е зависим от глюкокортикоиди. Генът, който е отговорен за него, се намира на хромозома 7p22, но все още не е идентифициран(24).

Първичният алдостеронизъм се открива чрез измерване на плазмения алдостерон (ПА) и плазмената ренинова активност (ПРА). Има различни методи за изследване на алдостерона, което може да създаде проблеми при интерпретация на резултатите(25-27). Отношение на плазмения алдостерон към плазмената ренинова активност > 30 при висок плазмен алдостерон > 20 нг/дл има чувствителност 90% и специфичност 91% като скринингов тест за първичен алдостеронизъм(28). Тъй като понякога нискорениновата хипертония трудно се разграничава от ПА, плазмен алдостерон в изправено положение поне 15 нг/дл може да бъде суспектен за хипералдостеронизъм (12). Потвърдителните тестове за доказване на диагнозата са различни в различните центрове. За да се разграничи хиперплазия от едностранен аденом, се прилагат визуализиращи методи като компютърна томография (КТ) и магнитно-резонансна образна диагностика (МРТ). Катетеризацията на надбъбречните вени с инфузия на синтетичен АКТХ е златен стандарт за разграничаване на едностранен аденом от двустранна надбъбречна хиперплазия. Отношението кортизол/алдостерон е по-голямо от 4 при надбъбречен аденом (алдостерон/кортизол от страната на аденома към алдостерон/кортизол от страната на нормалната жлеза); при двустранната хиперплазия това отношение е по-малко от 3. Ако млад пациент с хипертония и първичен алдостеронизъм има хиподенсна надбъбречна лезия с размер поне 1 см и нормално изглеждаща срещуположна надбъбречна жлеза, катетеризация на надбъбречните вени не е необходима(14).

Надбъбречните аденоми, които произвеждат алдостерон, трябва да бъдат отстранени хирургично. Почти всички пациенти с такава ендокринна хипертония получават подобрение на контрола на кръвното налягане, а до 60% от тях се излекуват (нормотонични без антихипертензивна терапия) от хипертонията(29-31). Двустранната надбъбречна хиперплазия се лекува със спиронолактон, еплеронон и/или амилорид(32-34). При случаи на наследствен хипералдостеронизъм тип 1 се прилага дексаметазон. Маркерите на инсулиновата чувствителност също могат да се възстановят до нормата при лечението на първичния алдостеронизъм(35).

Феохромоцитом

Тези редки невроендокринни тумори са съставени от хромафинна тъкан, съдържаща невросекреторни гранули(36). Повечето феохромоцитоми са спорадични, но има и наследствени форми. Последните проучвания показват, че до 24% от феохромоцитомите са наследствени(37). Пациентите с множествена ендокринна неоплазия (МЕН) тип 1 или тип 2, болестта на von Hippel-Lindau, неврофиброматоза тип 1, както и тези с герминативни мутации в гените за сукцинатдехидрогеназа (SDH) B/C/D, могат да развият наследствени феохромоцитоми(38-40). Биохимичният профил на феохромоцитомите, свързани с изброените по-горе заболявания, е различен(41). Пациентите с МЕН 2 и VHL могат да имат клинично „тихи” феохромоцитоми. Нормотонични пациенти също могат да имат спорадични феохромоцитоми(42). Кръвното налягане не корелира с циркулиращите катехоламини(43). Хипертонията е пристъпна при приблизително 50% от пациентите с феохромоцитом. Клиничната триада – главоболие, сърцебиене, изпотяване, е патогномонична за феохромоцитом. Диагнозата може да бъде поставена чрез измерване на свободните плазмени или уринни метанефрини и норметанефрини. Измерването на свободните плазмени метанефрини чрез течна хроматография под високо налягане (HPLC) се смята за най-добрия тест за диагностика на феохромоцитомите(39,44). Когато той не може да се осъществи, измерването на свободните плазмени метанефрини чрез радиоимунологичен метод (RIA) или измерването на плазмения хромогранин А са надеждни методи за доказване на феохромоцитом(45-48). Комбинирането на резултатите от плазмения хромогранин А и уринните катехоламини може да повиши чувствителността за поставяне на диагнозата феохромоцитом до почти 100%(47). В редки случаи феохромоцитомите секретират големи количества допамин(49). Приблизително 35% от екстраадреналните феохромоцитоми са злокачествени в сравнение с около 10% от тези, които произлизат от надбъбречните жлези. Рискът от злокачественост се увеличава, когато туморът надвишава 5 см(40). Следователно отворената адреанлаектомия е предпочитаната интервенция за премахването на тези тумори, а не лапароскопската или ретроперитонеалната минимално инвазивна хирургия. КТ и МРТ могат да локализират тумора в приблизително 90% от случаите. За малигнените феохромоцитоми сцинтиграфията с метайодобензилгуанидин (123MIBG и 131MIBG) може да бъде от полза. Приблизително 50% от пациентите с малигнени феохромоцитоми отговарят на лечението с 131MIBG с частична ремисия. Химиотерапията обикновено се прилага според така наречения протокол Averbuch от 1988.

Вродена надбъбречна хиперплазия: 11-бета-хидроксилазен дефицит

11-бета-хидроксилазата е отговорна за превръщането на дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол. При около 2/3 от лицата, засегнати от дефицита на този ензим, се развива моногенна форма на нискоренинова хипертония(50-51). Унаследяването е автозомно рецесивно. Отговорният ген CYP11B1 се намира върху хромозома 8. Тъй като АКТХ е хронично повишен и се натрупват прекурсори като 17-ОН-прогестерон и андростендион, андрогенната продукция е повишена и това може да доведе до пренатална вирилизация.

Вродена надбъбречна хиперплазия: 17алфа-хидроксилазен дефицит

Този ензимен дефект е рядък и води до понижена продукция на кортизол и полови хормони. Хроничното повишение на АКТХ води до увеличена продукция на ДОК и кортикостерон с последваща хипертония и хипокалемия, както и псевдохермафродитизъм при мъжете и полов инфантилизъм при жените(52,53). Отговорният ген за цитохром P450C17 се намира на хромозома 10q24.

Явен минералкортикоиден излишък

Нискорениновата хипертония (нисък алдостерон, хипокалемия) може да се представи в различни форми, една от които е явният минералкортикоиден излишък, автозомно рецесивно заболяване, предизвикано от дефицит на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2 (11-бета-HSD2)(54-57). През 1977 New и сътрудници(58) за първи път описват този синдром, а през 1995 Wilson и екипът му(59) откриват, че мутации в гена за 11-бета HSD2 върху хромозома 16q22 предизвикват явният минералкортикоиден излишък. Този ензим се експресира заедно с минералкортикоидния рецептор  в бъбречните тубулни клетки и води до превръщането на кортизола в кортизон(60). Кортизонът не се свързва с минералкортикоидния рецептор. Кортизолът и алдостеронът се свързват с еднакъв афинитет към този рецептор, но нормалната концентрация на кортизола в циркулацията е от 100 до 1000 пъти по-висока от тази на алдостерона(61). Ако 11-бета-HSD2 се пренасити или е с нарушена функция, ще има повече кортизол, който да се свърже с минералкортикоидния рецептор(62). Намалената активност на 11-бета-HSD2 може да бъде наследствена или придобита. Придобит дефицит на този ензим може да е резултат от инхибирането му от глициризиновата киселина, която се съдържа в женско биле, тютюна за дъвчене и карбеноксолона. При децата явният минералкортикоиден излишък често води до изоставане в растежа, хипокалемия, нефрогенен безвкусен диабет и нефрокалциноза. Намалената активност на 11-бета-HSD2 може би играе роля в патогенезата на прееклампсията(63). Диагнозата се поставя чрез измерване на свободните неконюгирани стероиди в урината (отношението свободен кортизол/свободен кортизон) и/или техните метаболити (тетрахидрокортизол + алотетрахидрокортизол/ тетрахидрокортизон)(64). Засегнатите пациенти имат ниски ренин и алдостерон, нормален плазмен кортизол и хипокалемия. Лечението на явния минералкортикоиден излишък се извършва със спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид. Бъбречна трансплантация може да се приложи при пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност.

Постоянна активация на минералкортикоидния рецептор (синдром на Geller)

Мутации в минералкортикоидния рецептор могат да доведат до хипертония с начало преди 20-годишна възраст(65). Експерименти in vitro  показват, че прогестеронът и спиронолактонът, обикновено антагонисти на минералкортикоидния рецептор, стават агонисти при синдрома на Geller, което подсказва наличието на активиращи мутации на гена за този рецептор върху хромозома 4q31. Унаследяването на заболяването е автозомно доминантно.

Синдром на Liddle

През 1963 Liddle(66) описва пациенти с тежка хипертония, хипокалемия и метаболитна алкалоза, които имат нисък плазмен алдостерон и ниска плазмена ренинова активност. Подобрение на хипертонията се наблюдавало при ограничен солев прием и лечение с триамтерен. Спиронолактонът не е ефективен при това автозомно-доминантно заболяване. Причина за заболяването са активиращи мутации в гените, кодиращи бета- или гама-субединицата на епителните натриеви канали, върху хромозома 16p13. Резултатът е постоянна бъбречна реабсорбция на натрий и последваща обемна експанзия.

Псевдохипоалдостеронизъм тип 2

Псевдохипоалдостеронизмът тип 2 или синдромът на Gordon(67) е рядко заболяване, унаследявано по автозомно-доминантен механизъм, което се изявява с хиперкалемия нискоренинова хипертония(68). Честотата му не е известна, тъй като много пациенти остават недиагностицирани. Описаните семейства с това нарушение (хипертония, хиперкалемия, метабилитна ацидоза, нормална бъбречна функция, ниски или нормални стойности на алдостерона) са основно от Австралия (Gordon и сътр.) или Съединените щати (Lifton и сътр.). Хипертонията при тези пациенти се развива като последствие от повишената бъбречна реабсорбция на натрий, а хиперкалемията е резултат от понижената екскреция на калий въпреки нормалната гломерулна филтрация и секреция на алдостерон(69). Ниската бъбречна секреция на калий наподобява алдостерон-дефицитно състояние, оттук и терминът псевдохипоалдостеронизъм.

Изявата на симптомите е зависима от хлора. Инфузията на натриев хлорид вместо натриев бикарбонат коригира нарушенията, както и прилагането на тиазидни диуретици, които инхибират хлорната реабсорбция в дисталния нефрон. Gordon и сътр. установяват, че всички тези прояви могат да бъдат премахнати чрез стриктно ограничение на солта в диетата(67). Синдромът на Gordon е автозомно-доминантно заболяване, гените за което се намират на хромозоми 1, 12 и 17(70,71). Открити са мутации в WNK киназите - WNK1 и WNK4, съответно върху хромозоми 12 и17(70). Нарушения като активиращи мутации в амилорид-чувствителния натриев канал в дисталния бъбречен тубул са отговорни за клиничния фенотип(72,73). Силно ограничение на солта в диетата и антихипертензивни медикаменти с предпочитание към тиазидните диуретици могат да контролират хипертонията при този синдром. Интересен е фактът, че различни варианти на WNK1 допринасят за разликите в кръвното налягане в общата популация(74).

Инсулинова резистентност

Метаболитният синдром се характеризира с хипертония, абдоминално затлъстяване, дислипидемия и инсулинова резистентност. Поне 24% от възрастните в Съединените щати отговарят на критериите за диагнозата на метаболитния синдром, а този процент е дори по-висок за лицата над 50 години(75,76). Инсулиновата резистентност е сигнификантно свързана с хипертонията при испанците(77). Пациенти с есенциална хипертония често имат и инсулинова резистентност(78). Интересно е, че не всички пациенти са със затлъстяване. Наднорменото тегло обаче отговаря за 70% от риска за есенциална хипертония, а също и повишава риска от терминално бъбречно заболяване(79). В инсулин-чувствителните тъкани инсулинът директно стимулира калциевата помпа, което води до калциева загуба от клетката(80). В адипоцитите повишената калциева концентрация в цитозола може да предизвика инсулинова резистентност. В такава клетка инсулин-предизвиканата калциева загуба ще намалее. С последващото повишаване на вътреклетъчния калций съдовите гладкомускулни клетки отговарят по-силно на вазоконстрикторите и това води до повишаване на кръвното налягане. Други вероятни механизми, които обясняват връзката на инсулиновата резистентност и хипертонията, са повишената натриева ретенция и повишената активност на адренергичната нервна система(81). При затлъстяването повишената продукция на повечето адипокини (биоактивни пептиди, секретирани от мастната тъкан) въздейства върху множество функции като инсулиновата чувствителност, кръвното налягане, липидния метаболизъм и други(82).

Хиперпаратиреоидизъм

Стойностите на паратхормона при хипертониците обикновено са в границите на нормата и отговарят на съответната калциева концентрация в серума. При инфузия PTH е вазодилататор(83). Високият калциев прием може да понижи кръвното налягане(84,85). Хиперкалцемията обаче е свързана с повишена честота на хипертонията(1). При пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм хипертония се наблюдава в около 40% от случаите. Механизмите на тази връзка са неясни. След паратиреоидектомия хипертонията не се излекува и не се подобрява контролът й(86). Ригидността на артериите, измерена на радиалната артерия, изглежда, е увеличена при пациенти с лек първичен хиперпаратиреоидизъм(87). При някои от формите на МЕН хипертонията при пациенти с хиперпаратиреоидизъм може да бъде свързана с подлежащ феохромоцитом или първичен алдостеронизъм.

Синдром на Cushing

Хиперкортизолизмът е свързан с хипертония в приблизително 80% от случаите(88,89). При пациенти с болестта на Cushing нощното кръвно налягане е значително по-високо, отколкото при пациенти с есенциална хипертония(90). След излекуване на синдрома на Cushing около 30% от пациентите имат персистираща хипертония(91). При пациенти с болест на Cushing нивата на ренина и ДОК обикновено са нормални, докато при ектопичния АКТХ синдром хипокалемията е честа и е свързана с повишена минералкортикоидна активност с потиснат ренин и повишен ДОК. Има няколко механизма за повишението на кръвното налягане при синдрома на Cushing: повишена чернодробна продукция на ангиотензиноген и повишен ударен обем, индуциран от глюкокортикоидите, понижена продукция на простагландини чрез инхибиране на фосфолипаза А, повишена инсулинова резистентност и пренасищане на 11бета-HSD с последващ повишен минералкортикоиден ефект(92-95).

Глюкокортикоидна резистентност

Това автозомно рецесивно или доминантно заболяване е рядко и се предизвиква от инактивиращи мутации в гена за глюкокортикоидния рецептор(96,97). Кортизолът и АКТХ са повишени, но няма клинични признаци за синдром на Cushing. Постоянното повишение на АКТХ може да доведе до стимулация на надбъбречните хормони с минералкортикоидна активност, а повишението на кортизола може да предизвика стимулиране на минералкортикоидния рецептор, което води до хипертония. При жените стимулацията на андрогените може да изяви хирзутизъм и олигоменорея.

Хипертиреоидизъм

Хипертиреоидизмът води до повишение на систолното кръвно налягане чрез увеличаване на сърдечната честота, понижаване на системното съдово съпротивление и увеличаване на ударния обем(98,99). При тиреотоксикоза пациентите обикновено са тахикардични и имат повишен минутен обем с повишен ударен обем и повишено систолно кръвно налягане(100,101). Субклиничният хипертиреоидизъм може да допринесе за левокамерна хипертрофия и оттам да доведе до хипертония(102), въпреки че все още такава връзка не е намерена(103).

Хипотиреоидизъм

Хипотиреоидните пациенти имат ендотелна дисфункция, повишено системно съдово съпротивление, екстрацелуларна обемна експанзия и повишено диастолно кръвно налягане (104). При 32% от хипотиреоидните пациенти с хипертония заместващото лечение с Л-тироксин води до намаление на диастолното налягане до 90 mmHg или по-ниски стойности(105). Има положителна връзка между серумния ТСХ и кръвното налягане в рамките на нормалните стойности на ТСХ(106). Субклиничният хипотиреоидизъм, изглежда, не е свързан с хипертония(107).

Акромегалия

Честотата на хипертонията при пациенти с хиперсекреция на растежен хормон е около 46% и е по-висока, отколкото в общата популация(108-110). Растежният хормон има антинатриуретично действие и предизвиква натриева задръжка и обемна експанзия(111). Повишеният систолен обем и високата сърдечна честота са признаци за хиперкинетичен синдром и могат да доведат до конгестивна сърдечна недостатъчност(112). Стойностите на кръвното налягане са повишени при пациенти с акромегалия и нарушен глюкозен толеранс или диабет в сравнение с такива с нормален глюкозен толеранс(110). РААС ,изглежда, е включена в патогенезата на хипертонията при пациенти с излишък на растежен хормон(113).

* Библиографията е на разположение в редакцията на списанието и може да бъде изпратена по електронен път при поискване.

" }-->

Коментари