Според препоръките на немското дружество по акушерство и гинекология всеки положителен тест за HPV трябва да се последва от колпоскопия. Така двата метода се комбинират и водят до висока ранна откриваемост на цервикална патология, която не е била установена с цитонамазка

Човешките папилома вируси (HPV) са широко разпространени ДНК вируси, причиняващи продуктивна и/или латентна инфекция в голямо разнообразие от организми и тъкани. Засягат епителните тъкани (кожа, лигавиците на аногениталния тракт) по видово-специфичен начин и индуцират епителна пролиферация. За осъществяването на HPV инфекция е необходим достъп до активно делящите се базални епителни клетки, който е наличен при микротравми на кожата или при сексуален контакт (1).

Според своя онкогенен потенциал HPV се делят на високо- (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68) и нискорискови типове (напр. 6 и 11). Най-често при плоскоклетъчните карциноми се среща HPV 16, докато при аденокарциномите и аденосквамозните карциноми основният причинител е HPV 18. Висока е и честотата на комбинираните инфекции, като това увеличава от два до седем пъти риска за цервикална дисплазия в сравнение с инфектираните от един HPV тип (1). Рискови фактори са и всички състояния, при които имунната система е потисната или отслабена, съответно неспособна да елиминира вирусната инфекция: HIV, тютюнопушене, генетични фактори, диабет, генитални инфекции, имуносупресивна терапия, хронична кортикостероидна терапия, трансплантации (1, 2, 14).

Най-висока е честотата на HPV инфекциите във възрастовата група 20-25 години. Преобладаващата част от тях са асимптомни и преходни, като самоочистване може да настъпи в рамките на 8-18 месеца. От всички HPV позитивни жени около 5-10% са с абнормни цитологични находки. Персистиране или прогресия на инфекцията се наблюдава при около 20% от позитивните жени, което е рисков фактор за появата на предракови лезии на маточната шийка. Около 1% от хроничните HPV инфекции водят до развитието на карцином за период от 10-25 години при липса на адекватно поведение от страна на наблюдаващия лекар (5).

Развитието на рак на маточната шийка е стъпаловиден и относително бавен процес, при който от хронична HPV инфекция се наблюдава прогрес през CIN 1, CIN 2, CIN 3 до инвазивен карцином. Активната вирусна репликация и вирусна продукция се наблюдава и в нискостепенните CIN лезии и доброкачествените кондиломи и папиломи. При интегриране на вирусната ДНК в генома на клетката гостоприемник настъпва генетична нестабилност, която води до активирането на вирусни онкогени и до инактивация на тумор-супресорни гени, в резултат на което трансформираните кератоцити (трансформационна HPV инфекция) не се подчиняват на регулаторните механизми на макроорганизма и започват автономна пролиферация и растеж (1, 2).

HPV инфекцията може да бъде под няколко форми: латентна (наличието на вирус се установява само чрез ДНК тестове); субклинична (колпоскопски и цитологични промени на маточната шийка); клинична (макроскопски видима лезия). Това определя и наличието на различни диагностични техники.

Добрата медицинска практика изисква надеждното откриване на причинителя на инфекцията. Това може да се осъществи с установяване на вирусна (HPV) ДНК в цервикалната мукоза чрез три различни ДНК-базирани техники: PCR, НybridСapture (HC)2 и in-situ хибридизация. PCR реакцията и in-situ хибридизационните техники дават по-големи възможности за ранна диагноза на HPV инфекция, определяне на генотипа на вируса и оттам неговия онкогенен потенциал - персистирането на инфекцията като рисков фактор за развитие на високостепенни сквамозни лезии. Тези методи се характеризират обаче с висока чувствителност и ниска специфичност поради фалшиво положителните резултати, тъй като не всяка HPV инфекция води до предракова или ракова лезия (4, 7, 8, 10, 11, 13). Друг съществен проблем при част от тези тестове е ниската съпоставимост на резултатите в световен мащаб, различните диагностични критерии, които се използват, както и хетерогенната методика и апаратура, заложени в различните диагностични протоколи. В момента за златен стандарт за диагнозата на тези инфекции се смята тестът HC2 за HPV на QIAGEN. Той е един от малкото валидирани тестове за ранна диагностика, позволяващ разграничаване на клинично значими инфекции с високорискови HPV типове от безрисково носителство. Той е и първият профилактичен тест, одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и притежава валиден европейски СЕ сертификат, издаден от ЕМЕА (Европейска агенция по лекарствата). Това позволява приложение на теста във всички европейски държави и гарантира 100% съпоставимост на резултатите. За момента над 1 милион жени в световен мащаб са изследвани с този тест и резултатите са изключително обещаващи. Според редица становища на експерти и експертни групи този тест би могъл да играе важна роля в превенцията на рака на маточната шийка, ако се прилага масово. Чувствителността и специфичността му са толкова високи, че в някои по-бедни държави се лансира вземане на материала собственоръчно от самата пациентка (21).

Съвременната профилактика на рака на маточната шийка интегрира успешно тестовете за HPV в ежедневната практика. Основната цел на цервикалния скрининг е да предотврати заболяемостта и смъртността от рак на маточната шийка. Съществуват различни видове скрининг. Според размера на скрининговата група бива масов (популационен) или селективен (при високорискови групи); при наличие на организирана програма се нарича организиран, а при извършването му при медицински преглед по друг повод – опортюнистичен (19). Оптималната скринингова стратегия цели да открие цервикалните лезии, склонни да прогресират до инвазивен карцином, и да избегне диагностицирането и ненужното третиране на преходни HPV инфекции и асоциираните с тях доброкачествени лезии (9, 14). Най-масово прилаганият метод за скрининг е цитологичният. При цервикалната цитология (Pap тест, цитонамазка) чрез микроскоп се анализират нормалните и/или патологични находки на цервикалните клетки. Цитонамазката е с висока специфичност и ниска чувствителност, която се дължи на фалшиво отрицателните резултати, нерядко се пропускат поради чисто субективни причини и някои предракови и ракови лезии, но нейната ниска чувствителност може да бъде повишена чрез добавянето на HPV тест (6, 13). По този начин може да се увеличи броят на откритите случаи, да се удължи скрининг интервалът, да се мониторират персистиращите инфекции, като всичко това е от голяма полза за възрастовата група 30-65 г. (14, 18). HPV тестът е особено важен при жени с HSIL, а при тези с цитологичен резултат ASCUS могат да се идентифицират рисковите пациентки, които да бъдат изпратени за колпоскопско изследване (7, 8, 15, 16).

Друг ключов метод в профилактиката на рака на маточната шийка е колпоскопията, при която с помощта на микроскоп и специфични оцветявания се търсят субклинични лезии на маточната шийка, може да се извърши и прицелна биопсия от атипичния участък (1, 2). Комбинирането на колпоскопия и цитология значително подобрява диагностицирането на цервикалния рак, но не е подходящо за масова скринингова програма поради своята ниска специфичност и трудоемкост (17).

Според препоръките на немското дружество по акушерство и гинекология всеки положителен тест за HPV трябва да се последва от колпоскопия. Така двата метода се комбинират и водят до висока ранна откриваемост на цервикална патология, която не е била установена с цитонамазка (5).

Мексико е една от първите страни в света, въвела като национална програма първичния HPV тест с последващо цитологично проследяване (20, 21). САЩ, Франция, Финландия, Германия и Холандия също включват този метод в скрининговата си програма (4, 6, 18). Особено добри резултати са получени при локализирано използване (в рамките на някои провинции - например Волфсбург) в Германия, Италия и Испания. Вложените средства в една добра скринингова програма обикновено довеждат до намаляване на разходите за лечение на предракови и ракови лезии, ще понижат заболяемостта и смъртността от цервикален рак (4). Европейските здравни каси реимбурсират основно HC2 теста, другите методи се използват предимно за научни разработки.

Извън гинекологията в последните няколко години изследвания за хронична инфекция на HPV се прилагат и в оториноларингологията за оценка на риска при някои тумори на носоглътката.

В заключение може да се каже, че без съмнение качествената диагноза на хроничните инфекции с HPV ще заемат все по-централно място в профилактиката на злокачествените заболявания на маточната шийка. Въвеждането им в ежедневната практика в цяла България е само въпрос на кратко време.

Книгопис:

1.  Colposcopy – principles and practice; Apgar, Brotzman; 2002.

2.  Colposcopy – Prendiville, Ritter, Tatti; 2006.

3.  How might HPV testing be integrated into cervical screening?

Hormuzd A. Katki, PhD, Nicolas Wentzensen, MD, PhD. Lancet Oncol. 2012 January ; 13(1): 8–10. doi:10.1016/S1470-2045(11)70334-5.

4.  Primary screening for human papillomavirus compared with cytology screening for cervical cancer in European settings: cost effectiveness analysis based on a Dutch microsimulation model. Inge MCM de Kok, Joost van Rosmalen; BMJ 2012;344:e670 doi: 10.1136/bmj.e670

5.  Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Lesions of the Female Genital Tract/E. R. Weissenbacher; A. Schneider; European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynecology, AGII der DGGG; March 1, 2005.

6.  Comparison of HPV test versus conventional and automation-assisted Pap screening as potential screening tools for preventing cervical cancer.

Pekka Nieminen, Sirkku Vuorma, BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology; August 2004, Vol. 111, pp. 842–848.

7.  Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Guglielmo Ronco, Paolo Giorgi-Rossi, Francesca Carrozi et al. The Lancet, January 19, 2010.

8.  The agreement between cervical abnormalities identified by cytology and detection of high-risk types of human papillomavirus. Bruce R Allan, Dianne J Marais; November 2006, Vol. 96, No. 11;S Afr Med J

9.  Making Sense of the New Cervical-Cancer Screening Guidelines. Sarah Feldman, M.D., M.P.H. 10.1056/nejmp1112532.

10.  Reproducibility of HPV DNA Testing by Hybrid Capture 2 in a Screening Setting.

Francesca Maria Carozzi, PhD, Annarosa Del Mistro, MD; Am J ClinPathol 2005;124:716-721.

11.  Triage with Human Papillomavirus Testing of Women with Cytologic Abnormalities

Prompting Referral for Colposcopy Assessment; 2004 American Cancer Society

Francesca Maria Carozzi, M.D. DOI 10.1002/cncr.20736.

12.  Diagnosis of Human Papillomatosis by Polymerase Chain Reaction in Cases of Divergence Between Results of Hybrid Capture and Papanicolaou Cytology ; Luiz Carlos Garcez Novaes, Maria Rita Carvalho Garbi Novaes and Augusto Simões-Barbosa; The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2006;10(3):169-172.

13.  Comparative evaluation of smear cytology and hybrid capture II for the diagnosis of cervical cancer; Kamlesh, Venkateswaran; IndianJMedRes 126, July 2007.

14.  American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer; Saslow, Solomon at al.; Ca Cancer J Clin 2012.

15.  American Cancer Society process for creating trustworthy cancer screening guidelines

Brawley, Chen, Byers; JAMA, 2011; 306:2495-2499.

16.  Human papillomavirus viral load in predicting high-grade CIN in women with cervical smears showing only atypical squamous intraepithelial lesion; Andre Santos, Sophie Derchain et al; Sao Paolo Med J 2003; 121(6):238-243.

17.  Colposcopy: An Evidence-Based Update; Lee T. Dresang, MD; J Am Board Fam Pract 2005;18:383-92.

18.  Cost-effectiveness of cervical cancer screening: cytology versus human papillomavirus DNA testing; J van Rosmalen, IMCM de Kok; BJOG, January 18, 2012.

19.  Профилактика, скрининг и ваксини при предрака и рака на маточната шийка; Виктор Златков, Петя Костова-Златкова; 2006.

20.  Prevention of cervical cancer in women’s hands: Mexico leads the way; Eduardo Lazcano-Ponce et al. The Lancet, Vol 378 November 26, 2011.

21.  Self-collection of vaginal specimens for human papillomavirus testing in cervical cancer prevention (MARCH): a community-based randomised controlled trial.

  Eduardo Lazcano-Ponce, Attila Tibor Lorincz; Lancet, 2011, 378; 1868-73.