Публикация

Вирусен хепатит и стеатоза

Много наблюдения през последните години показват, че съществува връзка между инфекцията с вируса на хепатит С, инсулиновата резистентност и стеатозата на черния дроб.


Редица проучвания установяват, че високата инсулинова резистентност и чернодробната стеатоза са неблагоприятни прогностични фактори за постигане на траен отговор от конвенционалната терапия с пегилиран интерферон и рибавирин. Тези факти налагат разработване на нови стратегии на терапевтично поведение, свързани с намаляване на инсулиновата резистентност и чернодробната стеатоза като условие за постигане на ерадикация на вирусната инфекция.

Още след откриването на вируса на хепатит С става ясно, че пациентите с хроничен хепатит С имат значително по-висока честота на стеатоза в сравнение с тези с други чернодробни заболявания, като автоимунен хепатит, хроничен хепатит В и криптогенна цироза. Дори при липса на рискови фактори като затлъстяване, висок ВМІ и захарен диабет тип ІІ честотата на стеатозата при инфекция с НСV е повече от 40 %.

В същия период от време от множество сериозни проучвания става ясно, че честотата на стеатозата при пациенти с генотип 3 достига 76% срещу 50% при болните с друг генотип. Разликата е статистически достоверна.

Тези проучвания поставят въпроса на какво се дължи стеатозата при болните с хепатит С – на директното действие на вируса предвид на високата й честота при генотип 3, или на метаболитни нарушения.

Ранни проучвания на Adinolfiи колеги показват, че при генотип 3, но не и при друг генотип съществува тясна корелация между тежестта на стеатозата и нивата на вирусната РНК, което доказва директен стеатогенен ефект на вируса.

При болни с друг генотип обаче съществува корелация между тежестта на стеатозата и класическите рискови фактори, като ВМІ, затлъстяване, захарен диабет, което показва, че предимно метаболитният ефект е причина за стеатозата.

От друга страна, при постигнат траен вирусологичен отговор от конвенционалното лечение с пегилиран интерферон и рибавирин се наблюдава клирънс на стеатозата при болни с генотип 3, докато стеатозата не се променя съществено от лечението при болни с друг генотип. Тези данни подкрепят идеята за директен стеатогенен ефект на вируса при пациенти с генотип 3, докато при болни с друг генотип стеатозата най-вероятно е свързана с метаболитни нарушения.

Директният стеатогенен ефект на вируса при генотип 3 личи много ясно от лабораторни изследвания в репликон система от колектива на FrancescoNegro.

На какво се дължи директният стеатогенен ефект на вируса на хепатит С при болни с генотип 3?

От факта, че при болни с хепатит С се наблюдават ниски серумни нива на холестерол и аполипопротеини-В, които възвръщат нормалните си стойности след провеждане на антивирусно лечение, произлиза хипотезата, че вирусът на хепатит С блокира експорта на високоинфекциозните новосинтезирани липовирусни частици в състава на VLDL от чернодробните клетки. Тази хипотеза е потвърдена при трансгенни мишки, при които кор-протеинът на вируса блокира функционалната активност на МТР ензима, играещ ключова роля за свързването на вируса с триглицеридите и аполипопротеин - В в състава на изключително инфекциозни липовирусни частици. В резултат на ниската функционална активност на МТР ензима в цитоплазмата на хепатоцитите се натрупват VLDLи триглицериди, които не могат да се елиминират от чернодробните клетки и причиняват стеатоза.

При анализ на материал от чернодробни биопсии при болни с хепатит С също прави впечатление, че колкото стеатозата е по-изразена, толкова по-ниски са нивата на МТР ензима в черния дроб.

Освен това нивата на МТР протеина са значително по-ниски при болни от генотип 3 в сравнение с болните от друг генотип. Обяснението на този факт се крие в директния стеатогенен ефект на вируса.

Директният стеатогенен ефект на вируса се дължи и на индуциране на “denovo” синтезата на свободни мастни киселини чрез повишаване на ензимната активност на SREBP-1cи намаляване на активността на PRAPα.

И така при болните с хроничен хепатит С от генотип 3 стеатозата се дължи на директния стеатогенен ефект на вируса, докато при болните с друг генотип стеатозата е асоциирана с ефекта на известните рискови фактори – повишен ВМІ, затлъстяване и повишена инсулинова резистентност.

Проучвания на Adinolfiи сътр. при 240 болни с генотип 1 и 4 показват повишена инсулинова резистентност, изразена чрез HOMA-IRиндекса, в сравнение с болни с хроничен хепатит В, приети за контроли. Стойностите на HOMA-IRса най-високи при болните с хепатит С и съпътстваща стеатоза.

Изследването на HOMA-IRиндекса при 320 болни с хронични чернодробни увреждания показва наличие на повишена инсулинова резистентност в 63% от болните с хепатит С. HOMA-IRиндексът достига най-високи стойности при пациентите с хепатит С и съпътстваща стеатоза. Използването на мултивариационен логистично-регресионен анализ показва, че повишената инсулинова резистентност е най-значимият рисков фактор за наличие на стеатоза при болните с генотип 1 и 4.

Повишената инсулинова резистентност при пациенти с генотип 1 и 4 се дължи на директно блокиране на сигнализирането към рецепторите  за глюкоза в чернодробните и мускулните клетки от кор-протеина на вируса. При болните с хепатит С повишената инсулинова резистентност се съпътства от нарастване на концентрациите на инсулина и на глюкозата в периферна венозна кръв.

Известно е, че повишените концентрации на глюкоза и инсулин стимулират активността на CTGF. От друга страна, CTGFсе активира от некро-инфламаторната активност, съпътстваща стеатозата в черния дроб. От своя страна CTGFстимулира производството на колаген от стелатните клетки на черния дроб. Повишената фиброгенеза с течение на времето води до прогресия към чернодробна цироза.

Проучвания на Adinolfiи сътр. при 124 болни показват, че с нарастване на тежестта на стеатозата расте и некро-инфламаторната активност, както и  тежестта на фиброобразуване в черния дроб.

При пациенти с хроничен хепатит С, които нямат стеатоза и са с нормални трансаминази, прогресията към цироза е бавна и изисква от 40 до 70 години. При пациенти със стеатоза, ангажираща по-малко от 20 % от хепатоцитите, цироза се развива за около 30-50 години, докато при пациенти със стеатоза, ангажираща повече от 20% от чернодробния паренхим, цироза на черния дроб се развива за значително по-кратко време: 18 - 25 години.

Чрез повишаване на процесите на фиброгенеза в черния дроб, повишената инсулинова резистентност е предразполагащ фактор за развитие на хепатоцелуларен карцином.

Кумулативната честота на хепатоцелуларния карцином при болните с хепатит С при наличие на стеатоза нараства с повече от 20%.

Високата инсулинова резистентност е негативен прогностичен фактор за постигане на траен вирусологичен отговор от комбинираната терапия с пегилиран интерферон и рибавирин. При стойности на HOMA-IRнад 4 траен вирусологичен отговор постигат само около 20% от болните на стандартна антивирусна терапия, докато при пациенти без инсулинова резистентност трайният вирусологичен отговор достига 60%.

Повишената инсулинова резистентност е свързана с образуване и отделяне на по-голям брой липовирусни частици в състава на VLDL. Известно е, че тези частици са много по-инфекциозни и трудно поддаващи се на лечение в сравнение с нативния вирус.

Колкото по-висока е инсулиновата резистентност, толкова по-голям е броят на високоинфекциозните липовирусните частици. Високите концентрации на липовирусни частици са негативен прогностичен фактор за постигане на ранен отговор на 12-а седмица от лечението, както и на траен вирусологичен отговор.

От друга страна, проучвания на Romero-Gomezи сътр. показват, че инсулиновата резистентност, изразена чрез HOMA-IR индекса, се влияе от лечението с пегилиран интерферон и рибавирин. При траен отговор от лечението инсулиновата резистентност намалява. При пациенти с релапс на инфекцията инсулиновата резистентност в хода на релапса също нараства след първоначален спад, а при пациенти, неотговорили на лечението, инсулиновата резистентност остава трайно във високи стойности.

Прибавянето на метформин или пиоглитазон към стандартната терапия с пегилиран интерферон и рибавирин е опит за подобряване на трайния вирусологичен отговор при болните с генотип 1. За момента липсват обнадеждаващи резултати от това лечение с изключение на подгрупа от женски пол в проучване на Romero- Gomez, където прилагането на Метформин се съпътства от нарастване на трайния вирусологичен отговор от 29% на 58%.


" }-->

Коментари