Роля на специфичната хипосенсибилизация в лечението на алергичните заболявания на дихателната система
CredoWeb
CredoWeb
Компания
Роля на специфичната хипосенсибилизация в лечението на алергичните заболявания на дихателната система

Роля на специфичната хипосенсибилизация в лечението на алергичните заболявания на дихателната система

Алергичните заболявания са системни състояния на локална реакция след експозиция на алерген, които в повечето случаи започват още от детството. Тясно свързани в общ път на алергична реакция са алергичният ринит (АР) и бронхиалната астма (БА). Когато БА е в коморбидност с АР, децата с БА боледуват по-тежко и използват повече лекарства за постигане на контрол. АР е основен рисков фактор за развитие на БА, като над 20% от засегнатите впоследствие развиват БА.

В същото време до 50% от болните с АР имат бронхиална хиперреактивност в резултат на субклинично възпаление на дихателните пътища. Алергичната предиспозиция се увеличава с възрастта, като се увеличава и рискът от развитие на нова сенсибилизация. Разбирането, че алергията е системно заболяване, е платформата, върху която се изгражда изборът на диагностични и терапевтични модели.

Единственият сигурен начин за спиране развитието на болестта е пълното изолиране от алергена, което в повечето случаи е невъзможно. Лечението на алергичните заболявания, с което разполагаме в момента, не води до дефинитивно оздравяване, не е насочено срещу етиологията на болестта, не влияе върху нивото на специфични IgE, но успешно потиска алергичното възпаление.

Специфичната имунотерапия (СИТ) притежава свойствата за намаляване на симптомите и лекарствата, необходими за контрола на болестта, като в същото време постига дълготраен клиничен ефект в насока предпазване на детето от развитие на други алергични прояви. СИТ е уникална терапия, защото повлиява алергичното заболяване чрез моделиране на подлежащите имунологични механизми.

СИТ е столетница, защото през 2011 г. се навършиха 100 години от научните наблюдения на британците Noon и Freeman (The Lancet 1915), които забелязват, че полинозата по някакъв начин се самоизлекува чрез активиране на имунитета към полена, и излагат хипотезата, че субкутанното инжектиране на постепенно покачващи се дози може да облекчи състоянието на пациента и той да се излага без оплаквания на 100 пъти по-високи концентрации полен, като действието на СИТ продължава година след спирането й. През 1930 лечението на полинозата чрез СИТ вече е факт не без помощта на усилената работа и на американците Cooke и сътрудници.

Оттогава е уточнен механизмът на действие върху основните имунологични механизми – регулация на Т2 клетъчния отговор, увеличаване на производството на специфичните IgG (основно IgG4), които блокират ефектите на алергена върху мастоцити и антиген представящите клетки. Така произведените антиген специфични IgG се явяват антагонисти и блокатори на каскадата на алергичното възпаление, което се причинява от антигенното разпознаване от IgE.

Именно преместването на баланса между IgE и IgG4 е ключът към успешна СИТ – намаляване на еозинофилите и експресията на IL-5, увеличаване производството на interferon-gamma, предизвикан IL-12 отговор, който намалява производството на IL-4 и чрез Th1-отговор увеличава производството на IgG от B клетките. Именно тези IgG инхибират хистаминолиберацията и активацията на Th2.

СИТ представлява прием на постепенно покачващи се дози на алергени от пациенти с алергично заболяване с цел намаляване или елиминиране на реакцията на пациента при контакт с тези алергени. Когато се провежда правилно, при правилно подбрани пациенти, СИТ е безопасна и ефективна - намалява симптомите, скъсява продължителността на болестта, предпазва от добавяне на нова сенсибилизация и предпазва от развитие на БА. Нейният ефект е най-добър при свръхчувствителност към цветен прашец и плесени и задоволителен за домашен прах, пух и перушина.

Лечението може да се провежда с един алерген или със смес, съдържаща не повече от 3-4 алергена, намиращи се в ботаническо родство помежду си. При полиноза СИТ се провежда през есента и зимата, а не по време на цъфтежа на съответния растителен алерген или група алергени. СИТ се провежда само в периоди на ремисия и трябва да се прекрати при обостряне на БА или новопоявили се симптоми на свръхчувствителност, както и при повишена температура. Известни са три метода на приложение, които се назначават и контролират САМО от специалист:

Субкутанна СИТ (SCTI) - инжектиране само в присъствието на лекар, субкутанно на ръката от лакътя до рамото, наблюдение 30 мин след инжектирането, винаги с готовност за борба с анафилактична реакция (много рядка честота 1 на 2 000 000 инжекции). Съществуват различни схеми на приложение в зависимост от сенсибилизацията на пациента, но обикновено в рамките на 5-6 месеца 1хседм. до достигане на поддържаща доза.

След достигане на оптималната доза инжектиране веднъж на 2 до 4 седм. в рамките на 3-5 години. Дозата при отваряне на нов флакон се редуцира с 25-75%, като на всяко следващо посещение се увеличава до достигане на оптималната. При силно сенсибилизирани пациенти поддържащата доза се постига по-бавно. При системна реакция при предходното инжектиране дозата се намалява значително. Страничните ефекти се делят на локални (оток, зачервяване и сърбеж) и системни - от ринит до кардиопулмонален арест.

Интензивна SCIT – само в клинична обстановка! Неколкократно инжектиране на постепенно покачващи се дози на алергена в рамките на 1 или няколко дни до достигане на поддържащата доза. Неподходяща в детската възраст, тъй като крие рискове от системни реакции и затова децата получават премедикация с антихистамин или кортикостероид.

Локална интраназална СИТ (LNIT) – нискорискова, но и нискоефективна

Сублингвална СИТ (SLIT) - таблетки, капки, спрей - трикратно по-скъпа от SLIT, но се счита, че е еднакво ефективна с нея. Разрешена в детската възраст от 2001. Приема се сутрин на гладно, като 15 мин след това пациентът не трябва да се храни. Задържа се 2 мин под езика и след това се поглъща. Ако се пропусне доза, тя се взема на другата сутрин. В 3-5-10% се наблюдава дразнене и сърбеж в устната кухина. При използването на полимеризация на алергенния екстракт с glutaraldehyde може да се постигне поддържаща доза в рамките на 2 мес. при значително намален риск от системни реакции.

СИТ води до намаляване на симптомите и необходимите медикаменти, най-рано в рамките на 16 седм. или 4 седм. при СИТ с добавен адювант (MPL) или 6 седм. за интензивна СИТ. Тези ефекти персистират в рамките на провеждането на терапията и години след това. Ефективността на СИТ се определя за лечение на АР и БА, предпазване от прогресиране на АР в БА, поява на нова сенсибилизация, продължителност на ефекта след спиране на лечението.

Ефективност при АР - Klimek et al. 1999 – метаанализ на 43 рандомизирани клинични проучвания (RCTs) от 1980 до 1997 г. на пациенти с алергичен риноконюнктивит доказват, че ефектът на SCIT зависи от вида на алергена, неговото качество, количество и схеми на приложение. В 2000, Ross et al. анализират SCIT чрез 16 плацебо контролирани проучвания от 1966 до 1996, които доказват, че SCIT намалява симптомите на АР, сравнени с плацебо (OR: 1.81; 95% CI: 1.48–2.23). През 2007 Calderón и сътр. публикуват Cochrane проучване на 51 RCTs 1984 - 2006 с 2871 пациенти и доказват ефективност на SLIT в лечението на АР в 28 проучвания.

Ефект на SCIT при БА е доказано в Cochrane meta-analysis на Abramson et al - 81 RCTs за периода 1950 - 2005 с общо 3792 пациенти, документират, че SLIT повлиява клиничния ход на БА и намалява необходимостта от конвенционална терапия при подбрани пациенти, като не влияе върху ФИД.

Продължителност на ефектите на СИТ. Все още няма специфични тестове, които да подберат пациентите с дълготрайна клинична ремисия след спиране на СИТ. Проучвания не установяват разлика в симптомите и употребата на лекарства за тежък АР между пациенти със СИТ и пациенти на плацебо 3 години след спиране на лечението за 3-4 години, докато други доказват персистиране на ефекта на СИТ до 2 години след спирането й.

СИТ може да предпази развитието на БА при деца с АР - The Preventive Allergy Treatment study (PAT) – 3 год. 147 деца с алергичен риноконюнктивит се лекуват със СИТ – в края на проучването 78% от децата, лекувани с плацебо, имат положителен метахолинов тест, а при децата със СИТ той е едва 28%. Подобни резултати има проучване на 113 деца на възраст 5–14 г. с полинозен АР, които са получавали СИТ за 3 години или стандартна терапия. След 3 години честотата на БА е била 3.8 пъти по-висока при децата на стандартна терапия.

Ефективност на СИТ за предпазване на организма от нова сенсибилизация с имунологични промени, които дават възможност за излекуване. В проучване на моноалергични деца, провеждали СИТ, се установява, че в края на проучването при децата с плацебо всички са се сенсибилизирали към нов алерген, докато при децата със СИТ това се е случило в 55% от случаите. В метаанализно проучване, обхващащо 7182 моноалергични пациенти с АР и/или БА, лекувани с конвенционална терапия или със СИТ, се документира, че 38, 67, 68% и 100% от контролната група имат нова сенсибилизация, срещу 5,9, 23, 24 и 54% при пациентите със СИТ. Три години след спиране на проучването тенденцията се запазва – 75% от контролната група са с нова сенсибилизация, срещу 25% от пациентите със СИТ.

След запознаване с възможностите на СИТ се дефинират индикациите за приложение: АР, алергичен риноконюнктивит, алергична БА, алергия към инсекти. Все още няма сериозни клинични проучвания, които да доказват ефективността при хранителна алергия, латекс алергия, атопичен дерматит. Задължително условие за започване на терапията е документирането на специфичния алерген чрез положителни кожноалергични проби или чрез доказване на специфични IgE, освен, разбира се, анамнезата за сезонност, тежест и продължителност на симптомите. Важно условие за започване на терапията е отчитане ефекта от правилно проведена конвенционална терапия, която не води до очаквани резултати или която пациентът отказва да приема. Именно оценката на тези данни дава основание на лекаря да прецени ползите и вредите при провеждане на СИТ.

При деца с полиноза е уместно да се премине към СИТ след 2 преживени сезона с трудно повлияващи се симптоми. Изключение от това правило се прави за деца, преживели анафилаксия след ухапване от насекоми. При тях след коректно поставяне на диагнозата СИТ може да започне веднага.

Предпочита се СИТ да се провежда след 5-годишна възраст не само поради липсата на достатъчно RCTs, а и защото рискът от системни реакции е по-голям, а терапията на анафилаксията е по-трудна. Освен това децата под 5 год. трудно обясняват късните реакции след приложение на алергена, а когато се използва SCIT, честите убождания ги травмират.

Абсолютна контраиндикация е лечението на деца с β-блокери, деца с автоимунни заболявания, имунни дефицити, бронхопулмонална апергилоза, хиперсенситивен пулмонит, тежки психиатрични нарушения, бременност (може да остане на започната вече СИТ, но без титриране на дозата), неконтролирана астма. При деца без подобрение след едногодишно приемане на поддържаща доза СИТ трябва да се преустанови.

Странични реакции могат да се наблюдават при употребата на всички алергени за СИТ – стандартизирани екстракти, алергоиди или рекомбинантни алергени. Рискът от системни реакции е по-голям при пациенти с БА. Безопасността на SCIT е проучена в Cochrane systematic review на 51 RCTs за лечение на сезонен AР. 22% от пациентите със SCIT срещу 8% от пациентите на плацебо са имали леки странични ефекти; 7% от пациентите със SCIT срещу 1% от пациентите на плацебо са имали сериозни странични ефекти; анафилаксия е наблюдавана при 0,72% от пациентите със SCIT срещу 0,33% при пациентите на плацебо. Авторите обобщават, че на всяко 770 инжектиране на алерген се получава достатъчно сериозна реакция, която налага употребата на адреналин (епинефрин), като премедикацията с антихистамин може да намали тази честота.

В чужбина СИТ е по-евтина терапия и се счита, че намалява разходите на пациент с 410 US, като за децата с АР този разход намалява с 33% (1997–2007 - Florida Medicaid data), сравнен с конвенционалната терапия.

Проучванията за подобряване на ефективността и безопасността на СИТ продължават, като акцентите са върху модифициране на алергените – пептиди и алергоиди, добавяне на адюванти (monophosphoryl lipid A – MPL). Предлагат се и терапевтични схеми, започващи със SCIT и след постигане на поддържащата доза преминаване към SLIT.

Очаква се, че през следващите 5–10 г. SCIT ще се провежда с нови формули, включващи пептидни фрагменти или модифицирани от имунно стимулирани адюванти алергени. Това би дало възможност за съкращаване на лечебния курс до 4-6 инжектирания.

В заключение може да обобщим, че СИТ е единствената терапия, която повлиява основните патофизиологични механизми на алергичните заболявания и по този начин дава шанс за промяна на прогнозата на респираторните алергии и намаляване на заболеваемостта от БА при пациенти с АР. СИТ е атрактивна опция в лечението на деца, тъй като предпазва от развитие на БА и нова сенсибилизация. SCIT има недостатъка, че причинява болка на пациента и изисква твърде много посещения при лекар. LNIT и SLIT са подходяща алтернатива, но все още има нужда от сериозни проучвания, които да докажат тяхната ефективност в детската възраст.

Мнения