Използваният широк спектър от подходи включва както най-старото и изпитано лекарство - „мъдрия” метформин, така и най-новите молекули на инкретиновия подход.

През последните години в лечението на захарния диабет тип 2 (ЗД2) настъпиха много сериозни промени, които превърнаха диабетологията в най-динамичния клон на ендокринологията. Някои до неотдавна считани за фаворити на пазара медикаменти постепенно загубиха част от своя блясък, а употребата на други беше направо спряна. На тяхно място се появиха цели групи нови лекарства с принципно различен механизъм на действие от досега познатите. Като в палитра на художник днес в лечението на ЗД2 се използват поне 10 групи медикаменти, които го превърнаха в изкуство. Законите на персонализираната медицина налагат индивидуализация на схемите за лечение и целите на гликемичния контрол, които си поставяме.

Най-новото - инкретиновата ера

В началото на новото хилядолетие настъпи ерата на инкретин-базираната терапия. Глюкагон-подобният пептид-1 (Glucagon-like peptide 1= GLP-1) и глюкозозависимият инсулинотропен пептид (Glucose-dependent insulinotropic peptide = GIP) са пептидни хормони, които се отделят в тънките черва след храна и стимулират секрецията на инсулина от бета-клетките, но потискат глюкагоновата секреция от алфа-клетките на панкреаса. По този начин те, изглежда, се явяват едно идеално средство при ЗД2, тъй като: 1) имат ефект, когато е необходимо – след храна и 2) справят се с основния проблем – намаляваща инсулинова секреция при неадекватно повишена глюкагонова. Освен потискането на апетита по централен и периферен механизъм се описват и редица други благоприятни ефекти в множество тъкани и органи. ЗД2 е състояние на дефицит на тези нови хормони. 

Проблемът на инкретините, както те се наричат, е, че имат изключително кратък полуживот от порядъка на минути, за  което способства разграждането им от ензима дипептидил-пептидаза тип 4 (DPP-4). Насочените научноизследователски търсения доведоха до създаването на два принципно различни подхода за справяне със ситуацията. Първо, създаването на вещества със сходен ефект на основния инкретин – GLP-1, които обаче са резистентни на действието на DPP-4 (екзенатид, лираглутид, ликсизенатид и др.), които са вече на пазара. И второ, блокиране на самия ензим, при което се увеличава концентрацията на физиологичния инкретин. От тази група медикаменти, наречени DPP-4 инхибитори, в употреба влязоха ситаглиптин (2006 г.), вилдаглиптин (2007), саксаглиптин (2009) и линаглиптин (2011). Те присъстват и на нашия фармацевтичен пазар.

На своята лекция в София на 25.01.2013 г. по време на симпозиума за промоцията на линаглиптин един от световните специалисти в областта на диабетологията Бернар Шарбонел каза: „Когато разполагаме с медикаменти с доказано сходна ефикасност, предпочитание трябва да има към средствата, които не се асоциират с повишен риск от хипогликемия, не водят до покачване на теглото, нямат или се свързват с малко нежелани лекарствени реакции и са с добър сърдечносъдов профил на безопасност. През 2013 г. това са мотивите за избор на инкретин-базираното лечение“. В потвърждение на тези думи на световния експерт в последното консенсусно становище на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (ААСЕ) от тази година DPP-4 инхибиторите са позиционирани като препоръчително средство от втора линия след метформина [1].

В общите характеристики на лечението с DPP-4 инхибитори се включват техните много положителни качества:

o  добър гликемичен контрол с намаляване на гликирания хемоглобин;

o  глюкозозависим ефект;

o  нисък риск от хипогликемия;

o  неутралитет по отношение на телесното тегло;

o  вероятен благоприятен ефект върху прогресиране на заболяването;

o  липса на съпътстващ сърдечносъдов риск;

o  удобство при употреба – перорален, най-често еднократен прием.

След поредица от клинични изпитвания, необходими, за да достигне едно лекарство до пазара, както и от някои проведени директни сравнителни проучвания (head-to-head) може да се обобщи, че DPP-4 инхибиторите намаляват гликирания хемоглобин с около 0,75% при изключително благоприятен профил на безопасност. Колкото е по-висок изходният гликиран хемоглобин, толкова е по-изразен хипогликемизиращият ефект [2]. Така например сходна редукция на гликирания хемоглобин се установява както при приложение на линаглиптин (Trajenta, 5 mg) като монотерапия, така и в комбинацията с метформин или в тройна комбинация с метформин и сулфанилуреен препарат. Линаглиптин е индициран също и в комбинация с базален инсулин (със или без добавен метформин). Редукцията на гликирания хемоглобин е независима от давността на ЗД тип 2, възрастта и други променливи фактори. Това, което отличава линаглиптин от останалите DPP-4 инхибитори, е много ниската (5%) му бъбречна екскреция, която прави възможно приложението му без корекция на дозата дори и при пациенти със сериозно намалена бъбречна функция [3-9].

Най-мъдрото – метформин

Навлизането на нови групи медикаменти поне на настоящия етап не означава, че ролята на метформина намалява. Във всички световни консенсусни становища той безапелационно е средство на избор за лечение на ЗД2, когато гликемичният контрол не може да бъде постигнат само с диета и физическа активност. Метформинът е удивително средство за лечение на ЗД2, което от появата си преди около 90 години извървя дълъг и нелек път. Имаше дори период, когато беше снет от употреба заради преекспонирания риск за лактацидоза, който практиката опроверга. Метформин не само издържа проверката на времето, което се оказа непосилно за редица други лекарства, но и се намира в период на възход. За разлика от други препарати с минало, за метформин и днес се провеждат изследвания в различни насоки. За разлика от други препарати, за които се откриват нови НЛР и рискове, за метформин се установяват нови ползи и разширяващи се индикации. Той е лишен от основните проблеми днес – хипогликемия и увеличение на теглото. Метформин е единственият препарат, който може да се прилага с всички други познати хипогликемизиращи медикаменти. От наличните купища научна документация за метформина могат да бъдат очертани следните негови положителни ефекти, на които се дължи и много благоприятният му комплексен механизъм на действие:

Антиобезен - ↓ апетита и ↑секрецията на GLP-1

Антихипергликемичен

• ↓ интестиналната абсорбция на въглехидрати – ↓ постпрандиалната кръвна захар

• чрез активирането на АМРК инхибира хепаталната глюконеогенеза, цикъла на Кребс и/или оксидативното фосфорилиране

• ↑ инсулин-стимулирания глюкозен транспорт в мускулите – ↑ синтеза и активност на глюкозния транспортер -4 и неоксидативно глюкозно използване в мускула

Антилипемичен - ↑ естерификация на свободните мастни киселини и ↓липолизата в мастната тъкан

Антидиабетен протективен - протекция на β-клетката от глюко- и липотоксичността 

Хепатопротективен - ↓инсулиновата резистентност и ↓ липидни кръвни нива

Антинеопластичен

• индиректен - ↓ инсулиновата резистентност и инсулиноподобния растежен фактор-1

• директен - AMPK-зависим и AMPK-независим клетъчни пътища

Кардиопротективен

• кумулативен ефект от ↓ тегло и подобрен липиден профил

•  серологични и ендотелни фактори като PAI-1

След метформина...

В консенсуса на най-авторитетните диабетни асоциации в света - Европейската (EASD) и Американската (ADA), от миналата година като средства от втора линия след метформина се препоръчват сулфанилурейните препарати, тиазолидиндионите, DPP-4 инхибиторите, GLP-1 рецепторните агонисти и инсулинът [10]. Следваща крачка беше направена в становището на ААСЕ, където като втора линия се препоръчват DPP-4 инхибиторите, GLP-1 рецепторните агонисти и акарбозата.

... или заедно с него...

Поради отличаващия се механизъм на действие на метформина от останалите медикаменти от втора линия и нуждата от комплексно повлияване на сложния патогенетичен процес при ЗД2 днес често се говори за едновременно стартиране на комбинирано лечение. Комбинирането на метформин с линаглиптин има редица предимства поради адитивния или комплементарния им профил – липса на хипогликемии и неувеличаване на теглото, което може да се свърже и с потискането на апетита (метформин увеличава продукцията на GLP-1, а линаглиптин инхибира разграждането му), благоприятен профил на безопасност, намаляване на инсулиновата резистентност, а от там и натоварването на бета-клетките от метформин и оптимизирането на баланса в секрецията на инсулина и глюкагона, а вероятно и съхраняването на бета-клетките и намаляване на апоптозата им от линаглиптин  и др. [11]. В една голяма студия стартовата комбинация метформин-линаглиптин подобрява значимо гликемичния контрол в сравнение с монотерапията с метформин, без това да се отрази на страничните ефекти и поносимостта [12].

... в една таблетка.

Мултиморбидитетът на пациентите със ЗД2 предполага прием на много медикаменти. Редица проучвания показаха, че колкото повече таблетки трябва да се приемат, толкова по-висока е вероятността някои от тях да бъдат пропуснати. Концепцията за таблетките, съдържащи по няколко есенциални медикамента (polypill), бавно си пробива път – например метформин, статин, аспирин, АСЕ инхибитор или сартан. В този смисъл приложението на комбинацията линаглиптин - метформин (Jentadueto 2,5 mg/850 mg или Jentadueto 2,5 mg/1000 mg) се явява едно много удобно и ефективно решение – един перфектен дует в лечението на тип 2 диабет.

Библиография

1.  Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez G, Davidson MH. AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.

2.  Sherifali D. et al, The effect of Oral Antidiabetic Agents on A1C Levels, Diabetes Care 2010, 33: 8, 1859-1864.

3.  КХП linagliptin (Trajenta®), 22.04.2013 г.

4.  Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, Neubacher D, Woerle HJ, KA Dugi. Effect ofLinagliptin monotherapy on glycemic control and markers of beta-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabestes, Obesity and Metabolism 13:258-267, 2011.

5.  Barnett AH, Patel S, Harper S et al. Linagliptin monotherapy in type 2 diabetes patients for whom metformin is anappropriate: an 18-week randomized, double blind, placebo controlled Phase III trial with a 34-week active controlled extension. Diabetes. Obes. Metab. 14 (12), 1145-1154 (2012).

6.  Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, R Kubiak, Patel S, KA Dugit, HJ Woerle, Safety and efficacy of Linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes-a randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes, obesity and Metabolism 13:65-74, 2011.

7.  Owens DR, R Swallow, KA Dugit, HJ Woerle, Efficacy and safety of Linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfonylurea: a 24 week randomized study. Diabetes Medicine 2011, 28, 1352-1361.

8.  Yki-Jarvinen et al., Long term efficacy of linagliptin as add-on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a 52-week randomized, placebo-controlled trial. 48th Ann Mtg of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Berlin, 1-5 Oct 2012, Diabetologia 2012, 55(1), S9, Abstr 6.

9.  Barnett A, Huisman H, Jones R, Eynatten M von, Patel S, Woerle HJ, Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients (>/= 70 years) with type 2 diabetes. 72nd Sci Sess of the American Diabetes Association (ADA), Philadelphia, 8 - 12 Jun 2012, Diabetes 61 (Suppl 1), A260 - A261, Abstr 1017-P (2012).

10.  Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.

11.  Scheen AJ. Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 May;9(5):529-50.

12.  Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2012 Jun;14(6):565-74.

Статията е публикувана със съдействието на Eli Lilly и Boehringer Ingelheim.