Публикация

Терапевтични алгоритми за контрол на HER-2-позитивен карцином на гърдата

Статията дискутира ролята на рецептора на HER-2 и неговата свръхекспресия при карцином на гърдата. Това е една от темите на онкологичната конференция МОРЕ 2013 г.


Обзор. Статията дискутира ролята на рецептора на HER-2 и неговата свръхекспресия при карцином на гърдата. Обсъждат се механизмите за блокиране на сигналния път и тяхното място при лечение на ранен и напреднал карцином на гърда, както и оптималната продължителност на провежданото лечение. Дискутира се възможността за промяна в HER2 статуса при прогресия на болестта и необходимостта от извършване на повторна оценка на метастатично огнище с оглед адекватно последващо лечение. Описан е и алгоритъм за провеждане на анти-HER лечение и възможните терапевтични комбинации с други анти-HER агенти, химиотерапия или ендокринна терапия.

Увод

Рецепторът на човешкия епидермален растежен фактор 2, известен още като HER-2 (neu, c-erbB2) рецептор, има ключова роля при пациенти с карцином на гърда (КГ). Неговото определяне е от изключителна важност, тъй като популацията на пациенти със свръхекспресия на HER-2 е значима: новодиагностицирани пациенти за 2008 г. с КГ са почти 1.5 милиона само в САЩ и Европа,а20-30% от тях са с HER-2-генна амплификация или свръхекспресия.1 Известен факт е, че болни с КГ, свръхекспресиращ HER-2, имат по-лоша прогноза спрямо пациентите с HER-2-негативна болест.2

Физиологичното значение на HER-2-сигналния път е свързано с регулация на клетъчния цикъл, докато свръхекспресия на HER-2 при КГ определя агресивен растеж.3 През последната декада редица моноклонални антитела бяха разрешени от Food and Drug Administration (FDA) за лечение на различни тумори. Една от първите регистрирани молекули бе trastuzumab (Herceptin, Genentech Inc., CA) за лечение на HER-2-амплифициран КГ. До момента над 420 000 болни са лекувани с trastuzumab. 

HER-2-сигнален път и свръхекспресия

Семейството на рецепторите за човешки епидермален растежен фактор се състои от четири трансмембранни тирозин-киназни рецептори, наричани за краткост HER-1(известен и само като EGFR), HER-2, HER-3 и HER-4. Тези рецептори участват в регулация на клетъчния растеж и оцеляване. Всеки от тях се състои от екстрацелуларен свързващ домейн, трансмембранна част (с изключение на HER-3) и вътрецелуларен домейн, който притежава тирозин-киназна активност. Димеризацията на тези рецептори (хетеро- или хомодимеризация) е есенциална за сигналната активност към ядрото и обикновено се индуцира от свързване с лиганд. За разлика от останалите три рецепторa, екстрацелуларният домейн на HER-2 може да придобие фиксирана конформация, приличаща на тази след свързване с лиганд, която да му позволи да димеризира и без свързване. Свръхекспресия или мутация също могат да доведат до димеризация с последваща активация на предавните на сигнали.4-6

Механизъм на действие на Trastuzumab

Trastuzumab е създаден преди повече от 20 години и по структура представлява моноклонално антитяло, което се свързва с екстрацелуларния домейн на HER-2-рецептора. В резултат на блокиране на рецептора се наблюдава антитяло-свързана клетъчно-медиирана цитотоксичност и постоянна инхибиция на медиираните от рецептора сигнални пътища4, водещи до арест на клетъчния цикъл, редукция на тумор-индуцирана ангиогенеза, както и до увеличаване на индуцирани от химиотерапия и лъчелечение ДНК-увреждания.5 Trastuzumab предизвиква рецепторна ендоцитоза, доказвайки, че механизмите на обратна регулация не са определящи за противотуморна ефективност.6 Trastuzumab таргетира HER-2-свръхекспресирани клетъчни линии, като приложението му е с доказан синергизъм с редица цитостатични агенти в предклинични7 и клинични модели.8-11

Лечение на метастатична болест с trastuzumab

Във фаза II клинични изпитвания trastuzumab е доказал ефективност като монотерапия за първа и последваща линия на лечение.8 Във фаза III клинични изпитвания комбинирано приложение на trastuzumab с химиотерапия (антрациклин и cyclophosphamide или paclitaxel, в зависимост от предхождащо лечение), като първа линия лечение, значително удължава времето до прогресия и общата преживяемост в сравнение със самостоятелно цитостатично лечение.9 Приложение на trastuzumab като първа линия промени съдбата на тези болни и данни от медицината, базирана на доказателства, показват, че рискът от смърт се редуцира с 44%.10

Trastuzumab е изследван широко в различни цитостатични комбинации, както включващи таксани, така и в комбинация с gemcitabine и vinorelbine.11,12 Тройна комбинация trastuzumab, таксан и платина, известна като TCH, показва клиничен отговор в 52% до 81%.13 В клинично изпитване BCIRG 007 обаче не се доказва статистическа разлика в преживяемост при болни, лекувани с trastuzumab и docetaxel със или без carboplatin.14

Кръстосване на сигналните пътища на естроген и HER-2 обяснява рационалността на тази комбинация. Клиничната полза на комбинация letrozole и trastuzumab е при 52% от болните; добавянето на anastrozole към trastuzumab подобрява прогнозата при 42.7% в сравнение със самостоятелно приложение на anastrozole.15

Противотуморна активност и синергизъм обясняват рационалността на приложение на trastuzumab и след прогресия.16 Предклинични изследвания доказват необходимост от продължаваща туморна инхибиция, като спирането на trastuzumab води до рязка туморна прогресия.17 В един ретроспективен анализ болни, провели лечение с trastuzumab на фона на продължаващи цитостатични режими, отговарят на лечение на втора, трета и четвърта линии съответно в 51%, 43% и 35%, като средната обща преживяемост достига 20 месеца.18

Три клинични проучвани изучават тази индикация: GBG-26 (MO17038; capecitabine и trastuzumab),THOR (ML18741; химиотерапия, trastuzumab) и PANDORA (ML19944; химиотерапия, trastuzumab). Резултатът от GBG-26 демонстрира, че добавянето на trastuzumab към capecitabineдостоверно подобрява отговора на лечение и времето до прогресия.

Лечение на ранен карцином на гърда с trastuzumab

Ползите от лечение в метастатичен стадии определят и рационалност за търсене на ефективност в ранни стадии. Четири големи клинични проучвания при пациентки с HER-2-позитивни ранни КГ доказват полза от това лечение: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31, North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831, HERceptin Adjuvant (HERA) и Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006.

В клинично изпитване NSABP B-31 болните в контролното рамо получават химиотерапия по режим AC (doxorubicin 60 mg/m2 и cyclophosphamide 600 mg/m2), последвана от paclitaxel (80 mg/m2 седмично или 175 mg/m2 на 3 седмици), а в експерименталното рамо – AC, последвано от paclitaxel плюс trastuzumab (4 mg/kg натоварваща доза, последвана от 2 mg/kg седмично). В изпитване NCCTGN 9831 пациентите в контролното рамо получават химиотерапия по режим AC, последван от paclitaxel седмично в гореописаните дози, а експерименталните рамена са две – AC, paclitaxel и последващ trastuzumab или AC, последвани от едновременно приложение на paclitaxel и trastuzumab. Резултати от анализа показват, че 52-седмично приложение на trastuzumab достоверно удължава време до прогресия и средна обща преживяемост в сравнение със самостоятелно цитостатично лечение.19 В проучване HERA се сравнява неоадювантна и адювантна химиотерапия, последвани от едногодишно или двегодишно адювантно лечение с trastuzumab или наблюдение. При анализ на резултатите се доказва, че едногодишното лечение достоверно удължава време до прогресия и обща преживяемост в сравнение с наблюдение; също така двугодишно приложение на trastuzumab не показа предимства пред едногодишно.

Проучване BCIRG 006 сравнява три терапевтични рамена: doxorubicin и cyclophosphamide, последвани от docetaxel (AC-T); добавяне на trastuzumab към docetaxel (AC-TH) и docetaxel, carboplatin и trastuzumab (TCH). Идеята на проучването е да се проследи сърдечната функция, когато се добавя trastuzumab към антрациклин, както и да се изследва ефективност и безопасност на добавяне на платина към trastuzumab и таксан.20 Двете рамена(AC-TH и TCH) показват достоверно удължаване на време до прогресия и обща преживяемост.

Профил на безопасност на trastuzumab

Trastuzumab е добре поносим, като нежеланата лекарствена токсичност е със средна и ниска степен на изява. Инфузионни реакции се наблюдават рядко и в ниска степен. Сърдечна дисфункция е описана за първи път във фаза III клинично проучване в метастатичен стадий.21 В това проучване инциденти на сърдечна дисфункция са наблюдавани при 16% от болните на trastuzumab, успоредно с AC, и при двама болни, получили paclitaxel плюс trastuzumab.22 Фракцията на изтласкване на лява камера (ФИЛК) се нормализира след адювантно или след приложение в метастатичен стадий. Тези данни се обясняват с факта, че антрациклин- и trastuzumab-свързаната сърдечна токсичност са различни: trastuzumab-свързаната сърдечна дисфункция не е дозозависима, терапевтично лесно се мониторира и не се свързва с морфологични промени на кардиомиоцити.23 Дългосрочно проследяване на тези болни ще даде отговор за късни увреждания, дължащи се на проведено лечение.

Дефиниране на болни, показани за лечение с trastuzumab

При доказани ползи от лечение с trastuzumab в ранен и метастатичен стадий е необходим точен валидиран тест за изследване на HER-2-статус. Според NCCN, ASCO и College of American Pathologists (CAP) при всички болни с инвазивен карцином е необходимо неговото изследване. Докладвани са различия при изследвания в различни лаборатории, което изисква качествен контрол в референтни центрове. Редица изследователи докладват за възможна промяна на HER-2-статус на изследван материал при рецидив на болестта. Тези данни довеждат до становище, че е необходима ребиопсия и ново определяне на HER-2-статус при прогресия. Многобройни публикации анализират хетерогенността на туморната болест и недостатъчността на материал, взет с режеща игла, за точно определяне на HER-2-статус.24 Различията между закрита и открита биопсия по отношение на ER, PgR, HER-2 са съотв. 0.5% до 5.0%, 11.0% до 16.6% и 0% до 12.0%.

Lapatinib при авансирал и метастазирал HER-2-позитивен карцином на гърда

Lapatinib е реверзибилен селективен инхибитор на тирозин-киназния домейн на рецептора за HER-2 и HER-1,който се свързва интрацелуларно с ATФ (Фиг. 1). Показан е за лечение на метастазирал авансирал HER-2 позитивен КГ в комбинация с capecitabine и за КГ с позитивни хормонални рецептори в комбинация с ароматазен инхибитор.25 Прилага се перорално и най-чести нежелани лекарствени реакции са гастроинтестинална и кожна токсичност.

В проучвания за ефикасност липсва директно сравнение между lapatinib и trastuzumab. Очакват се резултати от фаза ІІІ рандомизирано изпитване на lapatinib или trastuzumab в комбинация с таксани, като първа линия лечение на метастатичен КГ, както и в адювантен и неоадювантен аспект. Болни с HER-2-позитивен КГ са с по-къси време до прогресия и обща преживяемост.26

Фигура 1. (A) Химична структура на lapatinib;(B) инхибиране на HER-1 и HER-2-сигнални пътища.

Първата регистрация на lapatinib е базирана на фаза ІІІ рандомизирано, отворено клинично изпитване за сравняване ефективността на lapatinib и capecitabine срещу монотерапия с capecitabine при 324 болни с метастатичен КГ, HER-2-позитивен, прогресирал на лечение с антрациклини, таксани и trastuzumab. Първична цел на проучването е време до прогресия, а вторични са обща преживяемост, отговор на лечение и поносимост. Болните получават lapatinib в доза 1250 mg дневно и capecitabine в доза 2000 mg/m2, ден 1-14, или провеждат монотерапия с capecitabine в доза 2500 mg/m2 дневно. Междинният анализ показвадостоверна разлика в полза на комбинираното рамо – 8.4 срещу 4.4 месеца. Не е наблюдавана разлика в преживяемостта.27 През периода на спиране на набиране на болни е съобщено за намаляване на времето до прогресия с 50% (1.9 срещу 4.3 месеца при сравнима обща преживяемост 15.6 срещу 15.3 месеца).28

През юни 2010 г. EMEA одобри приложение на lapatinib в комбинация с ароматазен инхибитор за първа линия при постменопаузални болни с метастатичен КГ, свръхекспресиращ HER-2. Във фаза III двойно сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано изпитване се сравнява lapatinib в доза от 1500 mg дневно, комбиниран с letrozole в доза от 2.5 mg дневно, срещу самостоятелен letrozole; докладвано е статистически значимо удължаване на преживяемост без болест – 8.2 срещу 3.0 месеца. При анализ на 50% случаи на смърт средната обща преживяемост в двете рамене е сравнима – 33.3 срещу 32.3 месеца.29

При 296 болни с матастатичен хормон-рецептор-негативенКГ, прогресирал след последен trastuzumab-съдържащ режим, продължаване на лечение с lapatinib в доза 1000 mg дневно, комбиниран с 2 mg/kg trastuzumab седмично, отчита удължаване на време до прогресия, без разлика в обща преживяемост – 51.6 срещу 39.0 седмици.30

Първа линия лечение с paclitaxel и lapatinib

Заради двойната инхибиция на EGFR и HER-2 от lapatinib е изследвана ефективност на lapatinib при болни с HER-2-позитивен и неизвестен HER-2-статус. Лекувани са 597 болни с метастатичен КГ, при които добавяне на lapatinib към първа линия лечение с paclitaxel не показвадостоверна разлика по отношение време до прогресия и обща преживяемост.31

Бъдещи направления при лечение с lapatinib

Комбинирана екстрацелуларна и интрацелуларна блокада на HER-2 от trastuzumab и lapatinib в ранен стадий на КГ е нова терапевтична стратегия. Предварителните резултати от изпитването Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation (NEO-ALLTO), което е рандомизирано, отворено, мултицентрово, фаза ІІІ за сравняване на ефикасност на неоадювантен lapatinib и paclitaxel спрямо trastuzumab и paclitaxel или едновременното приложение на lapatinib и trastuzumab плюс paclitaxel показа по-висока честота на пълна хистопатологична ремисия и обективен отговор в комбинираното анти-HER-2-рамо в сравнение със самостоятелно приложение на trastuzumab или lapatinib.32 Крайните резултати от това проучване ще определят мястото на lapatinib в лечението на ранен КГ.

Trastuzumab Emtansine при авансирал HER-2-свръхекспресиращ карцином на гърда

Trastuzumab emtansine (T-DM1) представлява конюгат от антитяло и цитостатик, инкорпориращ се в HER-2. Цитостатичната ефективност се дължи на микротубулен инхибитор DM1. Връзката между антитяло и цитотоксичен агент е стабилна.7,8 T-DM1 позволява интрацелуларен ефект на DM1 при свръхекспресия на HER-2, подобрявайки терапевтичния отговор при минимална експозиция в нормални клетки. Едно фаза II клинично изпитване доказа клинична ефективност на T-DM1 при пациенти с HER-2-свръхекспресиращ КГ в авансирал стадий.33-35

Проучване EMILIA е фаза III и оценява ефективност и безопасност на T-DM1 в сравнение с lapatinib плюс capecitabine при паценти с авансирал HER-2-свръхекспресиращ КГ, при които е проведено лечение с trastuzumab и таксани. Лекувани са общо 991 пациенти в 213 центъра от 26 страни: 496 болни са получили lapatinib плюс capecitabine, а 495 са били на лечение с T-DM1. Анализ на данни от 13-месечно проследяване показва, че лечение с T-DM1 достоверно удължава време до прогресия – 9.6 срещу 6.4 месеца. Междинен анализ след съобщени 223 случаи на смърт показва съотношение на шансове (HR) на риск от смърт за рамо T-DM1 срещу lapatinib плюс capecitabine – 0.62 (95% CI 0.48-0.81; p = 0.0005). В това клинично изпитване се доказва достоверно удължаване на време до прогресия и средна обща преживяемост при пациенти, лекувани с T-DM1, спрямо тези на лечение с lapatinib и capecitabine. Наблюдаваната полза е независимо от брой и вид на предходни линии на лечение, като полза е наблюдавана и при пациенти с време до прогресия по-малко от 6 месеца.36,37

Pertuzumab, trastuzumab и docetaxel при метастатичен карцином на гърда

Редица нови терапевтични възможности, таргетиращи HER-2, са в процес на изследване за търсене на ефективност.38Рertuzumab е хуманизирано моноклонално антитяло, свързващо HER-2 в различен епитоп от този за свързване с trastuzumab – субдомейн II.39 Pertuzumab не позволява HER-2-димеризация с други лиганди, активиращи HER-рецептори, особено с HER-3.40 Подобно на trastuzumab, pertuzumab стимулира антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност. Рertuzumab и trastuzumab свързват различни HER-2-епитопи и имат различен механизъм на действие; те могат да бъдат прилагани едновременно, осигурявайки по-цялостно блокиране на HER-2-сигналния път, в резултат на което се повишава противотуморната активност.41 Наблюдаваната полза от лечение с pertuzumab е свързана с биологичната характеристика на HER-фамилията и трансмембранната природа на тирозин-киназните рецептори, който са близки по структура. Всеки рецептор е съставен от екстрацелуларна част с място за свързване с лиганд и интрацелуларна тирозин-киназна част. HER-2 няма лиганд, а HER-3 няма тирозин-киназна активност. Рецепторната димеризация е необходимо условие за функциониране на HER и може да се осъществи между два различни HER-рецептори (хетеродимеризация) или между две молекули на същия рецептор (хомодимеризация). Рецепторната димеризация активира трансмембранния домейн, като всеки рецептор фосфорилира съответния домейн. Съществуват редица хомо- и хетеродимерни комплекси, но HER-2/HER-3 хетеродимеризацията е определяща сигнална двойка.42-44 Свързването на лиганд към HER-3, димеризацията на HER-2 с HER-3 и HER-2 трансфосфорилира HER-3, в резултат на което се активира важният PI3K-път.

Две фаза II изпитвания на pertuzumab-trastuzumab режими показват активност при пациенти с HER-2-свръхекспресиращ КГ в метастатичен стадий45,46, както и при пациенти с ранен карцином.47

Проучване CLEOPATRA оценява ефективност и поносимост на добавяне на pertuzumab към trastuzumab и docetaxel като първа линия при пациенти с метастатичен HER-2-свръхекспресиращ КГ. Изпитването е фаза III с рандомизизация 1:1 – включени са 808 болни в 204 центъра от 25 страни; 406 са рандомизирани да получат trastuzumab и docetaxel и 402 – pertuzumab, trastuzumab и docetaxel. Лечение с тройна комбинация (pertuzumab, trastuzumab и docetaxel) достоверно удължава време до прогресия – 12.4 срещу 18.5 месеца (HR за прогресия или смърт е 0.62; 95% CI 0.51-0.75; p<0.001). Наблюдаваната полза е във всички групи. От 288 болни, получили адювантна и неоадювантна терапия с trastuzumab, времето до прогресия е 12.6 месеца в контролната група и 21.6 месеца в групата с pertuzumab (HR 0.60; 95% CI 0.43-0.83).

Алгоритъм за първа линия системно лечение при HER-2-свръхекспресиращ карцином на гърда

Trastuzumab + Pertuzumab + Docetaxel

Pertuzumab 840 мг iv ден 1, след което поддържаща доза 420 мг iv

Docetaxel75 – 100мг/м2 iv ден 1

Trastuzumab 8 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 6 мг/кг iv

Цикълът се повтаря през 21 дни

Trastuzumab + Pertuzumab + Paclitaxel

Pertuzumab 840 мг iv ден 1, след което поддържаща доза 420 мг iv през 21 дни

Trastuzumab

Ø  4 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 2 мг/кг iv седмично или

Ø  8 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 6 мг/кг iv през 21 дни

Paclitaxel 80мг/м2 iv седмично

Добавяне към trastuzumab, приложен седмично или през 21 дни по гореописаната схема на:

Paclitaxel/carboplatin:

Carboplatin  AUC 6 iv ден 1

Paclitaxel 175мг/м2 iv ден 1

Цикълът се повтаря през 21 дни

СедмиченPaclitaxel/carboplatin:

Paclitaxel 80мг/м2 iv ден 1, 8 и 15

Carboplatin  AUC 2iv ден 1, 8 и 15

Цикълът се повтаря през 28 дни

Paclitaxel

Ø  175мг/м2 iv ден 1 на всеки 21 дни или

Ø  80-90мг/м2 iv седмично

Docetaxel

Ø  80 – 100мг/м2 iv ден 1 на всеки 21 дни или

Ø  35мг/м2 iv седмично

Vinorelbine

Ø  25мг/м2 iv ден 1 седмично

Capecitabine

Ø  1000 – 1250мг/2 х дневно прием през устата, ден 1 – 14 през 21 дни

Алгоритъм за последваща линия системно лечение при HER-2-свръхекспресиращ карцином на гърда, пригресирал на фона на или след лечение с trastuzumab

Lapatinib + Capecitabine

Lapatinib1250 мг дневно прием през устата през 21 дни

Capecitabine1000мг/2 х дневно прием през устата, ден 1 – 14 през 21 дни

Цикълът се повтаря през 21 дни

Trastuzumab + Capecitabine

Capecitabine  1000 – 1250мг/2 х дневно прием през устата, ден 1 – 14 през 21 дни

Trastuzumab

Ø4 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 2 мг/кг iv седмично или

Ø8 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 6 мг/кг iv през 21 дни

Lapatinib + Trastuzumab

Lapatinib1000 мг дневно прием през устата

Trastuzumab

Ø4 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 2 мг/кг iv седмично или

Ø8 мг/кг iv ден 1 натоварваща доза, след което поддържаща доза 6 мг/кг iv през 21 дни

Заключение

HER-2-сигналният път е свързан с регулация на клетъчния цикъл и свръхекспресията на HER-2 при КГ се смята, че определя агресивно клинично поведение на този подтип тумори, които имат по-лоша прогноза спрямо пациенти с HER2-негативна болест. В резултат на блокиране на рецептора вътре- или извъклетъчно се наблюдава антитяло-свързана клетъчно-медиирана цитотоксичност и постоянна инхибиция на медиираните от рецептора сигнални пътища. Описаните фаза III проучвания доказват рационалност на добавяне на анти-HER-агенти към цитотоксично или ендокринно лечение, което дава основа за множество терапевтични комбинации. Подобряването на времето до прогресия, повишаването на честотата на обективен отговор и неговата продължителност, увеличаването на общата преживяемост и приемливият профил на безопасност доведе до изпитване и въвеждане на тези медикаменти в по-ранна фаза (адювантна и неоадювантна) и до прецизиране на необходимата продължителност на лечение.

Установено е, че двойно таргетиране блокира по различни механизми HER-2-димеризацията и прекъсва сигналния път. Резултати от тези поучвания инициират адювантно проучване на комбинирано анти-HER-лечение – pertuzumab и trastuzumab при HER-2-позитивен КГ след регистриране на прогресия от лечение с trastuzumab.45-47

От проведени рандомизирани изпитвания при пациенти, прогресирали след лечение с trastuzumab, се демонстрира, че ефикасността и безопасността на продължаващо анти-HER-лечение, комбинирано с ендокринна терапия, като втора линия е приемлив избор за лечение при регистриране на прогресия от първа линия с trastuzumab.24

Известна е възможност за промяна на HER-2 статуса при рецидив на болестта, налагаща ребиопсия и ново определяне на HER-2-статус при възможност.

Литература

1.  Jemal A, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin2008;58: 71-96

2.  Press M, et al. Her-2/neu expression in node-negative breast cancer: direct tissue quantitation by computerized image analysis and association of overexpression with increased risk of recurrent disease. Cancer Res 1993;53: 4960-4970

3.  Slamon DJ, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244: 707-712

4.  Carter P, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: 4285-4289

5.  Clynes RA, et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6: 443-446

6.  Austin CD, et al. Endocytosis and sorting of ErbB2 and the site of action of cancer therapeutics trastuzumab and geldanamycin. Mol Biol Cell 2004;15: 5268-5282

7.  Pegram MD, et al. Trastuzumab and chemotherapeutics: drug interactions and synergies. Semin Oncol 2000;27 (Suppl 11): 21-25; discussion 92-100

8.  Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20: 719-726

9.  Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344: 783-792

10.Dawood SS, et al. Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional based review (Abstract 1018). J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. 5s): 45s

11.Bontenbal M, et al. Randomized study comparing efficacy/toxicity of monotherapy trastuzumab followed by monotherapy docetaxel at progression, and combination trastuzumab/docetaxel as first line chemotherapy in HER2-neu positive, metastatic breast cancer (MBC) (HERTAX study) (Abstract 1014). J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. 15s): 44s

12.Christodoulou C, et al. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage treatment in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: 42

13.Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006;24: 2786-2792

14.Pegram M, et al. BCIRG 007: First overall survival analysis of randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin as first line therapy in HER2 amplified metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2007;25:18S. (Abstract LBA1008)

15.Marcom PK, et al. The combination of letrozole and trastuzumab as first or second-line biological therapy produces durable responses in a subset of HER2 positive and ER positive advanced breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2007;102: 43-49

16.Mackey JR, et al. Trastuzumab prolongs progression-free survival in hormone-dependent and HER2-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006;100 (Suppl. 1): 3a

17.Stemmler HJ, et al. Prolonged survival of patients receiving trastuzumab beyond disease progression for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC). Onkologie2005;28: 582-586

18.Pietras RJ, et al. Remission of human breast cancer xenografts on therapy with humanized monoclonal antibody to HER-2 receptor and DNA-reactive drugs. Oncogene 1998;17: 2235-2249

19.Montemurro F, et al. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumabbased therapy. Oncologist 2006;11: 318-324

20.Perez EA, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25: 6s

21.Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22: 322-329

22.Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20: 1215-1221

23.Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol 2005;23: 2900-2902

24.Arnedos M, et al. Discordance between core needle biopsy (CNB) and excisional biopsy (EB) for ER, PgR and HER2 status in early breast cancer. Poster presented at: The Breast Symposium 2007:abstract 91. Available at: http://www.asco.org/ASCO/Abstracts_%26_Virtual_Meeting/Abstracts?&vmview_abst_detail_view&confID_52&abstractID_40180. Accessed September 22, 2008

25.U.S. Food and Drug Administration. TykerbApproval Letter 29 – 01-2010. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/022059s007ltr.pdf,, accessed July 20, 2011

26.Pegram MD, et al. HER-2/neuas a predictive marker of response to breast cancertherapy. Breast Cancer Res Treat 1998;52:65–77.Lapatinibplus capecitabine for HER2-positive advancedbreast cancer. N Engl J Med 2006;355: 2733-2743

27.Cameron D, et al.Aphase IIIrandomized comparison of lapatinib plus capecitabineversus capecitabine alone in women with advancedbreast cancer that has progressed ontrastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses.Breast Cancer Res Treat 2008;112: 533-543

28.Johnston S, et al. Lapatinibcombined with letrozole versus letrozole and placeboas first-line therapy for postmenopausal hormonereceptor-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol 2009;27: 5538-5546

29.Blackwell KL, et al.Randomized study of lapatinib alone or in combinationwith trastuzumab in women with ErbB2-positive,trastuzumab-refractory metastatic breastcancer. J Clin Oncol 2010;28: 1124-1130

30.Di Leo A, et al. Phase III,double-blind, randomized study comparing lapatinibplus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as firstlinetreatment for metastatic breast cancer.J Clin Oncol2008;26: 5544-5552

31.ClinicalTrials.gov. Neo ALTTO (NeoadjuvantLapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation)Study. Available at:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00553358?term_NEO-ALTTO&rank_1, accessed July 20, 2011

32.Baselga J, et al. FirstResults of the NeoALTTO Trial (BIG 01–06 / EGF106903): A phase III, randomized, open label, neoadjuvantstudy of lapatinib, trastuzumab, and theircombination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer [abstract S3–3].SABCS,San Antonio, Texas, December 8–12, 2010

33.Beeram M, et al. A phase I study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced HER2_ breast cancer (BC). J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. 15s):48s. (Abstract 1028)

34.Beeram M, et al. A phase I study of weekly dosing of trastuzumab-DM1 (T-DM1) in patients with advanced HER2 breast cancer.Cancer. 2012;118(23):5733-5740

35.Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer 2009;9:463-475

36.Rabindran SK, et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res 2004;64:3958-3965

37.Burris HA III, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancerafter prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 2011;29: 398-405

38.Franklin MC, et al. Insightsinto ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317-328

39.Agus DB, et al.Targeting ligand-activated ErbB2 signalinginhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2002; 2:127-137

40.Scheuer W, et al.Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res 2009;69:9330-9336

41.Lee-Hoeflich ST, et al. A central role for HER3 in HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res 2008;68:5878-5887

42.Hsieh AC, Moasser MM. Targeting HER proteins in cancer therapy and the role of the non-target HER3. Br J Cancer 2007;97:453-457

43.Soltoff SP, et al. ErbB3 is involvedin activation of phosphatidylinositol 3-kinase by epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1994;14:3550-3558

44.Sliwkowski MX, et al. Coexpression of erbB2 and erbB3 proteins reconstitutes a high affinity receptor for heregulin. J Biol Chem1994;269:14661-14665

45.Baselga J, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed duringprior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138-1144

46.Portera CC, et al. Cardiac toxicity and efficacy of trastuzumabcombined with pertuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastaticbreast cancer. Clin Cancer Res 2008;14: 2710-2716

47.Gianni L, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab(H): antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (“NeoSphere”). SABCS, San Antonio, TX, December 8–12, 2010. Abstract


" }-->

Прикачени файлове

Презентация на доц. Куртева по тем...

Коментари