Сниженото ниво на желязо в мозъчно-ликворната субстанция вероятно предизвиква дисфункция на допаминергичната система.

Синдромът на неспокойните крака или restless legs syndrome е едно от честите неврологични заболявания с разпространение между 5% и 15%. Въпреки това е често пропускан или грешно диагностициран. Характеризира се с неприятни усещания в долните крайници свързани с желание за движение. Симптомите се явяват  главно по време на почивка, изразени са вечерно време и/или през нощта, облекчават се при движение и могат да доведат до тежки нарушения на съня.  Характерно за пациентите с този синдром са периодичните движения на краката по време на нощния сън. Клинично диагнозата се поставя въз основа на типичната анамнеза и негативния неврологичен статус. Необходими са допълнителни лабораторни и неврофизиологични изследвания за изключване на свързани със синдрома на неспокойните крака заболявания. За регистриране на периодични движения на краката по време на сън, трябва да се проведе полисомнографско изследване. Индикация за медикаментозно лечение е нарушаването на качеството на живот на пациентите в резултат на изразена сетивна и двигателна симптоматика, както и на нарушенията на съня. В тази статия са представени съвременните схващания за етиология, патофизиология, клинична картина, диференциална диагноза и лечението при синдрома на неспокойните крака.

Въведение:

Според интернационалната класификация на сънните разстройства публикувана през 2005 г. - ICSD-2 (InternationalClassificationofSleepDisorder - 2) нарушенията на съня са разделени в 8 основни групи и наброяват 85 вида (1). Основните групи нарушения на съня са:

-  Инсомнии

-  Нарушения на дишането по време на сън

-  Хиперсомнии без дихателни нарушения

-  Нарушения на циркадианния ритъм

-  Парасомнии

-  Двигателни нарушения свързани със съня

-  Изолирани симптоми

-  Други нарушения на съня

Двигателните нарушения свързани със съня, респективно синдрома на неспокойните крака или restless legs syndrome (RLS) - G47.61попадат в шеста група. Освен RLS към тази група нарушения на съня спадат още периодични движения на краката по време на сън – G47.62,  крампи в краката свързани със съня – G47.63,  бруксизъм  свързан със съня – G47.64,  ритмични двигателни нарушения свързани със съня – G47.65,  неспецифични двигателни нарушения свързани със съня – G47.60, медикаментозно обусловени двигателни нарушения свързани със съня – G47.66.

„Doctor if you can’t help me, I’m going to cut off my legs“. Така драматично звучат думите на пациент с restless legs syndrome, публикувани в информационна брошура на Американската асоциация по сънни нарушения.

RLS или синдром на Wittmaack-Ekbom е неврологично заболяване, характеризиращо се с неприятни усещания в краката и по-рядко в ръцете, свързани с двигателно неспокойствие. Оплакванията се засилват най-вече във вечерните часове и при покой и са свързани е с непрекъснато желание за движение, което води до облекчаване на симптоматиката. Неприятните усещания се характеризират от пациентите като сърбеж, мравучкане, болки, крампи, затопляне явяващи се постепенно в долните крайници и засилващи се при покой. Типични провокиращи ситуации са обездвижване /болест или гипсова имобилизация/, продължителен полет със самолет, стоене в кино, театър или пред телевизор, кормуване и др.

Въпреки, че заболяването е било известно преди повече от 300 години, първото детайлно описание е през 1945 г. от vonEkbom (2). 

Разпространението на RLS сред общото население е между 5% и15%, сред бременните жени - 11%, сред пациентите с уремия - 15-20%, сред пациентите с остеоартрит – 24%, сред пациентите с ревматоиден артрит -  над 30%(3,5). Това разпространение го прави едно от честите неврологични заболявания, въпреки това е често пропускано или грешно диагностицирано(4,6). В Германия 9,8% от населението над 65 годишна възраст страда от RLS (7). Жените обикновенно са по-често засегнати от мъжете (13.9% към 6.1%)(7).  Вероятно в България има над 300 000 засегнати от това заболяване.

Етиология и патофизиология:

Изследванията за изясняване етиологията и патофизиологията на RLS претърпяха динамично развитие (8,9). Функционални изследвания с магнитно-резонансна томография сочеха активиране на малкия мозък и thalamus по време сетивната симптоматика и активиране на мезенцефалон (nucleusruber) и понс по време на двигателната активност (10). Ретикуларната формация упражнява директно влияние върху ритъма– бодрост-сън и се считаше, че ретикуларните структури са може би първичния генератор на симптоматиката при RLS (10,11).

Беше доказано, че в патофизиологичен аспект важна роля за заболяването играе циркадния ритъм. Симптомите се засилват през първата половина на нощта (пик – между 23.00 и 01.00 ч.), съвпадащо с циркадното снижаване на телесната температура и намаляват или напълно изчезват през втората половина на нощта съвпадащо с нейното повишаване (тип 1)(13). Установи се, че настъпват циркадни промени в допаминергичната система с хипофункция на допаминергичната медиация през нощта (13). Тези циркадни промени, както и факта, че RLS симптоматиката се подобрява при лечение с допаминови агонисти и съответно влошава при прием на допаминови антагонисти подкрепи тезата за патофизиологичната роля на допаминовата невротрансмитерна дисфункция (13).

Функционални МРТ изследвания, патоанатомични и ликворни проучвания доказаха, че при пациенти с RLS e снижено нивото на желязо в substsntia nigra, снижено нивото на феритин, и повишено нивото на трансферин в ликвора (15,20,21). Известно е, че желязото е важен ко-фактор за тирозин хидроксилазния ензим, участващ в допаминовата синтеза.

Всички тези проучвания доведоха до тезата, че сниженото ниво на желязо в мозъчно-ликворната субстанция вероятно предизвиква дисфункция на допаминергичната система, което стои в патофизиологичната основа на RLS. 

Генетично предаване(2,14,16,23)

Над 50% от пациентите с идиопатична форма на RLS показват положителна фамилна анамнеза. Заболяването се среща 3 до 5 пъти по-често при пациенти с позитивна фамилна анамнеза (first-degree relatives). Доказано е автозомно-доминантно предаване с висока степен на пенетрантност - 90%-100%. Идентифицирани са 6 различни локуса: RLS 1 - 12q, RLS 2 - 14q, RLS 3 - 9p24-22, RLS 4 - 2q33, RLS 5- 20p13, RLS 6- 4q, RLS 7 – 17q

Клинична картина:

Клиничните диагностични критерии за RLS са изработени от интернационална група от специалисти - InternationalRestlessLegsSyndromeStudyGroup (IRLSSG), занимаващи се с проблемите на това заболяване  и са официално публикувани през 1995 г. (12).  В клиничната картина на синдрома на неспокойните крака се включват 4 основни и 6 допълнителни, срещащи се много често при пациентите с  RLS критерии. Тези критерии са ревизирани през 2003 г. от националния здравен институт (NIH)  и публикувани същата година в списание Sleep Medicine (23).

Основни критерии:

1.  Желание за движение на крайниците предизвикано, свързано/не свързано със неприятни усещания в краката и по-рядко в ръцете (едностранно или двустранно) като мравучкане, опъване, затопляне, сърбеж, болки

2.  Подобряване на симптомите частично или напълно след движение като разходка, масаж, изпъване на крайниците, йога и др. Двигателно неспокойствие – пациентите движат в леглото своите крайници, разхождат се, масажират или изпъват краката си, за да облекчат желанието за движение на крайниците и сетивните симптоми

3.  Поява или влошаване на симптоматиката по време на почивка 

4.  Поява или влошаване на симптоматиката вечерно време или през нощта

За поставяне на диагнозата RLS гореизброените 4-критерия са задължителни.

Допълнителни критерии:

1.  Положителна фамилна анамнеза: Заболяването се среща 3 до 5 пъти по често при пациенти с положителна фамилна анамнеза (first-degree relatives)в сравнение с пациенти без такава

2.  Положителен клиничен отговор на допаминова терапия

3.  Периодични движения в краката:

А.  Периодични движения в крайниците по време на сън - periodiclimborlegmovementsinsleep (PLMS) или нощен миоклонус. При около 80-90% от пациентите с RLS се среща PLMS и PLM (16). Те обхващат само краката или краката повече от ръцете. Касае се за повтаряща се стереотипна, едностранна или двустранна, дорзална флексия на палеца на крака с разперване на малкия пръст, наподобяващи патологичния рефлекс на Бабински. Тези движения могат да бъдат съпроводени от флексия в глезенната, колянната и тазобедрена става. Актуалната дефиниция и критериите за оценка на PLM са изработени от Американската асоциация по нарушения на съня. Те са следните:

-внезапно появяваща се ЕМГ-активност в m. tibialisanterior, която е с най-малко 25% амплитуда от амплитудата измерената по време калибрирането.

-продължителност между началото и края на движенията от 0,5 - 5 сек.

-последователно явяване /секвенция/ от най-малко 4 или повече движения в крайниците, които са разделени от най-малко 5 сек., но не повече от 90 сек. Обикновено разстоянието между 2 движения е межда 20 и 40 сек. Най-често се явяват в 1 или 2 стадии на съня. 

 Когато PLMS индекс е над 5 за цялата нощ се счита за патологичен. PLMS обикновенно се явяват през първата половина на нощта и се съпровождат с arousal в ЕЕГ. 

Б.  Неволеви движения по време на почивка, настъпващи в будно състояние. Те наподобяват  PLMS и могат да бъдат периодични, не периодични, под формата на миоклонии-едностранно или двустранно. При волеви движения те прекъсват. Пациентите използват тази стратегия за да подтиснат неволевите си движения.

4.  Клиничното протичане е обикновенно непрекъснато или прогредиентно в продължение на целия живот. Въпреки това при симптоматичните форми могат да настъпят продължителни фази на ремисии или пълно излекуване. Заболяването може да екзацербира по време на бременност или значителен прием на кофеин. RLS може да започне във всяка възраст, но пациентите които са тежко засегнати са обикновено в средна или в напреднала възраст. Средно началото на симптоматиката е около 27 годишна възраст, но при около 45% от пациентите първите симптоми настъпват преди 20 годишна възраст (16,17).

5. Нарушенията на съня и техните последствия. Тази е обикновено основната причина, поради която пациентите отиват на лекарски преглед. Тези нарушения могат да се манифестират като нарушения на заспиването до продължаваща с часове сънна латенция. Особено мъчително за пациентите е когато към сетивната симптоматика се прибавят и  периодични движения на краката по време на сън. Без медикаментозна терапия някои пациенти въобще не могат да заспят-т.нар. nightwalkers (11).  Често се наблюдава и събуждане през нощта с невъзможност за повторно заспиване. Пациентите се оплакват, че след определено време сън (често около 1 час) се събуждат и усещат сетивна или двигателна симптоматика. До сутринта се наблюдават обикновено 10 или повече фази на събуждане с значително намалена сънна ефикасност. Наблюдават се компенсационни механизми като движение на крайниците, физически упражнения, прием на храна. Температурата в стаята играе важна роля: за да заспят някои пациенти се нуждаят от по-ниска, а други от по-висока температура. Нарушенията на съня се засилват с течение на възрастта. Постепенно настъпват нарушение на концентрацията, депресии, намалява се качеството на живот. В едно проучване сред около 300 пациенти с RLS е намерено, че около 95 % от тях страдат от нарушения на съня, като при някои от тях сънната ефикасност  е под 50 % (14). Друго оплакване е повишената умора през деня, което обаче не стои на преден план, както е напр. при пациенти със сънна апнея. Полисомнографски се отчита увеличаване на фазите на будност, както и увеличаване на 1 и 2 стадии на съня и удължаване на REM-латенцията (11). Тези промени в съня се явяват преди всичко през първата трета на нощта.

6. Неврологичния статус при идиопатичната RLS е без отклонения от нормата. При симптоматичните форми (полиневропатия, радикулити) се намира съответен неврологичен дефицит. Задължително се изследва серумно желязо.

Клинични форми:

Съществуват две клинични форми на RLS – идиопатична или първична и симптоматична или вторична. Двете форми почти не се различават по клинична симптоматика (12). При идиопатичната форма не могат да се диагностицират други заболявания като причина за RLS. Най често срещаните симптоматични форми на  RLS са при бъбречна недостатъчност и при пациенти на хемодиализа (свързани с настъпилата уремия) (18). Преваленцията на RLS при такива пациенти е между 22% и 57% (18,19). RLS се среща често при пациенти с полиневропатия, радикулити, бременност, при недостиг на желязо или при ниско ниво на феритин, при ревматоиден артрит (19,22). Някои медикаменти като класическите невролептици, метоклопрамид, три- и четири- циклични антидепресанти, литий и др. могат да индуцират или влошат симптоматиката при RLS (11).

RLS е хронично прогредиентно заболяване. Ремисии се срещат преди всичко при вторичните форми на RLS. С времето симптоматиката през нощта обикновено се засилва и се проявява по-често. Прогресирането на симптомите води до необходимост от терапия между 50 и 60 годишна възраст (11). 

Двигателната симптоматика при RLS показва определен циркаден ритъм с поява и засилване на симптомите през първата половина на нощта и изчезване или намаляване на симптоматиката през втората половина. Пациенти с  PLMS и нарколепсия или сънна апнея показват еднакво разпределение на двигателна симптоматика през цялата нощ.

Сънния профил при RLS показва увеличаване на будното състояние и на сънните стадии 1 и 2. Стадии 3 и 4 са значително намалени или липсват. Често REM-латенцията  е удължена, а продължителността на REM е скъсен (Фигура 1).

Диагноза и диференциална диагноза:

Диагностицирането на заболяването се извършва на първо място чрез снемане на подробна анамнеза. Субективната симптоматика се преценява посредством скала (RLS severityscale), която е създадена от IRLSSG (24,25). Неврологичния статус с провеждане на електромиография (ЕМГ) и електроневронография (ЕНГ) стои на второ място при диагностицирането на RLS. ЕМГ и ЕНГ са важни за изключване на вторични RLS форми, като например при полиневропатия или лумбосакрален радикулит. При пациенти с идиопатичен  RLS тези изследвания са по правило без отклонения. ДД се прави с всички по-горе изброени заболявания. Например пациенти с  полиневропатия или радикулити показват сходна неврологична симптоматика, но за разлика от RLS симптоматиката няма циркаден ритъм и не се подобрява след движение. Клинично и чрез провеждане на  доплерова сонография могат да се изключат артериални или венозни заболявания на долните крайници, които наподобяват клиничната картина на RLS (11). Някои подкрепящи или свързани с болестта белези като добър ефект от допаминергични препарати или фамилност могат да също да диференцират RLS от други наподобяващи заболявания (26). При доминиране в клиничната картина на нарушения на съня се прави ДД с нарколепсия, обструктивна сънна апнея, първична инсомния. Това е възможно само чрез провеждане на полисомнографско изследване (ПСГ) (27).

Специфични неврофизиологични изследвания:

Полисомнографския анализ е решаващо изследване и остава “златния стандарт” при диагностициране на пациенти с RLS и други нарушения на съня. ПСГ обхваща ЕЕГ, ЕМГ отведено от m. tibialisanterior двустранно, както от областта на брадичката, ЕКГ, електроокулография, потока на вдишвания въздух, дихателните екскурзии. При около 80%-90% от болните с RLS се регистрират полисомнографски PLMS. Трябва да се диагностицират всички PLMS и тяхната асоциация с аrousals. Arousals или т. нар. реакция на събуждане представлява внезапна промяна (ускорение) във фреквенцията на ЕЕГ. Критериите за аrousals са дефинирани от американската асоциация по нарушения на съня (28). Най-важните полисомнографски параметри характеризиращи появата на PLM са PLMS-index (брой на PLMS за 1 час, разделено на общо регистрираното време за сън), и PLMS-arousal-index (брой на PLMS свързани с аrousals за 1 час разделено на общо регистрираното време за сън). Полисомнографски ефективността на съня се оценява основно чрез 3 параметъра: сънна ефикасност (общо време за сън разделено на общото време прекарано в леглото в проценти), латенция на заспиване (първата поява на стадий 2 след изгасяне на светлината) и процент на будно състояние през периодите на сън (времето от латенция на заспиване до окончателното събуждане на пациента сутринта). 

Други специфични за RLS изследвания са актиграфия и имобилизационен тест (единствения обективен тест за оценка на PLM в будно състояние). Актиграфията се извършва посредством актиметър поставен на глезенната става. По такъв начин амбулаторно се регистрират всички периодични движения на краката. Доказано е, че съществува високо ниво на сходство между полисомнографски отчетените PLMS и  регистрираните с актиграфия PLM (29). Този метод се използва като скрининг или като контрол върху ефективността на лечението при  RLS (29).

Терапия:

Индикация за медикаментозно лечение е нарушаването на качеството на живот на пациентите с RLS, в резултат на изразена сетивна и двигателна симптоматика. Отчитат се нарушенията на съня, както и повишената сънливост и умора през деня. Терапията е симптоматична. Каузална терапия е възможна само при симптоматичните форми. Пълна ремисия може да настъпи само при вторична  RLS, както е след успешна бъбречна трансплантация при пациенти на хемодиализа и RLS.

Немедикаментозна терапия включва избягване на алкохол, тютюнопушене и съдържащи кофеин напитки. Препоръчна се на първо място  - хигиена на съня. При ниво на серумния феритин под 45-50 µg/l се препоръчва  корекция на железния дефицит с железен сулфат в доза 325 мг. два пъти  дневно с витамин С 100-200 мг. При необходимост от терапия при идиопатичната форма се препоръчва допаминергична терапия с Л-Допа медикаменти или допаминови агонисти (36). Основните проблеми при Л-Допа терапията са явяването на т.нар. “аугментация” и на rebound – феномен (30). “Аугментацията” води до засилване на симптоматиката през деня, тоест до изместване на циркадния ритъм на симптомите от нощта през деня (31). При някои пациенти тези два феномена се явяват лимитиращ фактор за лечение с Л-Допа и почти не са изразени при терапия с допаминови агонисти.При неефективност на тази терапия или при поява на странични реакции могат да се използват бензодиазепинови препарати, антиконвулсивни препарати, бензодиазепинови агонисти или опиати (24,32,33).  Най-често срещаните странични ефекти на опиатната терапия са депресия, гадене или обстипация и по-рядко зависимост (30,32).

При леки или средно тежки форми на синдрома на неспокойните крака, терапията с магнезийводи до статистически значимо подобрение както на субективната симптоматика, така и на нарушенията на съня свързани с PLMS (34). Беше доказано, че мелатонин може да доведе до статистически значимо намаляване на PLM и на PLM-Arousals индекса при периодични движения на краката (35). Счита се, че настъпва ресинхронизация на циркадния ритъм при PLMS и това води до подобряване на симптоматиката (35). Все още липсват системни изследвания в тази насока.

Заключение:

RLS e едно от честите неврологични заболявания, въпреки това е често пропускано или грешно диагностицирано. RLS е заболяване със изразена генетична компонента. Лечението с допаминови агонисти повлиява добре симптоматиката.

Фигура 1. Полисомнографски запис – горе при пациент с RLS, долу при здрав човек. Ясно личи удълженото време на заспиване, увеличаване на будното състояние, удължената REM латенция, липсата на 3-ти и 4-ти стадии на съня

Библиография:

1.  American Academy of Sleep Medicine: International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, 2^nd ed. Westchester, III, American Academy of Sleep Medicine, 2005.

2.  Ekbom KA. Restless legs: a clinical study. Acta Medica Scandinavica 1945;158 (suppl):1-23.

3.  Ekbom KA: Restless legs syndrome. Neurology. 1960; 10:868-873.

4.  Hening W, et al. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med. 2004;5:237-246.

5.  Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep, 1994; 17:739-743.

6.  Restless legs: Haüfig beklagt, aber selten erkannt. Fortschritte der Medizin. Kongreßreport. 1996; 114:78/1-78/3.

7.  Rothdach A, Trenkwalder C, Habarstock J, Keil U, Berger K. Prevalence and risk factors of RLS in an elderly population: The Memo study. Neurology 2000; 54:1064-1068.

8.  Routtinen HM, Partinen M, Hubbin C, Bergmann J, Haaparenta M, Solin O, Rinne JO. An FDOPA PET study in patients with periodic limb movement disorder and restless legs syndrome. Neurology 2000; 54:502-504.

9.  Bucher SF, Trenkwalder C, Oertel WH. Reflex studies and MRI in the restless legs syndrome. Acta Neurol Scand. 1996; 94:145-150.

10.  Bucher SF, Seelos KC, Oertel WH, Reiser M, Trenkwalder C. Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome. Ann Neurol. 1997; 41:639-645.

11.  Trenkwalder C. Restless Legs Syndrom: Klinik, Differentialdiagnose, Neurophysiologie, Therapie. Springer, Berlin Heidelberg and New York. 1998; 6-88.

12.  Walters AS and the International RLS Study group. Toward a better definition of the RLS. Mov Disord. 1995; 10:634-642.

13.  Trenkwalder C, Hening W, Walters AS et al. Circadian rhythm of periodic limb movements and sensory symptoms of restless legs syndrome. Mov Disord 1999; 14:102-110.

14.  Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seider V, Gasser T, Dichgans M, Yassouridis A, Trenkwalder C. Frequency and characteristics of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep 2000; 23:597-602.

15.  Earley CJ, et al. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology. 2000;54:1698-1700

16.  Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavique G, Lapierre O, Lesperance P. Clinical, polysomnographic and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord. 1997; 12:61-65.

17.  Walters AS, Hickey K, Maltzmann J, Joseph D, Hening W, Wilson V, Chokroverty S. A questionnaire study of 138 patients with restless legs syndrome: the night-walkers survey. Neurology 1996; 46:92-95.

18.  Winkelmann JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kid Dis 1996; 28:372-378.

19.  Walkers S, Fine A, Kryger MH. Sleep complaints are common in a dialysis unit. Am J Kid Dis 1995; 26:751-756.

20.  Allen RP, et al. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology. 2001;56:263-265

21.  Connor JR, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology. 2003;61:304-309.

22.  Sun Er, Chen Ca, Ho G, Earley CJ, Allen RP. Iron and the restless legs syndrome. Sleep 1998; 21:371-377.

23.  Allen R, Picchietti D, Hening W, Trenkwalder C, Walters A, Montplaisi J. "Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health". Sleep Med 2003; 4 (2): 101–19

24.  Trenkwalder C, Wetter TC, Stiasny K, Clarenbach P. Restless-legs-Syndrom und "periodic limb movemnts in sleep". Der Nervenarzt 2001; 72:425-436.

25.  Hening WA, Walters A, Le Broca C, Hirsch L, Dhar A, IRLSSG Mot. The international RLS Study Group Rating Scale: a reliable and valid instrument for assessing severity of the restless legs syndrome. Neurology 2001; 56:A4.

26.  Muzerengi S, Lewis H, Chaudurini KR. Review of restless legs syndrome. Int. J. Sleep Dis. 2006; 1(2):34-46.

27.  Dorow P, Thalhofer S. Restless-legs-syndrome und periodische Beinbewegungen im Schlaf bei Patienten mit Schlafapnoe-ein therapeutisches Problem. Pneumologie 1997; 51:716-720.

28.  Atlas task force of the American Sleep Disorders Association: Guidelines for recording and scoring leg movements. Sleep 1993; 16:748-759.

29.  Kazenwadel J, Pollmacher Th, Trenkwalder C, Oertel WH, Kohen R, Künzel M, Krüger HP. New actigraphic assessment method for periodic leg movements (PLM). Sleep 1995; 18:689-697.

30.  Hening W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movemnt disorder. Sleep 1999; 22:970-999.

31.  Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19:205-213.

32.  Hening WA, Walters AS. Succesful long-term therapy of the restless legs syndrome with opoid medications. Sleep Res 1989; 18: 241.

33.  Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clin Neuropharmacol. 1997; 20:148-151.

34.  Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and: an open pilot study. Sleep; 1998; 21:501-505.

35.  Kunz D, Bes. Exogenous melatonin in periodic limb movements disorder: An open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24:183-187.

36.  Oertel WH, et al. State of the art in restless legs syndrome therapy: practice recommendations for treating restless legs syndrome. Mov Disord. 2007;22(suppl 18):S466-S475.