Предсърдното мъждене (ПМ) е сериозен социален, здравен и икономически проблем на съвременното общество. Това е най-честата продължителна аритмия – около 2-4 % от възрастното население, в България честотата на ПМ е около 3 %. Очаква ни епидемия от ПМ - предвижданията са през 2050 година около 15 милиона от населението на Земята да страда от ПМ и над 50 % от тези болни да са над 80 години [1, 2] с всички трудности, съпътстващи терапията при възрастни – коморбидност, полипрагмазия, висок риск от странични ефекти на лечението. Честотата на предсърдното мъждене нараства с възрастта, като при пациенти над 80 години достига над 10 %. ПМ има неблагоприятни последици – удвоява смъртността независимо от възрастта, повишава риска от инсулт 5 пъти и увеличава риска от сърдечна недостатъчност, хоспитализации и удвоява риска от смърт независимо от възраст и пол [3, 4, 5].

Емболичният инсулт, последица на ПМ, представлява 15-25 % от всички  инсулти и е тежък, с висока смъртност, чести рецидиви и тежка последваща инвалидизация [6, 7]. ПМ е свързано с влошена когнитивна функция и по-висока честота на деменция дори и без преживян инсулт [9].

Профилактиката на емболичния инсулт при ПМ може да бъде ефективно осъществена чрез антитромбозна терапия, която е важен аспект в лечението на всички болни с ПМ и доказано намалява смъртността [8]. Изборът на антитромбозна терапия  зависи само и единствено от емболичния риск на пациента, не зависи от вида на ПМ (пароксизмално, персистиращо или перманентно) или от избраната антиаритмична стратегия (контрол на ритъма или контрол на сърдечната честота).

Каква да бъде антитромбозната терапия при ПМ зависи от баланса между емболичния риск на пациента и риска му за кървене. За оценка на емболичния риск Европейските ръководства за диагноза и лечение на пациентите с неклапно ПМ препоръчват CHA2DS2-VASc скалата [10] – табл. 1.

За оценка на риска от кървене при пациенти с ПМ се препоръчва HAS-BLED скалата – табл. 2 [10], като болните с ³ 3 точки имат висок хеморагичен риск. За всяка стойност на HAS-BLED рискът от инсулт е значително по-висок от риска от кървене [10]. Високият риск от кървене означава по-чест контрол на пациентите, но не и отмяна на лечението с ОАК. Рисковите фактори, включени в HAS-BLED скалата, могат да са преходни и се налага периодична оценка на риска.

Пациентите с умерен (1 т.) и висок емболичен риск (³ 2 т) са показани за профилактика на емболични събития с орални антикоагуланти (ОАК), а тези без рискови фактори за емболизъм (0 т.) не подлежат на антитромбозна терапия (без антикоагуланти или антиагреганти) [10]. Прави се уточнението, че при пациенти с емболичен риск от 1 точка, когато тази точка е за сметка на женски пол при възраст под 65 години и липса на други рискови фактори, не се налага антитромбозна терапия. Антиагрегантите не се препоръчват като алтернатива на ОАК, дори и при болните с нисък и умерен риск от инсулт, поради по-ниската им ефективност при съпоставима честота на кървене. 

Състоянията, които изискват задължително терапия с ОАК, независимо от оценката на емболичния риск, са хемодинамично значими клапни пороци/протези; наличие на тромб (спонтанен ехоконтраст над втора степен) в сърдечните кухини; предстояща електрическа кардиоверсия, независимо от емболичния риск; наличие на клапни протези.

Съвременната медицина вече разполага с богат арсенал от добре проучени ОАК с доказана ефективност в превенцията на инсулт и системен емболизъм при пациенти с ПМ – витамин К антагонисти (ВКА); директни тромбинови инхибитори; директин инхибитори на фактор Ха. Проучвания и мета-анализи доказват предимствата на ВКА в профилактиката на инсулт и системен емболизъм пред антитромбоцитните медикаменти, вкл. мощната комбинация от аспирин и клопидогрел при еднакъв риск от кървене [11, 12, 13]. ВКА са ефективна терапия и са допринесли за редуциране честотата на инсулта във времето, но за съжаление имат редица ограничения, които намаляват употребата им в реалния свят - значими интер- и интрапациентни вариации в отговора към една и съща доза поради взаимодействия с храни и медикаменти, непредсказуема фармакокинетика, коморбидност и възможни лекарствени взаимодействия, тесен терапевтичен прозорец (INR 2–3), което налага често мониториране и смяна на дозите. При INR над 4 нараства риска от кървене, без да се повишава ефективността (превенция на инсулт и СЕ), а при INR под 2 рязко нараства риска от инсулт – напр. при INR 1,7 рискът от инсулт се удвоява спрямо този при INR 2,0,  а при INR 1,3 нараства 6 пъти [14]. Сред лекарите и сред пациентите съществува страх от предписване на ВKA, особено при възрастни пациенти, които са с повишен риск от кървене, както и обоснования страх от интракраниална хеморагия – рядко, но потенциално летално усложнение. Тези ограничения определят неадекватното използване на ВКА в реалния живот – в най-добрия случай само около 60 % от пациентите, показани за лечение с ВКА, получават тази високоефективна терапия, а от болните, които се лекуват само около 50 – 65 % са постигнали таргетните стойности на INR. Вторият важен фактор, който определя ефективността и безопасността на лечението с ОАК, е времето на терапевтичен контрол (ВТК) – колко процента от изследваните стойности на INR за определен период от време са в терапевтичния прозорец между 2 и 3. В добре контролираните проучвания ВТК достига 65 – 68 %, но в реалния живот е далеч по-ниско. Неспазването на препоръките за антитромбозно лечение на ПМ (спазване на INR в терапевтични граници между 2,0 и 3,0 и ВТК над 65 %) води до лош клиничен изход – сигнификантно се увеличава честотата на инсулта и останалите тромбемболични усложнения, на голямото кървене и на сърдечносъдовата смъртност. В България, според данни от регистъра REALIZEAF, само 58 % от индицираните високо рискови болни се лекуват с ВКА, а INR е в терапевтични граници само при половината от тези болни. Това означава, че всъщност 2/3 от болните с ПМ с висок емболичен риск са неадекватно лекувани и остават непрофилактирани за инсулт, дори и да получават терапия с ВКА.

Новите ОАК са представители на две основни групи – директни тромбинови инхибитори (дабигатран) и директни анти Ха инхибитори (ривароксабан, апиксабан и едоксабан). Те имат фиксирана дневна доза и предсказуем антикоагулантен отговор, бързо начало и край на действие, поради което не се налага хемостазен контрол, действат на единичен елемент от хемостазната каскада, така че хипотетично биха имали голяма ефективност и безопасност. Всички представители на новите ОАК се излъчват предимно през бъбреците, така че редукция на бъбречната функция (оценена чрез GFR или креатининов клирънс) води до по-високи плазмени нива на ОАК и увеличен риск от кървене, поради което се налага корекция в дозата на новите ОАК при клирънс < 50 мл/мин. и е налице противопоказание за употребата им при клирънс < 30 мл/мин.

Резултатите от публикуваните големи рандомизирани клинични проучвания, сравняващи ефективността и безопасността на дабигатран [15], ривароксабан [16] и апиксабан [17] при пациенти с ПМ са обещаващи. В тези големи клинични проучвания новите ОАК се сравняват със златния стандарт в профилактиката на емболичния инсулт – варфарин и имат сходен дизайн: заложено е хипотезата за еднаква ефективност по отношение превенция на инсулт/системен емболизъм и задължително се сравнява безопасността на терапията – голямо кървене и мозъчна хеморагия.

В проучването RE-LY[15], сравняващо дабигатран в две дози (2 х 150 мг и 2 х 110 мг) срещу INR-дозиран варфарин при над 18 000 пациента с неклапно ПМ и умерен или висок емболичен риск се доказа:

1. За дозата 2 х 150 мг дн. - по-добра ефективност по отношение превенция на ИМИ при еднаква честота на голямо кървене и сигнификантно по-ниска честота на мозъчна хеморагия, значимо намаление на съдовата смъртност, тенденция за намаляване на общата смъртност спрямо варфарин.

2. За дозата 2 х 110 мг дн. – еднаква ефективност по отношение превенция на ИМИ при сигникантно по-ниска честота на голямо кървене и мозъчна хеморагия спрямо варфарин, тенденция за по-голяма честота на миокарден инфаркт в групата с дабигатран.

В проучването ROCKETAF [16] се сравняват ефективността и безопасността на ривароксабан 20 мг дн (15 мг дн. при креатининов клирънс 30–49 ml/min) спрямо варфарин при над 14 000 пациенти с неклапно ПМ и с висок и много висок емболичен риск спрямо INR–дозиран варфарин. Резултатите от проучването показват еднаква ефикасност за превенция на инсулт/системен емболизъм при сходна честота на голямо кървене, но със значимо по-малко интракраниално и фатално кървене в групата, лекувана с ривароксабан.

В проучването ARISTOTLE [17] се сравняват ефективността и безопасността на апиксабан 2 х 5 мг дн. (2 х 2,5 мг при пациенти над 80 години и/или с креатинин над 133  µmol/l и/или тегло под 60 кг) при над 18 000 пациенти с неклапно ПМ и умерен или висок емболичен риск спрямо INR–дозиран варфарин. Резултатите показват по-добра ефективност на апиксабан по отношение на комбинирания показател инсулт и СЕ, главно за сметка намаление честотата на СЕ, еднаква честота на ИМИ, по-малка честота на голямо кървене и интракраниална хеморагия, сигнификантно по-ниска смъртност спрямо варфарин.

От трите проучвания са изключени пациентите с напреднала бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 20-30 мл/мин), поради което тези болни не са показани за лечение с новите ОАК. При новите ОАК се постига ефективна предсказуема антикоагулация с фиксирани дневни дози и не се налага проследяване на хемостазен параметър, но поради бъбречно излъчване се налага проследяване на бъбречната функция чрез креатининов клирънс или GFR. Новите ОАК показват по-висока (дабигатран 2 х 150 мг, апиксабан) или еднаква (дабигатран 2 х 110 мг, ривароксабан) с варфарин ефективност по отношение превенция на инсулт и СЕ, но при по-добър профил на безопасност (по-ниска честота на интракраниална хеморагия и фатално кървене).

В избора на ОАК може да ни помогне математически модел, в който е изчислена нетната клинична полза (баланс между ефективност като превенция на инсулт/СЕ и безопасност като кървене) съобразно данните от големите рандомизирани проучвания [18].

• При пациенти с CHA2DS2-VASc = 1 и нисък риск от кървене - dabigatran в двете дози и apixaban имат положителна нетна клинична полза и се предпочитат пред ВКА
  
• При пациенти с CHA2DS2-VASc > 1 независимо от риска от кървене - трите нови ОАК имат положителна нетна клинична полза, независимо от риска от кървене и се предпочитат пред ВКА
  
• При пациенти с CHA2DS2-VASc ³ 2 и висок риск от кървене - трите нови ОАК имат положителна нетна клинична полза и се предпочитат пред ВКА
  

В избора на ОАК може да ни помогне и публикувания наскоро мета-анализ [19], включващ 12 проучвания от фаза ІІ и ІІІ при 54 875 болни с неклапно ПМ и умерен/висок риск от инсулт. Доказа се сигнификантна редукция на комбинирания показател инсулт и СЕ - 2.4 % за новите ОАК срещу 3,13 % за ВКА, HR 0.77 (СI0.70 – 0.86). Мета-анализът показа тенденция за по-добра ефективност по отношение превенция на исхемичния мозъчен инсулт с новите ОАК - 1.87 % срещу 2,02 %, НR 0.2 (CI0.81 – 1.04). Профилът на безопасност на новите ОАК е по-добър от ВКА – налице е сигнификантно намаление на риска от мозъчна хеморагия - 0,59 % срещу 1,3 % за ВКА, НR 0.46 (CI0.39 – 0.56). Не се регистрира увеличаване на голямото кървене от новите ОАК спрямо ВКА - 4.9 % срещу 5,54 %, НR 0.86 (CI0.80 – 0.93), като е налице значителна хетерогенност между отделните проучвания в мета-анализа. Особено ценни са данните за влиянието на новите ОАК върху смъртността: доказа се намаление на общата смъртност - 5,6 % срещу 6,02 %, НR 0.89 (CI0.83 – 0.96), и на сърдечносъдовата смъртност - 3.45 % срещу 3,65 %, НR 0.89 (CI0.2 – 0.8). Честотата на миокардния инфаркт не е повишена с НОАК - 1,29 % срещу 1,29 %, НR 0.99 (CI0.85 – 1.15), като индивидуален анализ за всеки един от новите ОАК потвърждава тези резултати.

Новите ОАК имат някои ограничения в приложението си. Те не са показани за лечение на пациенти с ПМ с наличие и на други индикации за лечение с ОАК – клапни протези, значими клапни пороци, налична тромбоза в сърдечните кухини. Съществува ограничен опит в приложението на новите ОАК съвместно с двойната антитромбоцитна терапия (аспирин и клопидогрел), като е налице значително по-висок риск от кървене (сходен с този при тройната комбинация на ВКА, аспирин и клопидогрел). Липсват данни за едновременно приложение на новите ОАК с новите антитромбоцитни медикаменти – тикагрелор и празугрел. При пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 мл/мин) или на диализно лечение всички нови ОАК са противопоказани и единствена алтернатива с доказана ефикасност, макар и при висок риск от кървене остават ВКА. От новите ОАК единствено дабигатран има доказана ефективност и безопасност при пациентите, подложени на електрокардиоверсия.

Всички тези данни дадоха основание новите ОАК да залегнат в препоръките за лечение на ПМ [10] като клас І индикация при пациентите с емболичен риск ≥ 2 точки и като клас ІІа индикация – при тези с риск 1 точка. Според препоръките новите ОАК се предпочитат пред ВКА в случаите, когато има специфични странични ефекти от ВКА или когато не може да се поддържа INR в терапевтични граници – клас І индикация, ниво на доказателственост В. Новите ОАК се препоръчват пред ВКА съобразно по-добрата им нетна клинична полза – клас ІІа, ниво на доказателственост В. По-ниските дози от новите ОАК се препоръчват при пациенти над 80 години, клирънс между 30 и 50 мл/мин и/или висок риск от кървене. При лечение с новите ОАК се препоръчва регулярно проследяване на креатининов клирънс/GFR – 2-3 пъти годишно – клас ІІа, ниво на доказателственост В. Новите ОАК са противопоказани при пациенти с креатининов клирънс под 30 мл/мин – индикация клас ІІІ, ниво на доказателственост А.

В заключение: предсърдното мъждене е често срещана аритмия, която повишава риска от смърт и инсулт за пациента като антитромбозната терапия е част от комплексното лечение. Съвременните антитромбозни медикаменти изискват строга преценка на баланса риск от емболични усложнения/риск от кървене и индивидуализация на терапията, независимо от вида на ПМ и от избраната терапевтична стратегия. ВКА са ефективна възможност за превенция на мозъчен инсулт и системни емболии при пациентите с ПМ, но имат сериозни ограничения, поради което не се прилагат достатъчно често и адекватно в клиничната практика. Новите ОАК са алтернатива на ВКА и показват по-висока или сходна ефективност при по-добра безопасност. Повечето болни с ПМ са показани за профилактика на инсулт/системен емболизъм с ОАК, като изборът на конкретен терапевтичен представител почива на индивидуалната оценка полза/риск и нетната клинична полза.

Библиография:

1. Go A. et al.  Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults. National Implications for Rhythm Management and Stroke Prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA, 2001;285:2370–75.
2. Miyasaka Y et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation, 2006;114:119–25.
3. Wolf P. et al. Impact of Atrial Fibrillation on Mortality, Stroke, and Medical Costs. Arch Intern Med 1998, 158:229-234.
4. Wolf  P. et al. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988.
5. Benjamin E. et al. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death : The Framingham Heart Study Circulation 1998, 98: 946-952.
6. Lamassa М. et al. Characteristics, Outcome, and Care of Stroke Associated With Atrial Fibrillation in Europe. Data From a Multicenter Multinational Hospital–Based Registry (The European Community Stroke Project). Stroke. 2001; 32: 392-398.
7. Lin, H.-J. et al. Stroke Severity in Atrial Fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996; 27: 1760-1764.
8. Corley S.et al. AFFIRM Investigators. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109:1509–1513.
9. Myasaka Y. et al. Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with atrial fibrillation: data from a community-based cohort. Eur Heart J 2007, 28: 1962-1967
10. Camm A et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012;14 (10): 1385-413.
11. Connolly S. et al. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. The ACTIVE Investigators. NEJM 2009; 360: 2066-2078.
12. HartR. Et al. Anticoagulationinatrialfibrillation: selectedcontroversiesincludingoptimalanticoagulationintensity, treatmentofintracerebralhaemorrhage. JThrombThrombolysis. 2008;25: 26-32.
13. Connolly S. et al, Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9526): 1903-1912.
14. HylekE.etal. An Analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation. NEJM 1996; 335: 540-546.
15. Connolly S. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139−1151.
16. Patel M. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891.
17. Granger C. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.
18. BanerjeeA. etal. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a 'real world' atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwide cohort study. ThrombHaemost. 2012; 107: 584-589
19. DentaliF. etal. Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature.Circulation 2012;  DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410.