Астма: от фенотип към ендотип

Време ли е за смяна на парадигмата?

Какво е фенотип и ендотип?

Фенотип: видими структурни и функционални характеристики на един организъм, детерминирани от неговия генотип и модулирани от околната среда.

Ендотип: субтип на заболяването дефиниран функционално и патофизиологично чрез молекулярни механизми или чрез отговора към терапията (фиг. 1).

Фиг. 1. Дефиниции на фенотип и ендотип

Кратък исторически преглед

Бронхиалната астма е хетерогенно заболяване, съставено от отделни синдроми с вероятно различни подлежащи механизми. Налице е необходимост да се идентифицират тези групи от пациенти (астма фенотипи), чиито клинична характеристика, прогноза и отговор към терапията са хетерогенни между отделните фенотипи и хомогенни вътре във всеки фенотип.

Древните гърци считат, че симптомите на астма се причиняват от сърдечно или бронхиално заболяване и въвеждат термините кардиална астма и бронхиална астма. Терминът “кардиална астма” е заменен по-късно с физиологичните и патологични дефиниции за лява сърдечна недостатъчност и белодробен оток. При “бронхиалната астма” дефинициите се фокусират върху физиологични измервания и клинични белези (астма при усилие, тежка астма, нощна астма, професионална астма и т.н.). Съществуват редица сходства между термините „астма” и „артрити”. Тези термини са неспецифични и дефинират заболяването на база „подуване на стави” или „обратима бронхиална обструкция”. Почти няма яснота каква е първопричината. Впоследствие ревматологичната общност дефинира артритите като остеоартрит, ревматоиден артрит и др. Всеки един от тези артрити днес се идентифицира като различно заболяване с различни биомаркери и отговор към терапията. Субгрупите на бронхиалната астма и тяхното лечение са дефинирани в много по-малка степен.

Преди повече от 70 години, наблюдавайки пациенти с астма, Rackeman отбелязва: „Сигурно е трудно да повярваме, че хриптенето, което настъпва за ден или два при младо момиче по време на сезона на плевелите, е същото заболяване като това, което се развива при “уморен” бизнесмен или при “измъчена” домакиня, заболяване, което ги вкарва в дълбоко изтощение и отчаяние”. Впоследствие той идентифицира intrinsic и extrinsic астма въз основа на компонентите начало на заболяването (години) и присъствие или отсъствие на (extrinsic) тригери от околната среда. Преди повече от 50 години Brown установява отговора към системни кортикостероиди при еозинофилна субгрупа на бронхиалната астма. Впоследствие се оформя класическата парадигма за атопична/extrinsic и неатопична/intrinsic астма. Атопичната астма започва след експозиция на алергени, последвано от прогресивно алергично възпаление, бронхиална хиперреактивност и симптоми свързани с дихателните пътища. Астмата дебютира често по време на детството, има фамилна анамнеза за астма и е налице отговор към терапия срещу Th-2 медиирано възпаление. Обратно, неатопичната астма стартира при възрастни без фамилна анамнеза. Тя се асоциира с по-тежки симптоми, назални полипи и персистираща обструкция. Въпреки, че класическата парадигма атопична/неатопична астма (подкрепена от голям брой научни доказателства) изглежда като стройно изградена система, се оказа, че тя е приложима само за част от болните с астма. В последните години усилията на научната общност са насочени от фенотипизиране на базата на клиничните характеристики към ендотипизиране, което разкрива връзката между патофизиологичния механизъм и субтипа астма.

От фенотип към ендотип

Трите най-важни направления при прехода от фенотип към ендотип според Wenzel са:

1. Дефиниране на фенотипите на астма посредством статистически методи (кластер анализ). Кластерният анализ е съвкупност от методи за дефиниране на групи от индивиди въз основа на измерими характеристики, така че те да се групират въз основа на разликите (или приликите) им в отделни кластери. Индивидите в един кластер демонстрират силни връзки помежду си и слаби връзки с индивидите от другите кластери. С помощта на този статистически анализ след 2008 г. от характеристиките на астмата (начало на заболяването/год., атопия, фиксирана бронхиална обструкция, нощни симптоми, неутрофилия, чести екзацербации, синусити, периментриални симптоми) са изведени следните фенотипи:

• Ранно начало атопична/алергична астма;

• Късно начало еозинофилна астма;

• Астма индуцирана от физическо усилие;

• Аспиринова астма;

• Късно начало, затлъстяване.

2. Omics подход. Omics е сборно понятие, което включва направления в биологията, които завършват на -omics, като genomics, proteomics и metabolomics. Omics изучава гените, протеините и метаболитите.

През 2009 Woodruff et al. идентифицират „молекулярните фенотипи на астмата. С помощта на кластерен анализ на нивата на експресия на periostin, Septrin B2 и CLCA1 в епителни клетки при болни с астма авторите установяват два субтипа на астмата Th2-High и Th2-Low. Th2-High астмата се характеризира с еозинофилно възпаление, експресия на Th2 цитокини и задебеляване на субепителиалната базална мембрана, докато при Th2 Low астмата липсва еозинофилия и субепителиална фиброза. Освен това Th2-High астмата отговаря на лечение с инхалаторни кортикостероиди, а Th2 Low астмата не отговаря.

3. Таргетни биологични терапии и по-специално разбирането, че имунните терапии са по-ефективни при определени биологични характеристики, а не при всички пациенти с астма. Например Mepolizumab (anti-IL-5 моноклонално антитяло) не демонстрира успех при пациенти с лека до умерено тежка астма. Приложен обаче при болни с тежка астма с персистираща еозинофилна експресия, Mepolizumab намалява еозинофилите в дихателните пътища и кръвта и може да редуцира екзацербациите.

Приемайки концепцията за фенотипи и ендотипи, Европейската академия за алергия и клинична имунология и Американската академия за алергия, астма и имунология (PRACTICALL консенсус) предложиха синдромът астма да бъде разделен на 6 астма ендотипа, представляващи различни заболявания със специфични механизми:

• Аспиринова астма;

• Алергична бронхопулмонална мукоза;

• Алергична астма (възрастни);

• Деца в предучилищна възраст с хриптене и позитивни предиктивни показатели за астма;

• Тежка, късно начало, хипереозинофилна астма;

• Астма при ски бегачи.

Wenzel предлага друга класификация на ендотипите на астма (фиг. 2). Според нея астма синдромът като чадър покрива различни астма фенотипи и ендотипи. Астма синдромът се дефинира от различни характеристики: хриптене, диспнея, екзацербации, белодробна функция (FEV1), бронхиална хиперреактивност, атопия и възпаление. Астма фенотипите нямат директна връзка с болестните процеси. Те включват физиология, тригери и възпалителни параметри. За разлика от тях ендотипите се дефинират от специфични биологични механизми и на практика представляват различни заболявания.

Фиг.2. Настояща концепция за възможната прогресия от характеристики към потенциални фенотипи и към потенциални ендотипи

I. Th2 астма

1. Ранно начало, алергична астма

Клинична характеристика: ранно начало, лека до тежка.

Физиологична характеристика: алергични симптоми и други заболявания.

Биомаркери: специфични IgE, Th2 цитокини (IL-4/IL-13), задебелена базална мембрана.

Генетика: 17q12, Th2 свързани гени.

Отговор към терапията: кортикостероид-чувствителна, Th2 таргетирана терапия.

2. Късно начало, еозинофилна астма

Клинична характеристика: късно начало, често тежка.

Физиологична характеристика: по-малко алергична.

Биомаркери: кортикостероид-резистентна еозинофилия, IL-5.

Отговор към терапията: чувствителна към антитела срещу IL-5 и цистеинил левкотриенови модификатори, кортикостероид резистентна.

3. Астма индуцирана от физическо натоварване

Физиологична характеристика: лека, интермитентна при физическо натоварване.

Биомаркери: активирани мастни клетки, Th-2 цитокини (IL-9), цистеинил левкотриени.

Отговор към терапията: чувствителна към цистеинил левкотриенови модификатори, бета-агонисти и антитeла срещу IL-9.

I. Не-Th2 астма

1. Астма при затлъстяване

Клинична характеристика: късно начало.

Физиологична характеристика: предимно при жени, много симптоми, бронхиалната хиперреактивност е по-малко изразена, ниско FEV1, увеличен блокиран газ (air trapping).

Биомаркери: Липса на Тh2 биомаркери, оксидативен стрес ADMA.

Отговор към терапията: чувствителна към отслабване, антиоксиданти и възможен отговор към хормонална терапия.

2. Неутрофилна астма

Физиологична характеристика: ниско FEV1, повече блокиран газ (air trapping).

Биомаркери: неутрофилия в спутум, Th17 маркери, IL-8.

Отговор към терапията: възможен отговор към макролидни антибиотици.

3. Астма при пушачи

Клинична характеристика: пасивно или активно тютюнопушене.

Физиологична характеристика: намаляващо FEV1, резистентна към стероиди.

Биомаркери: намалено FeNO.

Отговор към терапията: възможен отговор при спиране на тютюнопушенето.

В обобщен вид ендотипите, предложени от Wenzel, са:

• Ранно начало, алергична астма

• Късно начало, еозинофилна астма

• Астма индуцирана от физическо натоварване

• Астма при затлъстяване

• Неутрофилна астма

• Астма при пушачи

Wenzel ендотипите визуално са показани на фиг. 3. На абсцисата е представено началото на астмата, а на ординатата нейната тежест. Елипсите показват каква част от общия брой пациенти заема всеки един ендотип. Колкото по-голяма е една елипса, толкова повече от болните принадлежат към съответния ендотип. Th2 и не-Th2 ендотипите са представени почти по-равно. Колкото по-интензивно наситен е един цвят толкова по-тежка е астмата. Например алергичната астма е с ранно начало и е с различна тежест. Не е ясно дали леката алергична астма прогресира до тежка или тежката стартира като тежка и остава такава за цял живот. При тежка алергична астма към базисната терапия може да се добави анти-IgE моноклонално антитяло (Оmalizumab) Еозинофилната астма е с късно начало и тежко протичане. Отговаря на лечение с анти-IL 5 антитела. Подвид на еозинофилната астма е аспириновата астма (AERD). Астмата индуцирана от физическо натоварване (EIA) e лека. Неутрофилната астма е с много късно начало и разнообразна по тежест. При нея е възможен отговор към макролиди.

Фиг. 3. Wenzel ендотипи

Практически подход към фенотипизирането на астмата:

перли за практиката

Клиничната анамнеза трябва да включва начало на астмата (възраст), тежест, предходен отговор към терапията, влошаване на астмата от НПВС, предходна и настояща анамнеза за атопични дерматити, алергия към храни, алергични ринити, хронични ринусинузити и ГЕРБ. От особена важност е да се определи дали една астма е с ранно начало (преди 12-г. възраст) и късно начало (след 20-г. възраст).

Диагностичните тестове трябва да включват спирометрия преди и след инхалаторен бронходилататор, кожни или кръвни тестове за специфични IgE към най-честите регионални алергени, брой еозинофили в периферната кръв и серумни нива на витамин D (ниските стойности увеличават риска за алергии и астма). Ако еозинофилите в периферна кръв са над 3% е много вероятно пациентът да има еозинофилна (Th2) астма. При липса на еозинофилия определяне на нивото на фракцията на издишания NO е много полезно. Стойности по-високи от 25 (50) ppb в голяма степен индицират Th2 тип астма. Определянето на нивата на NO не е широко достъпна методика, но се счита че в бъдеще тя ще придобие широко разпространение. Друга възможност за субтипизиране е определяне броя на еозинофилите в спутум. Тази методика обаче е приоритет на специализираните лаборатории.

Отговорът към лечението се определя от субтипа на астмата (Th2 или не-Th2). Еозинофилията в периферна кръв и увеличените стойности на издишания NO предсказват добър отговор към кортикостероиди. При болни с тежка астма, които са на терапия с ICS или ICS/LABA трябва да се провери комплайънса към лечението. Ако пациентът приема редовно назначената терапия и има адекватна инхалаторна техника е необходимо да се обсъди кортикостероидна резистентност. Ако такава е налице - да се прилагат максимални дози ICS/LABA, левкотриенови модификатори и omalizumab (при наличие на алергични тригери). Лечението на не-Th2 астмата е голямо предизвикателство. При наличие на неутрофили в спутум може да се прибегне към терапия с макролиди, а при пациенти със затлъстяване – агресивни мерки за отслабване. При болни с тежка астма, които пушат е необходимо да се проведат интервенции за преустановяване на тютюнопушенето.

Насоки за бъдещето

Поради хетерогенността на отговора към терапията при астма в следващите години е необходимо да бъдат идентифицирани маркерите, чрез които ще се оцени ефекта от специфичната терапия. Това ще подобри ефективността на лечението при индивидуалния пациент. Hanania et al. изследват потенциала на три биомаркера на Th-2 възпалението (фракцията на издишания NO (FеNO), еозинофилите в периферната кръв и серумния периостин) да служат като предиктори на лечебните ефекти на omalisumab (анти-Ig E антитяло) при пациенти с тежка алергична астма. Авторите установяват по-добър терапевтичен ефект (процентно намаление на честотата на екзацербациите) и при трите субгрупи с високо базисно ниво на биомаркерите (FеNO ≥ 19.5 ppb, Eo ≥ 260 µL, Periostin ≥ 50 ng/mL) в сравнение със съответните три групи с ниско базисно ниво на биомаркеритке (FеNO < 19.5 ppb, Eo < 260 µL, Periostin < 50 ng/mL) (фиг. 3). Следователно налице е предварителна информация, че съществуват биомаркери, които могат да идентифицират пациентите, които ще имат полза от omalizumab по отношение предотвратяване на екзацербациите.

Фиг. 4. Среден процент на редукция на астма екзацербациите при субгрупите с ниско и високо ниво на биомаркерите (фракция на издишания NO (FENO), еозинофилите в периферната кръв и серумния периостин) (19).

Заключение

Посредством данните, получени от кластерния анализ, оmics подходите и таргетната терапия се дефинираха основните фенотипи и в някаква степен основните ендотипи на бронхиалната астма. В следващите години ще се придвижваме все повече от фенотип към ендотип. Вероятно ще се идентифицират редица различни заболявания, които днес са скрити под „чадъра” астма (фиг.4). Дефинирането на астма ендотипите ще създаде възможност за индивидуален подход при лечението на пациентите с астма. Преходът от фенотипизиране към ендотипизиране вероятно ще доведе до промяна в разбирането ни за бронхиалната астма: от хетерогенно заболяване към клиничен синдром съставен от различни заболявания.