Публикация

КЛИНИЧНА ХЕМАТОЛОГИЯ за студенти по медицина 2012 год.

Представени са всички раздели на Клиничната хематология.


КЛИНИЧНА ХЕМАТОЛОГИЯ

за студенти по медицина

2012 год.

доц. д-р Николай Цветков д.м.

На Сашко

ОБЩИ ДАННИ ЗА КРЪВТА

Кръвта е особен вид тъкан, съставена от зрелите кръвни клетки (еритроцити, левкоцити и тромбоцити) и техните костномозъчни предшественици. Кръвните клетки в периферната кръв са вложени в течната съставка на кръвта – плазма (плазмата без фибриноген се нарича серум). Обемът на циркулиращата кръв е относително постоянен (около 70 ml/kg) и за възрастен човек с телесна маса 70 kg е около 5 000 ml.

Кръвната тъкан е разпределена навсякъде в тялото. Обединявайки по хуморален път всички клетки и органи, кръвта заедно с нервната система осигурява функционалното единство и адаптационната способност на организма. Тя осъществява това чрез следните основни функции: 1) Транспортно-метаболитна: Кръвта участва в преноса на необходимите за клетките хранителни вещества, кислород, соли и др., както и в транспортирането на отпадни метаболитни продукти до екскреторните органи. 2) Хомеостазна: Кръвта участва в хуморалната регулация чрез транспорт на хормони и други метаболитноактивни вещества; тя е ангажирана в поддържане на водно-електролитното и алкално-киселинното равновесие, на тeрморегулацията. 3) Защитна: Кръвната тъкан участва в осъществяване на неспецифичния и специфичния имунитет, на кръвосъсирването и фибринолизата, на антиоксидантната защита на организма.

Хемопоеза (кръвотворене)

Всички кръвни клетки произхождат от родоначалните хемопоетични стволови клетки (stemcells). Под влияние на специфични хуморални регулатори стволовите клетки се превръщат в клетки-предшественици (progenitorcells), а при последващата им диференциация и матурация се образуват зрелите клетъчни линии в кръвта. Кръвната тъкан притежава една от най-високите степени на непрекъснато самовъзстановяване, съответна на строго регламентираната продължителност на живот на всички зрели клетки. Всеки ден хемопоезата произвежда около 200 милиарда еритроцити, 100 милиарда тромбоцити и 60 милиарда неутрофили. Всяка клетъчна линия има резерв за незабавно повишаване на броя нейните клетки в отговор на стрес, а при достатъчно време – много по-голям потенциал за регенерация.

Стволовите клетки и ранните прогенитори/предшественициса морфологично неотличими. Те са мултипотентни/мултилинеарни и дават началото на всички хемопоетични клетъчни линии. През целия живот човешката хемопоеза произвежда огромен брой зрели клетки, поддържайки само няколко хиляди родоначални стволови клетки, налични към момента на раждането. Тези клетки имат много голям капацитет за самовъзстановяване и малък – за диференциация. Когато стволовите клетки се делят при физиологични условия поне една от двете дъщерни клетки е отново стволова клетка. Така се поддържа постоянният им брой. Този тип деление на стволовата клетка е асиметрично – обикновено другата клетка е ранен прогенитор, с потенциал за диференциране към миело- или лимфопоезата. Асиметричните клетъчни деления са доминиращи в костния мозък, в който след раждането общият брой на стволовите клетки остава сравнително постоянен. Друг вид деления на стволовите клетки са симетрични. При тях се образуват нови две стволови клетки (наблюдава се във феталната хемопоеза, главно в черния дроб с цел нарастване броя на стволовите клетки). Друг вариант на симетрично деление е образуването на две ранни прогениторни клетки. Само около 20% от костномозъчните стволови клетки са в S-фаза, останалите са в покой (фаза Gо). Покоят на стволовите клетки им помага да съхранят своята мултипотентност, пази ги от мутации (рискът от възникването им нараства с митотичната активност). Те периодично се пробуждат за деление (в най-честия случай през няколко месеца). При условия на повишени изисквания към хемопоезата стволовите клетки се делят по-често и при това симетрично с образуване на нови две стволови клетки. В екстремни условия голям брой стволови клетки и ранни прогенитори могат да напуснат костния мозък и да мигрират към черен дроб, слезка и лимфни възли, до възникване на екстрамедуларна хемопоеза. Циркулиращите стволови клетки се активират и делят само в костния мозък. Съществува специфичен активен homing/домуване на стволовите клетки в костния мозък. Циркулирайки, те адхезират към костномозъчните капиляри и мигрират към костномозъчния интерстициум. В интерстициума те се установяват в специфичните ниши на костномозъчните стволови клетки. Забележка:Трансформирането на хемопоетичните стволови клетки в ранни миелоидни или лимфоидни прогенитори се управлява от транскрипционните фактори. Те осигуряват генетичен стимул и за последващата линейно-специфична диференциация на късните прогенитори.При прехода на прогениторите от ранни към късни потенциалът за самовъзстановяване и мултипотентността постепенно изчезват, нараства потенциалът за диференциация. На повърхността им се появяват рецептори за хемопоетични растежни фактори. Например, върху ранните миелоидни прогенитори въздействат растежни фактори като Stem cell factor (известен още като c-KITligand) и IL-3. С последващи деления на ранните прогенитори се образуват все по-тясно специализирани клетки-предшественици, докато накрая се появат късни прогенитори на само една клетъчна линия. Други растежни фактори ограничават своето въздействие само върху късните прогенитори.

Хемопоезата се разделя на миело- и лимфопоеза. Нормално съотношението между грануло- и еритропоеза е 3-4:1. При нужда миелопоезата може да повиши компенсаторно своята продукция до 10 пъти. Морфологично разпознаваемите фази на хемопоезата са:

1) Миелопоеза: Проеритробласт – базофилен еритробласт – полихроматофилен еритробласт – оксифилен еритробласт (нормобласт) – ретикулоцит – еритроцит. Проеритробластът е първият морфологично отличим еритроиден прекурсор. Клетката претърпява 3 до 5 деления. Способността за деление се запазва до полихроматофилен еритробласт. В морфологичен аспект съзряването на еритропоезата се характеризира с прогресивно намаляване на клетъчния размер. Ядрото остава докрай кръгло и централно разположено, но с все по-плътен хроматин. Базофилният еритробласт е с цитоплазма, богата на рибозоми (т.е. на РНК). Това обяснява неговата базофилия (багри се с алкални бои). Появата на хемоглобин (Hb) в цитоплазмата маркира появата на полихроматофилни и по-късно оксифилни еритробласти (Нb има алкална реакция и привлича бои с ниско pH). В норма еритропоезата произвежда зрели еритроцити за 4 дни.

Миелобласт – промиелоцит – миелоцит – метамиелоцит – пръчкоядрен гранулоцит – сегментоядрен гранулоцит (неутрофилен, еозинофилен, базофилен). Миелобластът е първата морфологично разпознаваема фаза на гранулопоезата. Способността за деление се запазва от миелобласт до миелоцит включително. В морфологичен аспект съзряването на гранулопоезата е съпроводено с постепенно намаляване на клетъчния размер, все по-ексцентрично разполагане на ядрото и постепенното му вгъване и изтъняване. От етапа на промиелоцит в цитоплазмата се появяват гранули. Съдържимото им включва: миелопероксидаза, алкална фосфатаза, еластаза, лизозим (мураминидаза), лактоферин и много др. При нормални условия гранулопоезата произвежда зрели гранулоцити за 7 до 10-13 дни.

Монобласт – промоноцит – моноцит. В норма моноцитите са най-големите клетки в периферната кръв (12 до 20 μ). Те са овални клетки с голямо облаковидно ядро и обилна сиво-синя цитоплазма. Моноцитите съдържат лизозим и миелопероксидаза.

Мегакариобласт – промегакариоцит - мегакариоцит (МКЦ) – тромбоцит. Важна особеност на мегакариоцитите е, че в хода на своята матурация се подлагат на ендомитоза (деление на ядрото без деление на цитоплазмата). Мегакариобластът е първата морфологично разпознаваема фаза. Той съставлява около 20% от мегакариоцитния пул в костния мозък. Ядрото му е най-често кръгло, цитоплазмата е базофилна. Промегакариоцитът е с лобулирано ядро и по-обилна цитоплазма. В тази фаза се постига финалния ДНК плоидитет. Мегакариоцитът е подложен на финално съзряване и се дели на две морфологични форми: Ранен зрял МКЦ (около 50% от МКЦ), характеризира се със загуба на базофилното оцветяване на цитоплазмата. Ядрото е голямо, ексцентрично разположено. В късната фаза на зрелия МКЦ мултилобулираното ядро съдържа 8 N или повече ДНК. В тази фаза започва отделяне, ронене на тромбоцити по клетъчната периферия. МКЦ е най-голямата клетка в костния мозък.

2) Лимфопоеза: Лимфобласт – пролимфоцит – лимфоцит.

Зрелите лимфоцити са малки кръгли клетки с размер, близък до този на еритроцитите (7-9 μ). Имат кръгло, ексцентрично ядро и оскъдна цитоплазма без гранулации. Активираните лимфоцити могат да достигнат до 20 μ. Циркулиращите лимфоцити могат да бъдат Т-клетки, В-клетки и NK-клетки. Те са морфологично неразличими.

Регулацията на хемопоезата се осъществява от растежни фактори (РФ). Те са циркулиращи или мембранно-свързани гликопротеини, продуцирани главно от костномозъчната строма (ендотелни клетки, фибробласти, макрофаги). Те могат да действат върху повече от една клетъчна линия и често показват адитивни и синергични взаимодействия. Техните влияния включват както стимулиране на пролиферацията и матурацията на клетъчните линии, така и повишаване на функционалната активност на зрелите фази. Забележка: Молекулните сигнали, предавани чрез растежни фактори взаимодействат със специфични рецептори върху клетъчната мембрана. Те се пренасят от мембраната до ядрото, където стартират генетични програми, които повлияват метаболизма и генната експресия. Повишава се пролиферацията и преживяемостта на късните прогенитори с последваща повишена продукция на зрели клетъчни линии. Този процес на предаване на информация от мембраната до ядрото се нарича „сигнална трансдукция” и в норма се осъществява от ензими от групата на тирозинкиназите, които стимулират RAS, JАК-STAT и PI-3 kinase/АКТ сигнални пътища.

Eритропоезата се регулира от растежния фактор Eритропоетин (Еpо). За разлика от другите растежни фактори Еpо се синтезира предимно от бъбречните перитубулни интерстициални клетки. Продукцията му се стимулира от бъбречната хипоксия. Малки количества се произвеждат в черния дроб и от костномозъчни макрофаги. Еpо молекулите се свързват с мембранни рецептори върху късните прогенитори на еритропезата в костния мозък и индуцират тяхната матурация и пролиферация. Забележка: Мембранните рецептори за Еро са димери. Всеки е с два вътреклетъчни фрагменти, съдържащи по една JAK2 (Januskinase 2) молекула. Когато Еро се свърже с мембранния рецептор двете JAK2 молекули се обединяват и стимулират фосфорилацията на JAK2 тирозинкиназа, която стартира сигналната трансдукция.

Другите основни растежни фактори са: Гранулоцит-макрофаг колонистимулиращ фактор (GM-CSF) – стимулира пролиферацията и матурацията на неутрофилни и макрофагиални клетки-предшественици, повишава цитотоксичната и фагоцитарна активност на зрелите клетки срещу бактерии, дрожди, паразити, антитяло-натоварени туморни клетки и др. Участва в стимулацията и на всички останали клетъчни линии на миелопоезата (еритропоеза, гранулопоеза, мегакариоцитопоеза); Гранулоцит-колонистимулиращ фактор (G-CSF) – стимулира пролиферацията и матурацията на неутрофилните клетки-предшественици, усилва оксидативния метаболизъм на неутрофилите, повишава тяхната цитотоксичност и др. Продукцията му се повишава в отговор на възпалителни цитокини като IL-1 и Tumornecrosisfactor (TNF); Макрофаг-колонистимулиращ фактор (M-CSF) – стимулира пролиферацията и матурацията главно на клетките-предшественици на моноцитите, усилва оксидативния метаболизъм на моноцити и макрофаги, антитуморна активност, продукцията на IL-1 от макрофагите и др.; Мултиколонистимулиращ фактор Интерлевкин 3 (IL-3) – стимулира растежа на гранулоцити, моноцити, МКЦ и вероятно на Т-лимфоцити; заедно с Еpо стимулира еритропоезата; Stem cell factor (SCF, c-KIT ligand)подобно на IL-3, стимулира пролиферацията и диференциацията на всички клетъчни линии на миелопоезата. Интерлевкин 6 (IL-6) – стимулира синергично с други растежни фактори производството на моноцити, на неутрофилни и базофилни гранулоцити. Тромбопоетин (Тро) – линейно-специфичен растежен фактор, подпомагащ мегакариопоезата (тромбопоезата). Произвежда се главно от черния дроб (хепатоцитии хепатални ендотелни клетки), както и от костномозъчната строма. Това обяснява корелацията между неговото ниво, количеството на албумина и протромбиновото време. Количеството на продуцирания от черния дроб тромбопоетин е постоянно. Свързвайки се със специфичен рецептор, Тро играе важна роля за поддържане преживяемостта и пролиферацията на късните клетки-предшественици; стимулира диференциацията им в мегакариоцити. Ускорява матурацията на мегакариоцитите и по този начин повишава броя на произведените тромбоцити. Неизползваният Тро се поема и разрушава от тромбоцитите. Така общата тромбоцитна маса в тялото определя наличното количество тромбопоетин. При тромбоцитопения, то е по-високо и обратно. Това обяснява и защо секвестрацията на тромбоцитите в далака при спленомегалия (хиперспленизъм) не води до повишено ниво на тромбопоетин, въпреки наличието на периферна тромбоцитопения. Други растежни фактори, участващи в мегакариоцитопоезата са: SCF, IL-3, GM-CSF, IL-6 и IL-11.

Инхибитори на хемопоезата са интерферони, простагландини Е1 и Е2, TNF, някои интерлевкини.

По-общ термин е “хемопоетични цитокини” – той включва всички стимулатори и инхибитори на хемопоезата.

Кръвотворенето възниква през третата седмица на І лунарен месец (л. м.) извън ембриона в стената на жълтъчния сак – мезобластен период. През II-ІІІ л. м. (около 6-та гестационна седмица) започва чернодробният период на хемопоезата. Чернодробната хемопоеза достига своя максимум към V л. м. и е основният източник на хемопоетични клетки през по-голямата част от феталното развитие. Отново от 6-та гестационна седмица хемопоетични стволови клетки и някои прогенитори се появяват в плацентата и пъпната връв и персистират в тях до раждането. От 7-8 гестационна седмица лимфоидни прогенитори, произлезли от черния дроб започват да мигрират в новопоявилия се тимус. От ІІІ л. м. в хемопоезата се включват слезката и лимфните възли. Към ІV-V л. м. хемопоетични стволови клетки, произведени в черния дроб се поселват в костния мозък. Възниква костномозъчното кръвотворене, постепенно намалява хепато-лиеналното кръвотворене. Към раждането екстрамедуларните (извън костния мозък) огнища на хемопоеза почти напълно изчезват с изключение на единични гнезда в черния дроб. След раждането единственият производител на кръвни клетки остава костният мозък.

Хемопоетичният костен мозък е вложен в спонгиозата на плоските кости (череп, ребра, гръдна кост, прешлени, тазови кости) и в епифизите на дългите кости. Над 70% е локализиран в тазови кости, прешлени и гръдна кост. При зрелия човек “червеният” костен мозък съставлява от 4% до 7% от телесното тегло. В костния мозък навлизат артерии, които се разклоняват до артериоли и капиляри, преминаващи във венули и венозни синуси. Той е изграден от костномозъчната строма (хемопоетично микрообкръжение), съставена от ендотелни клетки, макрофаги, фибробласти, ретикулни и други клетки и хемопоетичен паренхим (хемопоетични клетки). И двете клетъчни структури са разположени около венозните синуси. Хемопоетичните клетки са пространствено локализирани по различен начин. Мегакариоцитите са позиционирани почти до синусите, позволявайки им да ронят тромбоцити от цитоплазмата си директно в кръвта. Еритроцитните прекурсори са често групирани около централно разположени макрофаги, които ги снабдяват с желязо. Стволовите клетки са разположени в специални, изолирани ниши, покрити с остеобласти и в близост до кръвоносните съдове. Мастните клетки в костния мозък изглежда участват като негативни регулатори на количеството и разпределението на хемопоетичния паренхим. Със своето разрастване те го редуцират и обратно. В норма мастната тъкан достига до 50% от костномозъчния целуларитет. Клетките от хемопоетичното микрообкръжение произвеждат растежни фактори, инхибитори на хемопоезата и адхезионни протеини. Незрелите кръвни клетки в костния мозък са прикрепени към стромалните клетки чрез адхезионните протеини (фибронектин, колаген тип ІV и др.). Адхезионните молекули имат специфични рецептори върху стромалните и хемопоетичните клетки. С узряването на кръвните клетки техните рецептори намаляват, клетките стават по-малко адхезивни и започват придвижване към синусите. След завършване на диференциацията зрелите клетъчни линии мигрират през стените на венозните синуси в циркулиращата кръв.

Слезката е изградена от съединителнотъканна капсула, бяла и червена пулпа. В норма тежи около 150g. Бялата пулпа съставлява около 20% от масата на органа. Тя съдържа лимфоидна тъкан, разположена в адвентицията на далачните пулпарни артерии под формата на фоликули от В-лимфоцити или периартериални струпвания (маншони), съдържащи Т-лимфоцити. Лимфните фоликули съдържат неактивни (resting) В-лимфоцити и антиген-представящи дендритни клетки. При контакт с антиген, подобно на фоликулите в лимфните възли, възниква герминативен център от бързо делящи и преформиращи се имунокомпетентни В-клетки. Лимфните фоликули и периартериалните маншони са отделени от червената пулпа с „маргинална зона”, съставена главно от нециркулиращи В-клетки и макрофаги. Тази зона е обилно перфузирана с кръв и осигурява максимален контакт на макрофагите и В-лимфоцитите в нея с циркулиращи антигени. Антиген-стимулираните В-лимфоцити мигрират към лимфните фоликули, за да формират герминативни центрове. От своя страна, навлизащите с кръвта В- и Т-лимфоцити се насочват съответно към фоликулите и периартериоларните маншони. Останалите кръвни клетки продължават към червената пулпа.В червената пулпа са разположени разклоненията на далачната артерия. Последват артериоли и капиляри. Част от капилярите се вливат във венозните синуси (затворено кръвообращение), други се отварят непосредствено в ретикулната тъкан (отворено кръвообращение). Ретикулната тъкан на червената пулпа представлява порьозна структура с мрежа от корди, в която са вложени макрофаги и плазмоцити. Затвореното кръвообръщение реализира бързата циркулация и оксигенация на далачната тъкан. Отвореното кръвообращение е по-бавно и осигурява контакт на формените елементи на кръвта с далачните макрофаги. При релаксирани артериални и венозни сфинктери кръвта свободно преминава през синусите във вените, а при съкращение на венозните сфинктери кръвта се задържа в синусите. Те увеличават обема си, стените им се разтягат и между ендотелните клетки се образуват цепнатини, през които кръвните клетки попадат в ретикулната тъкан. В червената пулпа еритроцитите многократно се подлагат на тест за метаболитна и механична годност. Тук те са поставени в по-неблагоприятни условия от циркулиращата кръв: по-ниско рН, понижено съдържание на глюкоза и холестерол. Eритроцитите се движат бавно през ретикулната тъкан на червената пулпа и тези, които са достатъчно флексибилни и метаболитно устойчиви, преминават между ендотелните клетки на синусната стена към лумена на синусите и се връщат обратно в циркулацията. Функции на слезката: 1) В червената пулпа се осъществява складиране, съзряване и отстраняване на кръвни клетки или на патологични включвания в тях. Нормално в далака се съхраняват малко еритроцити (20 до 60 ml) и повече тромбоцити (над 25% от общата тромбоцитна маса). Тромбоцитите се освобождават по време на стрес (напр. хеморагия). Скоро след попадане в периферната кръв ретикулоцитите се задържат в далачните синуси и червената пулпа, където макрофагите отстраняват митохондриите и рибозомите от тяхната цитоплазма и ги превръщат в зрели еритроцити. Задача на червената пулпа е сепариране на стари еритроцити и тромбоцити, на дефектни еритроцити при вродени и придобити хемолитични анемии. В нея се задържат и фагоцитират натоварените (опсонизирани) с антитела и/или с комплемент еритроцити и други кръвни клетки. Далачните макрофаги отстраняват от задържаните еритроцити патологични цитоплазмени включвания – ядрени частици (телца на Howell-Jolly), фрагменти оксидиран Hb или хемоглобинови вериги (телца на Heinz), маларийни плазмодии и др. Макрофагите могат да „откъснат” и дефектни части от еритроцитната мембрана, след което цялостта й се възстановява, но за сметка на намаляване еритроцитния обем и добиване на сфероидна форма. 2) Слезката е важна част на имунната система. Далачните макрофаги фагоцитират интраваскуларни патогени и циркулиращи имунни комплекси. Изобилието на плазмоцити в червената пулпа я прави важно място за антитяло продукция. Бялата пулпа участва в предаването на антигенна информация и образуване на антитела, в развитието на В- и Т-клетъчната памет, в матурацията на Т-супресорните лимфоцити и др.

Лимфните възли саосновни структурни единици на лимфната система. Ако далакът е своеобразен филтър на кръвта, лимфните възли са филтри на лимфната течност. Всеки лимфен възел се състои от съединителнотъканна капсула, кора, паракортикална зона и медула. Под капсулата е разположен субкапсуларен синус (наричан още кортикален синус), през който чрез аферентните лимфни съдове лимфата и лимфоцитите й навлизат в лимфния възел. Кората е изградена от В-лимфоцити, вложени в малки възловидни струпвания (лимфни фоликули). Те се делят на първични и вторични. Първичните фоликули са съставени от неактивни В-лимфоцити. Вторичните фоликули възникват от първичните след среща с антиген. В централната им част има по-големи клетки – лимфобласти. Лимфобластите са в различен стадий на деление, затова тази част на фоликулите се нарича герминативен център. Фоликуларните дендритни клетки след фагоцитиране на корпускулярен антиген се струпват в герминативния център. Те превръщат антигена в молекулен и го концентрират до количество, способно да подбуди към пролиферация и диференциация разположените тук В-лимфоцити, подпомагани от Т-хелпери. В резултат се образуват клетки на паметта Т- и В-тип и имунобласти. Активираните от антигена В-лимфоцити (имунобласти) след размножаване и съзряване мигрират в медулата, където се превръщат в плазмоцити и продуцират антитела. По-голямата част от В-лимфоцитите (около 95%) не постигат висок афинитет към антигена, напускат герминативния център и загиват чрез апоптоза (програмирана клетъчна смърт). Така се селектират само имунокомпетентни В-лимфоцити (около 5%) с висок афинитет към съответния антиген. В-клетките на паметта попадат в циркулацията и при повторна среща с антигена съзряват в ефекторни клетки. Около двата вида фоликули има мантелна зона, съставена от В-лимфоцити в покой, които още не са срещнали антиген. Паракортикалната зона се намира на границата между кора и медула. Тя съдържа главно Т-лимфоцити. В тази зона протича пролиферация на Т-клетки, бласттрансформация и диференциация в ефекторни клетки – килъри и др. Сред паренхима и опорната тъкан на кората и медулата има пространства – синуси, които са продължения на входящите лимфни съдове. При протичането на лимфата през синусите по пътя й от входящите към изходящите лимфни съдове тя се обогатява с имунокомпетентни лимфоцити и антитела от лимфния възел. От друга страна, поради наличието на свободни макрофаги в тях, синусите играят роля на защитни филтри, в които фагоцитиращите клетки задържат повечето от антигените, попадащи в лимфните възли. Дълбоко под паракортекса е разположена медулата. Тя съдържа корди, покрити главно от плазмоцити и макрофаги. Плазмоцитите в лимфния възел са кратко живеещи. Живеят по-дълго, ако мигрират в костния мозък. Между кордите има процепи – медуларни синуси, през които минават лимфата и съставните й клетки преди да напуснат лимфния възел от еферентния съд.

Тимусът е билобиран орган, разположен в предния медиастинум. Той е главното място за Т-клетъчна диференциация. Под капсулата е кората, която е богата на незрели Т-клетки (тимоцити). В дълбочина се намира медулата, към която мигрират съзряващите Т-клетки. В целия орган има мрежа от дендритни, антиген-представящи клетки. Те осигуряват контакт на диференциращите се тимоцити с пептидни антигени.

Червени кръвни клетки (еритроцити)

Основни лабораторни параметри:

Хемоглобин (Hb) мъже 160 ± 20 g/l; жени 140 ± 20 g/l;

Eритроцити (Er) м. 5,4 ± 0,8х1012/l; ж. 4,8 ± 0,6х1012/l;

Хематокрит (Ht) м. 0,40-0,50; ж. 0,35-0,40.

Eритроцитни индекси:

Среден обем на еритроцитите (MCV) – ориентира за размера на eритроцитите. MCV = Ht/Er[fl], норма: 80-100fl.

Средносъдържаниена Hb вединеритроцит (МCH) – ориентира за еритроцитния пълнеж. МСН = Hb/Er [pg], норма: 29 ± 2,5 pg.

Средна концентрация на Hb в еритроцитите (MCHC).

MCHC = Hb/Ht [g/l], норма: м. 320 ± 25 g/l; ж. 340 ± 20 g/l.

В костния мозък 10-15% от еритробластите загиват в хода на своята матурация и диференциация (физиологична костномозъчна хемолиза). В края на фазата оксифилен еритробласт клетката се денуклеира и ядрото, останало извън нея, се фагоцитира от костномозъчните макрофаги. Загубата на ядро дава две предимства на еритроцитите: редуцира теглото им и от ригидни сфероидни еритробласти те се превръщат в двойно-вдлъбнати дискове с повишена флексибилност. След денуклеацията оксифилният еритробласт се превръща в ретикулоцит. Той престоява в костния мозък около 48 часа. След това попада в циркулацията и остава в нея като циркулиращ ретикулоцит около 24 часа. Ретикулоцитите се отличават от зрелите еритроцити по наличието в тях на митохондрии и рибозоми. Норма на ретикулоцитите: 5-15‰.

Eритроцитите са единствените функциониращи клетки в човешкото тяло без ядро. Те са уникални и с липсата на митохондрии и рибозоми. Поради това те са със силно ограничен енергиен потенциал и не могат да синтезират структурни и функционални протеини. Зрелите еритроцити се състоят от мембрана и цитоплазма. Цитоплазмата съдържа хемоглобин и цитоплазмени ензими. Основната функция на еритроцитите да пренасят кислород към тъканите и да връщат обратно въглероден диоксид към белите дробове се изпълнява от хемоглобина. Хемоглобинът е хем-протеин, който се състои от 4 хемоглобинови вериги. Всяка от тях съдържа хем-група (пигментна съставка на Hb), изградена от протопорфирин и двувалентно желязо (Fe2+) и свързана с хема полипептидна (глобинова) верига. В белите дробове желязото се свързва обратимо (без да се оксидира) с кислорода – така хем-групите формират четирите кислород-пренасящи части на Hb молекула. Видът на Hb се определя от вида на съставящите го двойки глобинови вериги. При оксидиране на Hb(Fe2+→Fe3+) той се превръща в метхемоглобин (metHb). Възстановяването му чрез редукция се осъществява от ензима метхемоглобин-редуктаза. Ако оксидативната денатурация продължи, от metHb се образуват обратими, а по-късно и необратими хемихроми. При физиологични условия в кръвта около 2% от Hb е metHb. Въглеродният диоксид се пренася обратно до белите дробове чрез обратимо свързване с глобиновите вериги на Нb – 27%, свързан с натриев бикарбонат - 65% и разтворен в кръвта – 8 %.

По-голямата част от глюкозата, навлизаща в еритроцитите по осмотичен градиент (89% до 97%) се усвоява в анаеробната гликолитична верига. Първата метаболитна крачка е превръщането на глюкозата в глюкозо-6-фосфат (Гл-6-Ф). При продължаване на метаболизирането в анаеробната гликолиза от една молекула глюкоза се образуват 2 молекули АТФ, 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ) и NADH. Забележка: В клетките с митохондрии от 1 молекула глюкоза се образуват 38 молекули АТФ. NADH се оксидира при възстановяване на образувалия се метхемоглобин. Във физиологични условия само 3% до 11% от глюкозата се утилизира в хексозо-монофосфатния шънт. Отклонението към него започва с образувалия се в гликолитичната верига Гл-6-Ф, под въздействието на първия ензим от този шънт – глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (Гл-6-ФД).

Eритроцитите се нуждаят от малко енергия, необходима за поддържане на мембранния интегритет и гъвкавост, за К/Na помпа и за защита на Hb и останалите структури (мембрана и цитоскелет) от оксидация. 90% от енергията се осигурява от анаеробната част на гликолитичната верига, 10% – от хексозо-монофосфатния шънт. Главната функция на този шънт е продукцията на редуциран никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH), който осигурява производството и регенерацията на редуциран глутатион (GSH). При нужда хексозо-монофосфатният шънт може да увеличи няколко пъти своя капапицет. Редуцираният глутатион и антиоксидантните ензими са основни защитници на Hb, еритроцитните ензими и мембранни съставки срещу оксидативни увреждания.

Здравината на връзката на Hb с кислорода (кислородният афинитет на Hb) се влияе от три фактора. Първият е температурата. При по-ниски температури кислородният афинитет на Нb се увеличава и обратно. Вторият фактор е рН. С повишаване концентрацията на Н+ (понижаване на рН) кислородният афинитет на Нb намалява, при което достигайки тъканите с ниско рН (ацидоза, поради повишено съдържание на въглероден диоксид и лактат), Нb отдава по-бързо и лесно носения от него кислород. Този феномен се нарича ефект на Bohr. Третият фактор е съдържанието на 2,3-ДФГ в еритроцитите. При анемичен синдром количеството му в еритроцитите се повишава, което води до намаляване афинитета на Hb към кислорода. Повишава се и до 1 час след значително физическо натоварване. Така се улеснява и увеличава отдаването на кислород в тъканите. Логично, 2,3-ДФГ е с намалено количество в плода.

Морфологичните особености на еритроцитите са съобразени с основната им функция да транспортират кислород до тъканите и въглероден диоксид обратно към белия дроб. Eритроцитите имат уникална форма – двойно-вдлъбнат диск. Тази форма осигурява: 1) Максимална пластичност през микроциркулацията, където луменът на съдовете е често по-малък от техния диаметър (капилярният лумен е около5 m). 2) Максимална повърхност за участие в газовата обмяна – площта им е 1,7 пъти по-голяма от тази, която биха имали, ако бяха сферични. Нормалните еритроцити имат диаметър 7,2±0,5 m, обем 90 m3, площ 160 m2, ширина – 1,7 m.

Eритроцитният цитоскелет осигурява специфичната форма на еритроцитите и тяхната изключителна флексибилност. Той е уникална клетъчна структура, характерна само за зрелите еритроцити. Разположен е под мембраната и е изграден от цитоскелетни протеини. От тях с най-голямо значение и количество е спектринът. Той е димер, съставен от α- и β-спектрин, разположени успоредно и свързани помежду си. Те образуват дълги и стабилни димерни вериги. Спектринът, протеин 4.1 и актинът са основните структурни елементи на хоризонталната хексагонална мрежеста структура на цитоскелета. Той е прикрепен към липидния бислой на надлежащата мембрана чрез т.нар. вертикална структура на цитоскелета - комплекси, включващи спектрин, анкирин и мембранния протеин бенд 3 (мембранен канал за обмяна на анйони) и спектрин, протеин 4.1 и мембранни гликофорини.

Eритроцитите живеят около 120 дни. През живота си те изминават в кръвообръщението около 480-500 km. С най-голямо значение за тяхното стареене са хроничното травмиране, особено в микроциркулацията и оксидативните увреждания. Белези на стареене на Er: понижено ниво на гликолиза и намалени нива на АТФ, намалени мембранни липиди, понижена активност на много еритроцитни ензими, повишено съдържание на metHb, втвърдяване на мембраната и загуба на гъвкавост, отклонения от биконкавната форма към сфероидна. Остарелите клетки се отстраняват главно чрез тъканна хемолиза от далачните макрофаги; по-грубо увредените Er- от макрофагите в черния дроб (т. нар. Купферови клетки). Около 10% от старите еритроцити загиват в циркулацията. Тази физиологична интравазална хемолиза обяснява присъствието в плазмата на хаптоглобини – гликопротеини, отлагащи се при хартиена електрофореза в ивицата на a2-глобулините. Тяхната основна функция е да се свързват с освободения Нb и да пречат да бъде отделен с урината. Те го транспортират главно в черния дроб – 70%, в далака и в костния мозък, където се метаболизира до аминокиселини, желязо и хем-групи, които се включват в пигментната обмяна. Ако освободеният при патологична интравазална хемолиза Нb е повече, част от него под формата на Нb-димери попада в бъбреците (хемоглобиновият тетрамер не може да премине през бъбречния филтър, но димерите могат) – част се екскретира като хемоглобинурия, друга се реабсорбира в тубуларния епител, където желязото от Нb се отлага под формата на феритин и хемосидерин.

Бели кръвни клетки (левкоцити)

(норма: 4,0-10,0х109/l)

Терминът “бели кръвни клетки” или левкоцити дефинира всички ядроносни клетки в периферната кръв – гранулоцити, моноцити и лимфоцити. Белите кръвни клетки участват в защитата на организма. Понижението на левкоцитния брой се нарича левкопения, а повишението – левкоцитоза.

Терминът “гранулоцити” се използва за неутрофили, еозинофили и базофили поради това, че имат налобени ядра. Понижението на гранулоцитния брой се нарича гранулоцитопения, а повишението – гранулоцитоза.

Неутрофили (норма: пръчкоядрени 3-5%; сегментоядрени 50-70%, абсолютен брой: 2,0-6,0 х109/l): Кръвните неутрофили са краен продукт на гранулопоезата в костния мозък. Зрялата клетка има лобулирано ядро (с 3 до 5 сегмента) и малки гранули в цитоплазмата. При физиологични условия около 75% от тях остават в костния мозък. Това е ”резервният пул” на организма, който се освобождава при повишена нужда. При напускане на костния мозък неутрофилите формират “циркулиращия пул”. Той съставлява 2% до 5% от всички неутрофили в тялото. Само той е измерим при лабораторно изследване. По всяко време около 3% от всички неутрофили в тялото са адхезирали към съдовия ендотел и формират трети т. нар. “маргинален пул”. Част от циркулиращите неутрофили се секвестират в червената пулпа на лиен. Неутрофилите остават в циркулиращата кръв само 3 до 10-12 часа и осигуряват бързата, неспецифична защита на организма срещу остри инфекции чрез фагоцитиране на бактерии и гъбички. Основната функция на неутрофилите е да навлизат в тъканите и се борят с инфекцията като микрофаги. Това протича в няколко етапа. Началната адхезията към съдовата стена се усилва чрез активиране на ендотела (поява на повърхностни молекули като E-selectin и др.) от различни субстанции от засегнатите тъкани – компоненти от микроорганизми, възпалителни медиатори от тъканни макрофаги, хистамин от мастоцити и др. Паралелно протича стимулация на неутрофилите от възпалителни цитокини, която води до експресия върху повърхността им на т. нар. β2integrins. Те играят водеща роля за устойчивото фиксиране на неутрофила към ендотела в подготовка за миграция към тъканите. Последва преминаване в тъканите през цепнатини между ендотелните клетки. Следващият процес е миграция до мястото на инфекция или тъканно увреждане (хемотаксис). Хемотаксичните фактори са бактериални продукти, протеолитични фрагменти на комплемента (С5a), възпалителни цитокини и др. Те се свързват с рецептори, експресирани върху неутрофилната повърхност. Разпознаването на патогените за фагоцитоза се осъществява главно чрез опсонините, покриващи повърхността на бактерията. Опсонизацията особено ефективно индуцира фагоцитоза. Забележка: Опсонизацията е процес на адсорбция на опсонини на повърхността на микроорганизми и други чужди частици, който стимулира и облекчава фагоцитозата им от микро- и макрофаги. Функция на опсонини могат да изпълняват антитела (главно IgG) и/или комплементарни фракции(главно С3b). Антителата се фиксират към патогена с Fa и Fb фрагменти, а Fc фрагментът се свързва със специфични рецептори на фагоцитите. В някои случаи контактът с опсонизиран патоген не се последва от фагоцитоза, а от освобождаване на възпалителни цитокини и токсични вещества, убиващи опсонизираните клетки без фагоцитоза. Рецептори за опсонини имат и NK-клетките. Достигнали до микроорганизмите или чуждите частици, неутрофилите ги поглъщат във фагоцитна вакуола. Основните им бактерицидни механизми са: по-ниското рН във вакуолата, освобождаването на смилателни ензими (протеази, главно еластаза и лизозим, лизиращ клетъчната стена на бактериите) и оксидативният метаболизъм (т. н. “респираторен взрив”), при който се формират бактерицидни оксиданти. След успешна фагоцитоза неутрофилните гранулоцити често загиват под влияние на собствените си цитоцидни механизми. Микрофагите живеят в тъканите до 3 дни. Цитокини като G-CSF и GM-CSF не само стимулират неутрофилната продукция, но и подпомагат хемотаксиса и фагоцитозата. Способност за фагоцитоза имат пръчкоядрените и зрелите неутрофилни гранулоцити.

В клиничната практика повишението на неутрофилите в кръвта (неутрофилна левкоцитоза или неутрофилия) често е придружено от олевяване. Забележка: Фазите на зрялост на гранулопоезата се изписват/подреждат от ляво на дясно. При поява в периферната кръв на по-млади фази с несегментирано ядро (т.е. разположени по-наляво) се говори за „олевяване”.

Най-честите причини за неутрофилия са: Физиологични (след хранене, бременност).Стрес – Острият стрес (физически и психически) се асоциира с повишаване на ендогенните нива на катехоламини и кортикостероиди. И двата вида хормони причиняват бърза демаргинализация на неутрофилите. Причини могат да бъдат травми (вкл. оперативни), мозъчен удар, болка, физическо натоварване, остър кръвоизлив и др. Инфекция – Рано при възникнала инфекция от възпалителното огнище се отделят възпалителни цитокини като IL-1 и TNF. Те усилват освобождаването на неутрофили от костномозъчния складов пул. Растежни фактори като GM-CSF и G-CSF стимулират растежа и преживяемостта на гранулоцитните предшественици в костния мозък и за период от 5-7 дни повишават нивото на неутрофилната продукция. Възпаление с неинфекциозна етиология – Карциноми и малигнени лимфоми предизвикват неутрофилия и левкоцитоза чрез същите механизми, описани при инфекция. Лекарствени реакции – β-адренергичните медикаменти и кортикостреодите причиняват неутрофилия чрез демаргинализиране, а кортикостреодите умерено повишават и освобождаването на неутрофили от костномозъчния пул. Анаболните стероиди стимулират хемопоезата и така причиняват лека гранулоцитоза. Литият също може да причини гранулоцитоза, стимулирайки освобождаване на растежни фактори от костномозъчната строма. Левкоцитоза с неутрофилия се очаква при приложение на G-CSF. Спленектомия – Аспленизмът, особено в близкия следоперативен период може да се изяви с лека неутрофилна левкоцитоза. Тежки метаболитни нарушения - Диабетна кетоацидоза и други метаболитни ацидози.

Вродената неутрофилия е рядка. Най-често се наблюдава Down syndrome (тризомия 21). При около 10 % от болните се установява гранулоцитоза с олевяване и спленохепатомегалия. При 2/3 от пациентите промените изчезват спонтанно, но при останалите за месеци до няколко години се развива остра миелобластна левкоза.

Намалението на неутрофилния брой в кръвта се нарича неутропения. Неутропенията може да е самостоятелна или да е част от панцитопения. Придобитите неутропении са по-чести. Медикаментозни – Приложението на цитостатици може да предизвика костномозъчна хипоплазия.Други медикаменти могат да доведат до индуциране на автоантитела, които разрушават гранулоцитите и/или подтискат костномозъчната гранулопоеза. Инфекции - Най-честата причина за изолирана неутропения са вирусните инфекции. Лека неутропения може да придружава детските вирусни инфекции, както и инфекциозна мононуклеоза, вирусни хепатити, Parvovirus В19, HIV инфекция. Вероятни причини са намалена продукция, повишена маргинализация и усилена тъканна миграция. Намалната продукция се обяснява с миелосупресивното въздействие на някои цитокини, като интерферон-γ. По рядко инфекциозната мононуклеоза, хепатити В и С и HIV могат да причинят пролонгирана тежка неутропения, понякога с индуциране на автоантитела. Бактериалните инфекции предизвикват неутрофилия, но при тиф (Salmonellatyphi), бруцелоза, дисеминирана туберкулоза, рикетсиози може да се наблюдава и неутропения. Имунни – Проява на системни автоимунни заболявания като лупус еритематодес. Неутропенията е лека и служи главно като маркер за активност на заболяването. Малигнени хемопатии – Неутропения се наблюдава при бластни левкози, миелодисплазии, хронична лимфолевкоза, миеломна болест и други, ангажиращи костния мозък хематологични неоплазми. Дефицит на фолат и витамин В12 – тежките случаи се асоциират с неутропения, която е без клинични прояви. Хиперспленизъм – Може да причини мека неутропения, поради повишена секвестрация на неутрофилите в далака.

Рядко срещана форма на бързо възникнала, животозастрашаваща неутропения е т.нар. Агранулоцитоза (agranulocytosis). В клиничната практика под агранулоцитоза най-често се разбира остро, обратимо понижение на неутрофилните гранулоцити в периферната кръв поради нарушено узряване в процеса на гранулопоезата в костния мозък или поради разрушаване на зрелите гранулоцити. Рискът от инфекции нараства обратно пропорционално на понижението на неутрофилите. Нисък риск – при неутрофили 1,8-1,0х109/l, среден риск – при неутрофили 1,0-0,5х109/l, висок риск – при неутрофили под 0,5х109/l. Етиология и патогенеза. Най-често причината остава неясна. Възможно е участие на медикаменти: нестероидни противовъзпалителни, антибиотици, сулфонамиди, тиреостатици, антиепилептични, златни препарати, антималарици и др. Най-вероятен е имунният механизъм. По неясни причини се образуват автоантитела срещу неутрофилните гранулоцити или се активира клетъчният имунитет – потискащ ефект на Т-супресорните лимфоцити и прояви на Т-клетъчна цитотоксичност срещу гранулоцитопоезата. Някои медикаменти като Metizole и Chloramphenicol могат да имат неспецифично въздействие върху белтъчния синтез, водещо до нарушена клетъчна диференциация или репликация на гранулоцитопоезата. Клинична картина. Остро начало. Болните са с висока температура – до 39-40°С, често с втрисане, миалгия и артралгия. Общото състояние бързо се влошава до тежка астено-адинамия. Появяват се некрози по лигавиците на носа, устната кухина, тонзилите, гениталиите, ануса и хемороидалния плексус. Раните са атонични, без гной. Лабораторни промени. Левкопения, без анемия и тромбоцитопения. В диференциалното броене: релативна лимфоцитоза, поява на по-млади фази на гранулопоезата при силно намалени до липсващи пръчкоядрени и зрели неутрофилни гранулоцити. Понякога моноцитопения – лош прогностичен белег. Нормо-хиперцелуларен костен мозък. Липсват зрелите фази на гранулопоезата. Установяват се миелобласти, промиелоцити, миелоцити. Запазена еритро- и тромбоцитопоеза. Лечение и прогноза. Високи дози бактерицидни антибиотици и кортикостероиди, G-CSF, витамин В12, В6, фолиева киселина. При навременно поставяне на диагнозата и адекватно лечение състоянието е обратимо.

Много по-редки са вродените неутропении. Конституционална неутропения – Протича с доживотна левко- и неутропения. Открива се случайно и няма клинично значения. Левкоцитният брой е под долна граница на нормата, но липсват данни за податливост на инфекции. При инфекция пациентите отговарят с нормална, очаквана левкоцитоза и неутрофилия. Касае се за генетична вариация в дадена етническа група, при която долната граница на нормалния левкоцитен и неутрофилен брой е изместена по-долу от общоприетата. Често се установява неутропения и при кръвни родственици на тези индивиди. Циклична неутропения – Вродено заболяване, при което неутрофилният брой варира от почти нормален до клонящ към нула в цикъл, приблизително от 21 дни. В периодите на тежка неутропения костният мозък показва намаление на зрелите гранулоцити и стоп в матурацията на ниво миелоцит. В тези периоди пациентите са склонни към инфекции, но обикновено инфекциите са лесно преодолими. Заболяването се унаследява автозомно-доминантно. Рядка форма на вродена неутропения е Chediak-Higashisyndrome.

Еозинофили (норма: 2%-4%): Те имат билобулирани ядра и големи, оранжево-жълти, еднакви по размер гранули. Най-често и най-изразена еозинофилия се наблюдава при алергични заболявания и паразитни инвазии. Еозинофилия понякога се установява при малигнени лимфоми, миелопролиферативни заболявания, бластни левкози и други хемопатии.

Базофили (норма: 0%-1%): Клетките имат множество мастилено-сини цитоплазмени гранули, припокриващи ядрото. Гранулите съдържат биологичноактивни вещества (хистамин, хепарин, хиалуронова киселина). Базофилите и техните еквиваленти в тъканите – мастоцитите, имат рецептори за Fcфрагмента на IgE. Играят важна роля в алергичните реакции от І тип. Участват в защитата на организма от паразити. Базофилията най-често се наблюдава при миелопролиферативните заболявания (главно хронична миелолевкоза).

Моноцити (норма: 2%-8%, абсолютен брой: 0,08-0,60 х109/l): Зрелите моноцити остават в костния мозък 1 до 3 дни. В периферната кръв престояват 8 до 72 часа и изпълняват идентични функции като неутрофилите. Навлизат в тъканите, където се подлагат на трансформация в различни видове макрофаги (далачни макрофаги, алвеоларни макрофаги, Купферови клетки в черния дроб, остеокласти в костите, глиални клетки в главния мозък и др.). Макрофаги има в костния мозък, тимуса, лимфните възли, далака, серозните обвивки, Peyer patches (Паерови плаки), Waldeyer ring (Валдаеров пръстен). Макрофагите живеят в тъканите до 80 дни. Те изграждат т. нар. Моноцитно-макрофагиална система (наричана още Ретикуло-ендотелна система - РЕС). Макрофагите са фагоцитиращи клетки, но за разлика от неутрофилите, са способни да преживеят фагоцитарното събитие. Фагоцитират микроорганизми, клетъчни фрагменти, остарели, дефектни или опсонизирани кръвни клетки, мъртва тъкан и др. Те участват в имунния отговор и като клетки, представящи антигени на лимфоцитите. Макрофагите секретират широк спектър от цитокини, участващи в хемопоезата, възпалението и имунитета. Дендритни клетки: Днес се счита, че те произхождат от хемопоетичните стволови клетки и се диференцират от моноцитите. Постоянно присъстват в кожата, бронхиалната и гастроинтестинална лигавица и в герминативните центрове на лимфните фоликули. Притежават способност да фагоцитират патогени. След интернализирането на вируси и бактерии те ги разграждат до молекулни компоненти на антигени. Мигрират в лимфните тъкани и с помощта на Т-клетки изпълняват антиген-представяща функция. Подобна функция имат макрофаги и В-клетки. Приема се, че дендритните клетки са най-високо специализирани за антиген презентация.

Лимфоцити (норма: 25%-40%, абсолютен брой: 1,0-3,5 х109/l): Лимфоцитите имат основно значение за специфичния (хуморален и клетъчен) имунитет.

Лимфопоеза: Регулацията й е по-сложна в сравнение с миелопоезата поради повечето етапи на съзряване. В костния мозък ранните прогенитори с лимфоиден потенциал се активират под въздействие на IL-7. Участват също IL-2, IL-12, TNF-α и др. Част от лимфоидните предшественици остават в костния мозък и се диференцират в В- лимфоцити. Това е антиген-независим процес. Той включва реарангжиране на гените на тежките имуноглобулинови вериги, последвано от аранжиране гените на леките имуноглобулинови вериги. Това дава възможност наивните, антиген-нестимулирани зрели В-клетки да експресират IgM, а по-късно и IgD върху своята клетъчна повърхност. След напускане на костния мозък тези наивни, зрели В-клетки попадат в кръвта и се заселват в периферните лимфни тъкани (главно в лимфните възли и далака), където те могат да останат в състояние на покой (resting) дълги периоди от време. Когато са стимулирани от антиген, някои от тези клетки пролиферират и се диференцират в IgM-секретиращи плазмоцити или в IgM-експресиращи memory В-клетки. Повечето от антиген-стимулираните В-клетки обаче мигрират в герминативните центрове в лимфните възли и в лимфните фоликули на далака. Много от В-клетките на герминативните центрове умират. Оцеляват тези, които са с висок афинитет към антигенния стимул и след преформиране на генотипа добиват способност да експресират върху повърхността си други имуноглобулини (IgG, IgE, IgA). Само те напускат герминативните центрове и стават дългоживеещи memory В-клетки със съответния Ig (IgG, IgE, IgA) на повърхността или диференцирани до плазмоцити, способни да произвеждат съответния тип антитела (IgG, IgE, IgA). Плазмоцитната диференциация и секреция на антитела се стимулира от IL-4,IL-6, IL-10. Паметта за отделните, специфични антигени се обезсмъртява чрез memory В-клетките, осигуряващи бърз, незабавен отговор при реинфекция.

Забележка: Имуноглобулините, секретирани от лимфоцити и плазмоцити, са хетерогенни протеини, всеки предназначен да взаимодейства със специфичен антиген в защитата на тялото срещу инфекция. Има 5 субкласа имуноглобулини, зависими от типа на тежките вериги (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) с по-нататъшно разделяне на субкласове (напр. IgG1-4). IgM обикновено се продуцира като начален отговор на инфекция, последван от по-продължителна продукция на IgG. IgA се намира в секретите, докато IgE играе роля в алергичните реакции от бърз “реагинов” тип.

Други костномозъчни лимфоидни прогенитори се диференцират в Т- прекурсори. Първият етап отново е антиген-независим и се осъществява в костния мозък. Т-прекурсорите са отрицателни за TCR (T-cell receptor), CD4 и CD8. Последва миграция в тимус. Началната им локализация е в субкапсуларния кортекс. В процеса на своята матурация те мигрират към тимусната медула. В тимуса Т-клетките реаранжират своите рецепторни гени и придобиват типични Т-клетъчни маркери (TCR+, CD4+, CD8+). В този лимфоиден орган се реализира антиген-зависима селекция. Единствените клетки, експресиращи Т-клетъчни рецептори, които оцеляват са тези, които имат междинен, среден афинитет към собствените Human Leukocyte Antigens (HLA) клас I или HLA клас II антигени. Този процес се нарича позитивна селекция. Т-клетките, които разпознават собствените HLA антигени с висок афинитет умират чрез апоптоза. Това е негативна селекция и тя предотвратява развитието на автоимунни процеси. Умират и Т-клетките със слаб афинитет към HLA антигени, както и тези, които не са успели да реаранжират своите Т-рецептори. Напускащите тимуса Т-клетки експресират αβTCRрецептор върху своята повърхност, както и корецепторите CD4 или CD8. Зрелите Т-лимфоцити са с имунен толеранс към собствените антигени. Те циркулират в кръвта и се настаняват в лимфните тъкани в тялото. Срещата им с чужд антиген се опосредства от антиген-представящи клетки. След разпознаване на антигена от TCR (T-cell receptor) подобно на В-лимфоцитите, активираните Т-клетки се подлагат на терминална диференциация до антиген-специфични ефекторни клетки (CD4+ T- helper клетки или в CD8+ Т-cytotoxic клетки) или стават дългоживеещи memory Т-клетки. Т-клетъчната диференциация се подпомага от IL-7, IL-1, IL-2, IL-4.

Т-лимфоцитите са 75% от лимфоцитите в кръвта и формират основата на специфичния клетъчно-медииран имунитет. Около 2/3 от кръвните Т-лимфоцити са Т-helper клетки, а останалите са Т-cytotoxicтип.

Третият тип лимфоцити са natural killer (NK) cells. Тези клетки също произлизат от ранни лимфоидни прогенитори в костния мозък, стимулирани главно от IL-15 и след това мигрират към периферните лимфоидни тъкани. Те не експресират върху повърхността си нито Ig, нито Т-клетъчни рецептори, но могат да се активират от редица цитокини; при контакт с клетки, инфектирани от вируси или с клеткиекспресиращи патологичен набор от повърхностни антигени (неопластични клетки). Подобно на CD8+ цитотоксичните Т-лимфоцити, natural killer cells съдържат азурофилни гранули с ензими, способни да убиват таргетните клетки. За разлика от тях те имат спонтанна цитотоксична активност, която не изисква предварителна сенсибилизация.

Повишението на лимфоцитите в кръвта се нарича лимфоцитоза (абсолютна лимфоцитоза - над 4,0 х109/l). Тя е физиологична при новородени и деца до 5 години. Най-често се установява при: остри инфекции (пертусис, инфекциозна мононуклеоза, рубеола), хронични инфекции (туберкулоза, токсоплазмоза), малигнени хемопатии (хронична лимфолевкоза, левкемизирали нехочкинови лимфоми, остра лимфобластна левкоза и др.).

Понижението на лимфоцитите в кръвта се нарича лимфопения. Остро, преходно понижаване на лимфоцитите има понякога след операция и травма. Повечето случаи на хронична лимфопения са след терапия с цитостатици и при напреднала HIV инфекция, когато броят на CD4+Т-helper лимфоцитите намалява. Продължителното лечение с високи дози кортикостероиди индуцира апоптоза на лимфоцитите и техните прогенитори по все още неясен механизъм. Съществуват и редки вродени имунодефицитни състояния, протичащи с лимфопения от едновременно намален синтез на Т- и В- лимфоцити.

Тромбоцити (Tr)

(норма: 150-400 х109/l)

Тромбоцитите са малки (2-3μ) безядрени дисковидни частици, съдържащи остатъчни количества транспортна РНК и митохондрии. Те произхождат от цитоплазмата на костномозъчните мегакариоцити. Порите в тромбоцитната мембрана свързват околната среда със система от цитоплазмени каналчета. Така се осигурява двупосочен транспорт на агонисти (активатори) навътре и освобождаване на други субстрати навън. Мембранните рецептори за агонисти са: Гликопротеин GPIa/IIa комплекс – рецептор за колаген; Гликопротеин GPIb/IX/V комплекс – рецептор за von Willebrand'sfactor и за тромбин; Гликопротеин GPIIb/IIIa (αIIbβ3integrin) – агонист-индуциращ рецептор за фибриноген и за von Willebrand'sfactor. В тромбоцитната цитоплазма има и два вида гранули. Алфа гранули, съдържащи фибриноген, von Willebrand'sfactor, тромбоспондин, фактор V, високомолекулен кининоген; плазмени протеазни инхибитори; растежни фактори – тромбоцитен фактор 4, тромбоцит-производен растежен фактор, β-тромбоглобулин и други протеини, и плътни гранули, съдържащи АТФ, аденозин дифосфат (АДФ), Са2+ и серотонин. Тромбоцитната преживяемост е 7-10 дни.

Забележка: Агонистите са химични вещества, които при свързване с клетъчни рецептори отключват определен клетъчен отговор. Антагонистите блокират активността на агонистите

" }-->

Прикачени файлове

Коментари