Безопасната алтернатива на чернодробната биопсия

Основнни данни за приложение

FibroTest™ и разширеният вариант FibroMax™ са неинвазивни серологични тестове, патентовани от френската компания BioPredictive и валидирани от самото начало като безопасна алтернатива на чернодробната биопсия. Докато FibroTest оценява фиброзата и нейната активност, FibroMax оценява повече чернодробни увреждания като фиброза, активност, стеатоза, ASH и NASH.

FibroTest™ и FibroMax™ имат широко приложение в света и са най-често използваните маркери за оценка на чернодробното увреждане: извършват се повече от 1 милион теста годишно от повече от 7 000 лаборатории, клиники и болници.

Откриването, дизайнът и научната работа във връзка с утвърждаването на FibroTest™ и FibroMax™ са извършени от екип на професор Thierry Poynard в болница Pitie-Salpetriere в Париж, Франция и отдел на BioPredictive, заедно с много високо квалифицирани научни сътрудници от компаниите APHP, INSERM, UPMC и CNRS. Голям принос имат и известни научни консултанти и изследователи от САЩ, Италия, Испания, Румъния и т.н.

Стартирал през 2002г. във Франция, FibroTest е тестът на пръв избор, рутинно използван от 2007г. насам в клиничната практика на повечето гастроентеролози и хепатолози (над 80% от френските хепатолози). От 2011г. тестът се реинбурсира и от френската национална здравноосигурителна система(CNAS). FibroTest се препоръчва от научната организация EASL в инструкциите си по отношение на хроничните HCV и HBV инфекции от 2011² и 2012³ години.

По настоящем в Северна Америка USA, този тестът е представен от LabCorp Corporation като FibroSure. През 2011г. проучване на Stanford University USA препоръчва използването на FibroTest/FibroSure самостоятелно като единствената рентабилна стратегия при тези болни.⁴

Въпреки, че чернодробната биопсия остава референтния “златен стандарт” за оценка на чернодробното увреждание, тя може да бъде болезнена и опасна, тъй като е обект на вземане на проби от случайно място от черния дроб, има субективност в тълкуването и възможни усложнения като кървене, силна болка и инфекция. Затова още от началото тези тестове са замислени като валидна алтернатива на чернодробна биопсия.

Валидиране на тестовете за приложение в практиката

И двата теста са били валидирани чрез голям брой независими и проспективни проучвания, проведени при големи групи пациенти: общо 40 различни популации, включително 7,985 пациенти, при които са проведени едновремено FibroTest и чернодробна биопсия (4.600 HCV, HBV 1,580, 267 NAFLD, 524 ALD и 1014 смесени случаи). При FibroTest средната получена стойност при 95% доверителен интервал 0.83-0.86 не показва значителна разлика при различните чернодробни заболявания като хепатит С, хепатит В и алкохолен или неалкохолен хепатит. Рискове за фалшиво отрицателен или фалшиво положителен резултат при FibroTest има, главно синдром на Gilbert, хемолиза и остро възпаление, но са налице само при 3% от болните, когато обаче има несъвпадение между биопсията и FibroTest, половината от случаите може да се дължат и на биопсията; прогностичната стойност на FibroTest е същата като при биопсия, при HCV и HBV случайте.⁵

За приложението им при хроничен хепатит С (HCV), както и за HBV инфекциите, тези тестове са проверени с многократни биопсии (в началото и в края на лечението).

¹ FibroTest and FibroMax are designed at BioPredictive Research Unit by Professor Thierry Poynard,

Head of the Hepato-Gastroenterology Service, Hospital Pitié-Salpétrière from Paris, France.

² EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011

³ EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

⁴ “Cost Effectiveness of Fibrosis Assessment Prior to Treatment for Chronic Hepatitis C Patients” Shan Liu,

Michael Schwarzinger, Fabrice Carrat, Jeremy D. Goldhaber-Fiebert; Plos One 2011.

⁵ Assessment of Liver Fibrosis: Noninvasive Means. T.Poynard, R Morra, P. Ingiliz, F Imbert-Bismut, D Thabut, D Messous, M Munteanu, J Massard, Y Benhamou, V Ratziu. The Saudi Journal of Hepatology 2008

Биохимични маркери

FibroTest™

FibroTest е кръвен тест, който използва 6 серумни биомаркера в комбинация с данните за пол и възраст на болния:

Alpha-2-macroglobulin

Haptoglobin

Apolipoprotein A1

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT)

Общ билирубин

ALT

FibroMax™

FibroMax e кръвен тест, който използва 10 серумни биомаркера в комбинация с данните за възраст, пол, височина и тегло на болния:

Alpha-2-macroglobulin

Haptoglobin

Apolipoprotein A1

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT)

Общ билирубин

ALT

AST

Общ холестерол

Триглицериди

Кръвна захар (на гладно)

Три серумни маркера са високо специфични за чернодробната фиброза

(Alpha -2 – макроглобулин, хаптоглобин, аполипопротеин A1), като се гарантира точността на оценката за фиброза. Другите маркери не са толкова специфични, като хиалуроновата киселина например, която е маркер за наличие на извънклетъчен колаген не само за черния дроб.

 FibroTest разграничава добре ранните от междинните етапи на фиброза, Fibroscan е важен при фиброза и цироза, но също така FibroTest/FibroMax имат по-добра чувствителност: 98% в сравнение с 85% за еластографията. За разлика от други неинвазивни тестове , FibroTest и FibroMax използват скалата по Metavir класификацията за изразяване на фиброзата. Тестовете използват и числени количествени резултати, което ги прави идеални за проследяване на пациентите и за клинични проучвания.

Всички биомаркери при FibroTest са стандартизирани, автоматизирани и ценово достъпни, лесни за изпълнение в медицинските лаборатории. BioPredictive предлага патентовани алгоритми за изчисляване на чернодробните скорове, а също и сигурни алгоритми, които могат да се прилагат онлайн за лабораториите, при които се използват стандартизираните методи за измерване на нужните, за изчислението биомаркери. По този начин изчисляването се извършва от лаборатория лекар или биолог, крайният резултат се получава незабавно .

Експертна система анализира всеки FibroTest и неговите параметри, за да се гарантира правилното им приложение.

Други тестове използват параметри, които не са достатъчно стандартизирани, имат лоша възпроизводимост и затова не са напълно сравними между лабораториите. Поради тези причини, повечето от останалите неинвазивни тестове са много по-сложни и по-малко инфомативни от FibroTest, от аналитична гледна точка.

FibroTest и FibroMax са единствените тестове, при които не се интегрират чернодробните трансаминази при изчисляването на фиброзата. Те разграничават добре фиброза (измерена чрез FibroTest скала) от възпаление

(измерена чрез ActiTest скала) и стеатоза (измерена чрез SteatoTest скала). Повечето от неинвазивните тестове смесват тези чернодробни увреждания, тъй като те включват във формула трансаминазите – измерва се фиброзата заедно с възпалението .

Ехографските методи измерват плътността на чернодробния паренхим, така че резултатът е силно повлиян от възпалението (активтостта) например при HBV и от стеатозата при налични метаболитни нарушения.

Практическо приложение

FibroTest е рутинно изследване, показващо полезност в клиничната практика и предоставящо на лекуващия лекар възможност за точна диагноза.

Чрез използването на FibroTest, количествените резултати за ActiTest и FibroTest се предоставят заедно като резултатите съчетават цялата информация.

FibroTest е тест на избор при HCV инфекцията и той е потвърден както при педиатрични пациенти, така и при популации, като например пациенти с HIV коинфекция, чернодробно трансплантирани, бъбречна недостатъчност и след бъбречна трансплантация, пациенти с хронично възпалително заболяване, при болни с хемофилия, над 65 години и при деца.

При хронични вирусни хепатити С (HCV) и В (HBV), както и при ко-инфектирани пациенти, FibroTest и FibroMax се препоръчва като диагностични тестове на пръв избор. Те са приложими също за проследяване по време и след лечение и за дългосрочна прогноза на заболяването. FibroMax се препоръчва също така и при пациенти с метаболитен синдром и при алкохолен прием.

FibroMax е валидиран при следните заболявания: (над 250 научни публикации) хроничен хепатит С, хроничен хепатит B, хепатит с HIV коинфекция, алкохолни чернодробни заболявания (стеатоза и стеатохепатит), стеатоза и неалкохолен стеатохепатит, хроничен хепатит C, (диабет, наднормено тегло, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хипертензия).

Тестовете не са приложими само в 1 до 2% от случаите: остър хепатит, например остър вирусен хепатит А, B, C, D, E; медикаментозен хепатит, екстрахепатална холестаза, рак на панкреаса, камъни в жлъчката, тежка хемолиза, някои сърдечни заболявания. Синдромът на Gilberd е заболяване с висока неконюгирана хипербилирубинемия, остър възпалителен синдром, в тези слачаи кръвните тестове само трябва да се отложат. Тези механизми за безопасност се откриват от системата на Biopredictive и са ясно обозначени върху листа с резултати.

Ключови заключения за FibroTest :

98% Приложимост

87,5 % Диагностична точност (процент от истинските позитивни и негативни резултати в сравнение с истинските хистологии )

0% Фалшиво положителни резултати, изследвано в рамките на една популация от 1 000 кръводарители

0.84 Диагностична значимост при напреднала фиброза ( AUROC крива)

0.90 Диагностична значимост при цироза (AUROC крива)

0.96 Прогностична стойност (смърт , свързана с HCV) на FibroTest (AUROC крива)

FibroMax е тест, който използва резултатите от FibroTest и ActiTest , но добавя и SteatoTest, ASHTest и NASHTest резултати. FibroTest , SteatoTest и NashTest са неинвазивни диагностични инструменти за оценка на стеатоза и неалкохолен стеатохепатит .

Експертната система анализира всеки FibroMax и неговите параметр, за да се гарантира правилното им приложение. Над 98% от тестовете могат да се интерпретират и така се осигурява ефективна диагностика на фиброзата, стеатозата и стеатохепатита. За по-малко от 2%, експертната система разпознава случайте, които са излагат на риск за фалшиво положителни или фалшиво отрицателни резултатите и ясно да ги показва в получения резултат.

Неинвазивните серологични тестове FibroTest и FibroMax отговорят на ежедневните въпроси на лекаря: определяне на тежестта на болестта, мониторинг, прогнозиране и скрининг на заболяванията на черния дроб .

Като алтернатива на чернодробна биопсия за и B (HBV) и С (HCV) хронични вирусни хепатити, антивирусна терапия, както и мониториране на отговора към лечението може да се базира на резултата от FibroTest или FibroMax, без да има нужда от друго .

Biopredictive тестовете, поради тяхната диагностична точност, рентабилност, приложимост, наличност, както и от огромния брой на тестовете, проведени с успех са доказали своето място в клиничната практика и могат да се разглеждат като основна безопасна алтернатива на чернодробна биопсия.