Съвременни схващания за таргетната терапия, генеричната терапия и ролята на биоподобните лекарства в терапевтичното моделиране на онкохематологичните заболявания в България
16.04.15
проф. Георги Михайлов
проф. Георги Михайлов
Лекар
Съвременни схващания за таргетната терапия, генеричната терапия и ролята на биоподобните лекарства в терапевтичното моделиране на онкохематологичните заболявания в България

Съвременни схващания за таргетната терапия, генеричната терапия и ролята на биоподобните лекарства в терапевтичното моделиране на онкохематологичните заболявания в България

​Хематологията е високо технологична приложна медицинска наука. Като интегративна дисциплина през последните три десетилетия тя се превърна в лидер при концептуалната промяна на стратегията на съвременната антитуморна терапия.

Хематологията е високо технологична приложна медицинска наука. Като интегративна дисциплина през последните три десетилетия тя се превърна в лидер при концептуалната промяна на стратегията на съвременната антитуморна терапия.

През последните 3-4 десетилетия в световен мащаб хематологията претърпява изключителен напредък с въвеждането на мултимодалното лечение - комбинирана химиотерапия, високодозова химиотерапия, комбинирана химио-лъчетерапия, появата на прицелната терапия, трансплантацията на хемопоетични стволови клетки, клетъчната и генна терапия.

Соткриванетонахимиотерапевтиците, тяхното имплементиране в онкологичната практика за борба с малигнените заболявания, търсенето на по-щадящиметодизалечениепрезгодинитенабиравсепо-голяма скорост.

Таргетната терапия представлява терапевтичен подход, който се уповава на модерните разбирания за туморогенезата, представляваща сложен комплекс от множество генетичноконтролирани, пролиферативни, апоптотични и диференциращи клетъчни механизми, водещи до развитието и растежа на тумора. Концепцията за таргетна терапия принадлежи на Пол Ерлих, който използва термина “магически куршум”, за да опише действието на фармакологичен агент, който неутрализирал патоген без да навреди на пациента. По същество този подход представлява директно взаимодействие на лекарството с определена мишена (напр. мембранен протеин или сигнална молекула) като инхибира действието и.

Таргетната терапия в хематологията е изключително силно застъпена и обхваща голям спектър от онко-хематологични заболявания като открива нови хоризонти пред пациентите за техната преживяемост, прогноза и качество на живот. Един от примерите е прицелната терапия с АТРА в лечението на острата промиелоцитна левкемия. Тази молекула индуцира диференциацията на промиелоцитите в зрели миелоидни клетки като подобрява значително честотата на отговор и преживяемост на пациентите с тази считана преди за изключително неблагоприятна рядка форма на левкемия.

Хроничната миелоидна левкемия е друг пример, при който благодарение на разбирането на интимните молекулярно-биологични механизми на възникване се постави нова ера в лечението на този вид заболяване - ерата на тирозин киназните инхибитори. Първият тирозин киназен инхибитор одобрен през 2002 година за лечение на хроничната миелоидна левкемия е Иматиниб. При него са налични по-висока честота на отговор към лечението и по-добра толерабилност в сравнение с тогавашните медикаменти, което го превръща в основен компонент на лечението. С напредване на новите технологии през годините се разработиха и нови генерации тирозин-киназни инхибитори, задълбочават и подобряват резултатите в достигането на пълен отговор- молекулярен и цитогенетичен и повишаватобщата преживяемост на пациентите, извеждайки хроничната миелоидна левкемия от групата на злокачествените заболявания с фатален изход.

Други молекулярни инхибитори - протеазомните инхибитори (бортезомиб), моноклоналните антитела (ритуксимаб, алемтузумаб и др.), новите генерации хуманизирани моноклонални антитела (офатумомаб, обинутузумаб), PI3K-инхибиторите (иделалисиб), имуномодулаторните лекарства ( талидомид, леналидомид), heat-shockprotein 90 -инхибитори (танеспимицин), хистон деацетилазни инхибитори (вориностат, панобиностат), mTor-инхибиторите (еверолимус) и други, промениха изцяло концепцията за лечение на хематологичните неоплазии като повишиха честотата на отговор, общата преживяемост и свободната от прогресия преживяемост и подобриха качеството на живот на пациентите като цяло.

Основен момент в развитието на онкохематологичната терапия е успешното и точно мониториране на минималната остатъчна болест, което позволи да се приложат различни доктрини за терапевтично поведение в борбата с малигнените хематологични заболявания.

Напредъкът в лечението на хематологичните заболявания е благодарение и на развитието на фармакологичната индустрия. Основен проблем остава достъпа на пациентите до качествени и ефективни лекарства. Поради тази причина през последните десетилетия в клиничната практика се налагат така наречените генерични лекарства, които от една страна целят да облекчат финансово системата на здравеопазването и осигуряват по-голям достъп на пациентите до нужното лечение. Пазарният дял на генеричните лекарства в ЕС е 54% като за тях се използват 21% от публичните разходи за медикаменти. Европейските експерти както и Световната Здравна Организация са категорични, че политиката за насърчаване на производството и по-широкото използване на генерици дава възможност повече средства да се насочат към други области на общественото здравеопазване - подобряване на спешната помощ, закупуване на техника, профилактика и др. Генеричното лекарство е еквивалент на оригиналния фармацевтичен продукт. То съдържа същото активно веществокато по същество няма никаква разлика между генеричния еквивалент и оригиналния фармацевтичен продукт. Всяко генерично вещество излиза на пазара,идентифицирайки се с международно приетото непатентно название (INN), както и с търговската си марка. По отношение на критериите за качество, безопасност и ефективност генеричните лекарства са идентични с оригиналните медикаменти. Преди да получи правото да бъде произвеждано всяко генерично лекарство преминава през същите строги процедури на европейските или националните здравни власти както и оригиналните продукти. Достъпността на лечението с генерични медикаменти се изразява в тяхната цена, която е между 20%-90% по-ниска в сравнение с цената на оригиналните лекарства, но от друга страна понижават цените и на оригиналните медикаменти, като по този начин, макар и по индиректен път спомагат за осигуряване на спестявания за лекарствените бюджети.

В онкохематологичната практика са широко застъпени биологичните лекарства, които съдържат едно или повече вещества, направени или извлечени от биологичен източник (растежни фактори, еритропоетин и др.) Активните вещества на биологичните лекарства, като молекули, са по-големи отколкото тези на небиологичните. През последните години се заговори за т. нар биоподобни лекарства, които също като генеричните имат за цел да улеснят достъпа на пациентите до по-евтино и същевременно ефикасно лечение. Биоподобното лекарство е биологично лекарство, което е разработено да бъде подобно на съществуващо биологично лекарство - референтно лекарство. Съществува огромна разлика между генеричните и биоподобни лекарства - генериците имат по-проста химична структура и са идентични на техните референтни лекарства. Активното вещество на биоподобното и неговото референтно лекарство не са по същество едно и също биологично вещество. Както референтното лекарство, така и биоподобното имат степен на естествена вариабилност. Когато се одобрява, трябва да се докаже, че вариабилността на биоподобното и всички разлики между него и неговото референтно лекарство не влияят на безопасността или ефективността.

Биофармацевтичните продукти на пазара включват широка гама молекулярни комплекси - от относително малки, не-глюкозилирани протеини (инсулин, соматотропин), през големи гликозилирани молекули (еритропоетин), до много комплексни гликопротеини, които могат да имат различни функции осъществявани от различни части на молекулата ( моноклонални антитела) или като участват в няколко биологични процеси (интерферони). Биоподобните лекарства трябва да отговарят на различни изисквания и да преминат през допълнителни функционални тестове. Сравнимост и подобност са две различни понятия. Тестовете за сравнимост се отнасят до оценката на това дали една нарастваща промяна в процеса на производство, внесена от даден производител ще се отрази върху качеството, безопасността и ефикасността на лекарствения продукт, в сравнение със същия продукт преди промяната. Тези тестове не може да се прилагат за различен производствен процес, за който няма производствена, качествена, клинична и не-клинична история на продукта, и при който се използва нова клетъчна линия и съществуват множество разлики в сравнение с процеса на оригиналния продукт. Тестовете за подобност се отнасят до оценката дали един независимо произведен следващ биологичен продукт, претендиращ че е подобен на оригиналния е наистина подобен. Подобността винаги трябва да се докаже за всяко от терапевтичните показания. Трябва да се докаже, че дозата е подходяща и че профилът на безопасност е приемлив при всяка група пациенти, която може да е по-податлива на имуногенността.

При биофармацевтичните продукти съществува риск поради имунни реакции, които могат да се дължат на редица фактори като: самото лекарствено вещество, неговия молекулярен размер, разтворимостта му, неговия микрохетерогенен профил, както и други разлики, които не се откриват с аналитичните методи. Имуногенността не може да се предвиди, използвайки пред-клиничните модели и затова винаги трябва да се има предвид преди пускането на биоподобното лекарство на пазара. Преминаването на пациенти от един биофармацевтичен продукт на друг и обратно може да създаде допълнителен риск от потенциална имуногенност при тях. Това води до необходимостта да се разбере, че употребата на биоподобните продукти (които са подобни, но не идентични с техните референтни продукти) не трябва да предполага заместването им с референтен продукт и/или взаимозаменяемост без съгласието на квалифицирани професионалисти. Процесът по одобрение на биоподобното лекарство трябва да се базира на принципа на подобността, използвайки ясно дефиниран и прозрачен регулаторен процес.

Мнения